JPS6139310B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２―クロル―９―〔3′―（N′―２―ヒ
ドロキシエチルピペラジノ―Ｎ）―プロピリデ
ン〕―チアキサンテンの新規アルフア異性体のカ
ルボン酸エステル及び該化合物の無毒性酸附加
塩、前記諸化合物の製造並びに精製法、それら化
合物の治療用組成物並びにそれら組成物を以つて
精神病患者を処置する方法に関する。

２―クロル―９―〔3′―（N′―２―ヒドロキシ
エチルピペラジノ―Ｎ）―プロピリデン〕―チア
キサンテンなる化合物は数年の間、シス―トラン
ス異性体の混合物の形態に於いて、精神病、主と
して精神分裂症の患者の治療処置に用いて貴重な
神経弛緩剤であることがわかつた。

この化合物は、下文には略してクロペンチクソ
ール（ｒ INN）と呼ばれているが、毎単位投薬
当たり約５mgから約25mgの投与で有効である。ク
ロペンチクソールは好ましくは塩酸塩などの酸附
加塩の形で経口単位投与形態で使用される。クロ
ペンチクソールを米国特許第3116291号明細書に
記載してある方法によつて製造するときは異性体
の混合物が得られ、該混合物中には最活性の異性
体（便宜上アルフアークロペンチクソールと呼
ぶ）の約35％、多くの場合約30〜50％が存在して
いる。

これら異性体を米国特許第3116291号明細書記
載の線に沿つて分離することは成功し得なかつ
た。上記遊離塩基又はその酸附加塩を種々の溶剤
で分別結晶することを企てた場合、最も不溶性の
不活性なベータ異性体がいつもまつさきに晶出
し、この晶出で生じた母液からはアルフア及びベ
ータ両異性体の混合物のみが得られた。

ところでベータ異性体の晶出により得られた残
渣のベンゾイル化と生じたアルフア及びベータ両
異性体の安息香酸エステルの混合物の晶出とによ
つて、クロペンチクソールのアルフア異性体の純
粋な安息香酸エステルが晶出せしめられるという
ことがわかつた。このエステルから純粋なアルフ
ア異性体を、在来式の鹸化処理又は水素化リチウ
ムアルミニウムを以つてする還元処理によつて容
易に得ることができた。

従つて２―クロル―９―〔3′―（N′―２―ヒド
ロキシエチルピペラジノ―Ｎ）―プロピリデン〕
―チアキサンテンのアルフア異性体のカルボン酸
エステルを製造し精製する方法の特徴は、上記ア
ルフア異性体を30〜35％含有するような異性体混
合物から該混合物の約50％までをベータ異性体を
有機溶剤で晶出させることによつて除去し、母液
を蒸発させ、残渣を活性安息香酸誘導体でベンゾ
イル化し、生じた異性体の安息香酸エステルの混
合物を有機溶剤に溶解させ、そこから生じた純ア
ルフア異性体の安息香酸エステルを晶出させ、そ
して公知手段で鹸化し又は還元して純粋なアルフ
ア異性体を生じさせ、この純アルフア異性体をそ
のまま分離して炭素原子総数が１個乃至16個のカ
ルボン酸の反応性誘導体でアシル化し、生じたエ
ステルをそのまま分離するか又はその酸附加塩但
し製薬上受入可能な酸との附加塩の形で分離する
ことである。

本発明によるエステル化のために使用される易
反応性のカルボン酸誘導体は好ましくは脂肪族の
カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソプ
ロピオン酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、
カプリン酸、バルミチン酸などからのものであ
る。特に、エナント酸、カプリン酸やバルミチン
酸などの高級カルボン酸のエステルは注射用の油
性溶液の形態で有用なことがわかつた。これらの
油性溶液はクロペンチクソールのエステル化され
ていないアルフア異性体にくらべてその効果は延
長されている。

本発明の新規アルフア異性体エステルの無毒性
酸附加塩としては、塩化水素酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、酢酸塩、燐酸塩、硝酸塩、キナ酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、
乳酸塩、枸椽酸塩、酒石酸塩、ビ酒石酸塩、マレ
イン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、エン
ボン酸塩、サリチル酸塩などが挙げられよう。

下掲の例は本発明の方法を説明するものである
が、限定するものと解釈されてはならない。

例 １ (A)： ２―クロル―９―〔3′―（N′―２―ヒドロキシ
エチルピペラジノ―Ｎ）―プロピリデン〕―チア
キサンテンのアルフア異性体と該アルフア異性体
の二塩酸塩の製造 ２―クロル―９―〔3′―（N′―２―ヒドロキシ
エチルピペラジノ―Ｎ）―プロピリデン〕―チア
キサンテンの異性体混合物（アルフア異性体35％
含有）の油形態に於けるもの100ｇをイソプロピ
ルエーテル500mlに溶かした。静置したところ100
〜102℃で融解するベータ異性体の50ｇが晶出し
たので吸引除去した。母液を蒸発して残渣を乾燥
アセトン300mlに溶かした。この溶液に塩化ベン
ゾイル20ｇを加えて混合物を還流下に10分間加熱
した。冷却後乾燥塩化水素のエーテルによる溶液
を加えてPH３にした。異性体の安息香酸エステル
の混合物から成る沈澱を吸引除去して炭酸ナトリ
ウムの10％水溶液１リツトルで処理した後エーテ
ル500mlと振蕩して全部が溶解するに至らしめ
た。このエーテル相を分離し、無水炭酸カリウム
上で乾燥し、過してから約200mlの容積に蒸発
した。冷却したときクロベンチクソールのアルフ
ア異性体の安息香酸エステル30ｇが晶出した。エ
ーテルから再結晶すればそれは101〜103℃で融解
する。

このエステルをスチームバス上で、水酸化カリ
ウム10ｇをエーテル100mlに溶かした溶液と共に
15分間加熱することによつて鹸化した。冷却後こ
の混合物を水中に注入してからエーテルで抽出し
た。このエーテル溶液を無水炭酸カリウム上で乾
燥し、過してから約150mlに蒸発した。静置放
冷したところ２―クロル―９―〔3′―（N′―２―
ヒドロキシエチルピペラジノ―Ｎ）―プロピリデ
ン〕―チアキサンテンの純粋なアルフア異性体20
ｇが晶出した。これら結晶を吸引除去して乾燥し
た。融点84〜85℃。この塩基のエタノールによる
溶液から無水塩化水素の添加によつて塩酸塩を製
造したが、該塩酸塩は250〜260℃で分解を伴いな
がら融解する白色の結晶性物質である。

この純アルフア異性体の安息香酸エステルはま
た乾燥エーテルによる溶液から水素化リチウムア
ルミニウム2.5ｇを以つて、還流下に30分間加熱
することによつて、還元してもよい。冷却後充分
な水を滴加して沈澱を落着かせてから当のエーテ
ル溶