JPH0141153B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は３―クロロメチル―３―セフエム誘導
体の新規な製造法に関する。更に詳しくは本発明
は、一般式 〔式中

【式】はカルボン酸残基を、R²はカ ルボキシル基の保護基を、R³は置換もしくは非
置換の芳香族炭化水素基をそれぞれ示す。〕で表
わされる３―クロロメチル―３―セフエム誘導体
の製造法に関する。 上記一般式(2)で表わされる３―クロロメチル―
３―セフエム誘導体はセフアロスポリン系抗生物
質を合成するための中間体として重要な化合物で
ある。例えば本発明の化合物は下式に示す方法で
セフアロスポリン系抗生物質に誘導し得る。 従来、３―クロロメチル―３―セフエムの製造
法としては。例えば３―アセトキシメチルセフア
ロスポリン誘導体をハロゲン化して製造されてい
る〔テトラヘドロンレター3991（1974）、同2401
（1976）等参照〕。またコツペルらは３―エキソメ
チレンセフアロスポリンから直接３―クロロメチ
ル―３―セフエムに変換することに成功している
〔J.Am.Chem.soc.，99，2822（1977）参照〕。しか
しながら、これらの方法ではいずれも高価な出発
原料を必要とし、しかも低収率、低純度で３―ク
ロロメチル―３―セフエムが得られるに過ぎな
い。 本発明の目的は、一般式(2)で表わされる３―ク
ロロメチル―３―セフエム誘導体を入手容易な原
料化合物から簡便な操作で高純度、高収率にて製
造し得る方法を提供することにある。 即ち本発明は、一般式 〔式中

【式】はカルボン酸残基を、R²はカ ルボキシル基の保護基を、R³は置換もしくは非
置換の芳香族炭化水素基をそれぞれ示す。〕 で表わされるアゼチジノン誘導体に有機溶媒中塩
基を作用させて一般式 〔式中R¹及びR²は前記に同じ。〕 で表わされる３―クロロメチル―３―セフエム誘
導体を得ることを特徴とする３―クロロメチル―
３―セフエム誘導体の製造法に係る。 本発明において、R¹の具体例としては例えば
ベンジル基、ｐ―ヒドロキシベンジル基、ｐ―ク
ロルベンジル基、ｐ―メトキシベンジル基、ｐ―
ニトロベンジル基等のアリール低級アルキル基、
２，２，２―トリクロロエチルオキシ基、２―ブ
ロモエチルオキシ基等のハロゲン置換低級アルキ
ルオキシ基、フエノキシメチル基、トリルオキシ
メチル基、キシリルオキシメチル基、ナフチルオ
キシメチル基、ｐ―クロロフエノキシメチル基、
ｐ―メトキシフエノキシメチル基、ｐ―ニトロフ
エノキシメチル基、ｐ―ヒドロキシフエノキシメ
チル基等のアリールオキシ低級アルキル基等が挙
げられる。R²の具体例としては例えばメチル基、
エチル基、２―クロロエチル基、２，２，２―ト
リクロロエチル基、ｎ―プロピル基、イソプロピ
ル基、第３級ブチル基等のハロゲン原子を置換基
として有することのある低級アルキル基、ベンジ
ル基、ジフエニルメチル基、ｐ―メトキシベンジ
ル基、ｐ―ニトロベンジル基、２―フエニルエチ
ル基、２―（ｐ―ニトロフエニル）エチル基、３
―フエニルプロピル基、３―（ｐ―ニトロフエニ
ル）プロピル基等のアリール低級アルキル基等が
挙げられる。またR³の具体例としては例えばフ
エニル基、ｐ―メチルフエニル基、ｐ―メトキシ
フエニル基、ｐ―ニトロフエニル基、ｐ―クロロ
フエニル基等が挙げられる。 本発明において出発原料として用いられる一般
式(1)の化合物は新規化合物であり、例えば公知の
一般式 〔式中R¹，R²及びR³は前記に同じ。〕で表わさ
れるアゼチジノン誘導体を塩酸及び／又は塩化物
の存在下に電解処理することにより容易に製造さ
れる。 上記一般式(3)で表わされるアゼチジノン誘導体
の電解処理は塩酸及び／又は塩化物の存在下に必
要な電気量を通電することにより行なわれる。塩
化物としては公知のものを広く使用でき、例えば
塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム等
のアルカリ金属の塩、塩化マグネシウム、塩化バ
リウム、塩化カルシウム等のアルカリ土類金属の
塩、塩化アンモニウム、塩化テトラメチルアンモ
ニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化ベ
ンジルトリメチルアンモニウム等のアンモニウム
塩乃至第４級アンモニウム塩等が挙げられる。斯
かる塩酸及び／又は塩化物の使用量としては特に
制限がなく広い範囲内で適宜選択することができ
るが、通常反応系内に一般式(3)の化合物に対して
0.5〜10倍モル量存在させるのがよい。塩化物を
使用する場合には反応系内に鉱酸又は有機酸を共
存させると効果的である。用いられる鉱酸として
は例えば硫酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カ
リウム、リン酸、ホウ酸等を挙げることができ、
また有機酸としては例えばギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸、シユウ酸、クエン酸等のカルボン
酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸
等のスルホン酸等を挙げることができる。斯かる
鉱酸又は有機酸を反応系内に一般式(3)の化合物に
対して0.5〜10倍モル量程度存在させるのがよい。
この電解処理における反応媒体としては通常水、
有機溶媒又は水と有機溶媒との混合溶媒が用いら
れる。有機溶媒としては、塩素化反応に不活性な
溶媒であれば広く使用でき、例えばギ酸メチル、
ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジクロ
ルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロル
エタン、ジブロムエタン、クロルベンゼン等のハ
ロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、アセトニトリル、ブチロニトリル
等のニトリル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘ
キサン等の炭化水素類、二硫化炭素等を挙げるこ
とができる。電解反応は、定電位電解及び定電流
電解のいずれでも行うことができる。電流密度は
通常１〜500mA／cm²の範囲であり、好ましくは
５〜200mA／cm²である。反応に必要な電気量は、
基質濃度溶媒の種類、電解槽の型状等によつて一
定しないが、通常２〜50F／molでよい。電極と
しては白金、炭素、ステンレス、チタン、ニツケ
ル等通常使用される電極を使用することができ
る。反応温度としては原料及び生成物が分解、変
性しない温度以下であれば特に限定されないが、
−30℃〜60℃の範囲で行われ、好ましくは−20〜
30℃の範囲である。電解槽としては、無隔膜電解
槽、隔膜電解槽共に使用することができる。斯く
して一般式(1)で表わされる化合物が製造される。 本発明の反応において用いられる有機溶媒とし
ては例えばメタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等のアルコール類、アセトニトリル、ブチ
ロニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類、ジメチルホルムアミ
ド、ジエチルホルムアミド等のアミド類等が単独
もしくは混合溶媒として用いられるが、好ましく
はホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド等の極性溶媒が単独もしくは混合
溶媒として用いられる。塩基としては例えば、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の金属水酸化
物、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等のカルボン
酸金属塩、トリエチルアミン、１，８―ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕７―ウンデセン、15―ジア
ザビシクロ〔４，３，０〕５―ノネンピリジン等
のアミン類、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム
等のハロゲン化金属、アンモニア、アンモニア水
等が使用できるが、アンモニア又はアンモニア水
が好ましい。斯かる塩基の使用量としては特に限
定がなく広い範囲内で適宜選択できるが、通常一
般式(1)の化合物に対して0.1〜10倍モル量、好ま
しくは等モル〜1.5倍モル量用いるのがよい。反
応温度は通常−78℃〜40℃、好ましくは−50℃〜
５℃である。反応時間は、反応温度や原料化合物
の種類により一定しないが、５分〜10時間で反応
は完結し、通常反応時間は10分間〜１時間であ
る。 斯くして得られる本発明の化合物は通常行なわ
れている分離手段、例えば溶媒抽出、カラムクロ
マトグラフイー等の手段により反応混合物から容
易に単離精製される。 本発明によれば、目的とする一般式(2)の化合物
を簡便な操作で高純度、高収率にて製造し得る。 以下に参考例及び実施例を挙げる。 参考例 ２―（３―フエノキシアセトアミド―４―フエ
ニルスルホニルチオ―２―アゼチジノン―１―イ
ル）―３―メチル―３―ブテン酸メチル30.5mg、
NaCl1.0ｇ、水３ml、塩化メチレン５ml及び濃硫
酸0.07mlを容器に入れ撹拌し、二液層の溶液を調
製する。白金電極を用いて15分間電解を行う。電
気量は5F／molに相当する。反応終了後、反応混
合物を塩化メチレンで抽出し、飽和亜硫酸ナトリ
ウム水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄す
る。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥後、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムにより
精製して３―クロロメチル―２―（―フエニルア
セトアミド―４―フエニルスルホニルチオ―２―
アゼチジノン―１―イル）―３―ブテン酸メチル
29.9mgを得る。 収率92.4％ IR（cm^-1）3060，2960，1780，1740，1655，
1600，1595，1520，1490，1440，1322，
1235，1135，1070 NMR（CDCl₃δ）3.72（ｓ，3H），4.10（ｓ，2H）
4.40（ｓ，2H），4.82（ｓ，1H）5.12（ｓ，
1H），5.26（ｓ，1H）5.1〜5.35（ｍ，1H）
5.94（ｄ，Ｊ＝6.6Hz）6.7〜8.0（ｍ，11H） 実施例 １ ３―クロロメチル―７―フエニルアセトアミド
―３―セフエム―４―カルボン酸ベンジルエス
テルの合成 ３―クロロメチル―２―（３―フエニルアセト
アミド―４―フエニルスルホニルチオ―２―アゼ
チジノン―１―イル）―３―ブテン酸ベンジルエ
ステル101mgと乾燥DMF1mlを反応容器中で混合
し均一溶媒とする。反応容器をドライアイス―ア
セトン浴にひたして−25℃に冷却する。これに市
販の28％アンモニア水15.5μを加え、づついて
反応温度を−30℃〜−20℃の範囲に保ち、１時間
撹拌する。反応後５％塩酸５滴を加えたのち酢酸
エチルを約30ml加える。氷を浮べた食塩水中に反
応混合物を移し、有機層を分離する。得られた有
機層を飽和食塩水で２回洗い、得られた有機層を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮する。
得られた残渣をシリカゲルカラムによつて精製
し、３―クロロメチル―７―フエニルアセトアミ
ド―３―セフエム―４―カルボン酸ベンジルエス
テルが68mg（収率88％）が得られる。 以下に得られた化合物の分析値を示す。 IR（CHCl₃）：1790，1730，1682（cm^-1） NMR（CDCl₃）：δ_ppn＝3.32および3.60（2H，
ABq，18Hz），3.53（2H，ｓ），4.31及び
4.45（2H，ABq，12Hz），4.86，（1H，ｄ，
５Hz），5.20（2H，ｓ），5.77（1H，d.d，５
Hz，9.2Hz），6.43（1H，ｄ，9.2Hz），7.27
（5H，ｓ），7.33（5H，ｓ） 実施例 ２ ３―クロロメチル―７―フエニルアセトアミド
―３―セフエム―４―カルボン酸ベンジルエス
テルの製造 ３―クロロメチル―２―（３―フエニルアセト
アミド―４―フエニルスルホニルチオ―２―アゼ
チジノン―１―イル）―３―ブテン酸ベンジルエ
ステル34mgと乾燥DMF0.4mlを反応容器に加え均
一溶媒とする。次に反応容器をドライアイス―ア
セトン浴にひたして−35℃に冷却する。予めアン
モニアガスをふきこみ調製しておいたアンモニア
濃度11.4mg／mlのDMF0.125mlを反応容器に加え、
反応温度を−40〜−35℃に保ち１時間撹拌する。
反応後実施例―１と同様の処理を行ない、３―ク
ロロメチル―７―フエニルアセトアミド―３―セ
フエム―４―カルボン酸ベンジルエステルが18.8
mg（収率74％）得られる。 得られた化合物の分析値は実施例―１の値と一
致した。 実施例 ３〜12 実施例１と同様の反応を行ない、アゼチジノン
誘導体(1)より３―クロロメチル―３―セフエム誘
導体(2)を得た。結果を表―１に示す。

【表】 得られた化合物の分析値を表―２に示す。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中【式】はカルボン酸残基を、R²はカ ルボキシル基の保護基を、R³は置換もしくは非
   置換の芳香族炭化水素基をそれぞれ示す。〕 で表わされるアゼチジノン誘導体に有機溶媒中塩
   基を作用させて一般式 〔式中R¹及びR²は前記に同じ。〕 で表わされる３―クロロメチル―３―セフエム誘
   導体を得ることを特徴とする３―クロロメチル―
   ３―セフエム誘導体の製造法。 ２ 有機溶媒がジメチルホルムアミド、ジエチル
   ホルムアミド及びジメチルアセトアミドなる群か
   ら選ばれた少くとも１種である特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ３ 塩基がアンモニア又はアンモニア水である特
   許請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。 ４ 反応を−78〜40℃にて行う特許請求の範囲第
   １項乃至第３項のいずれかに記載の方法。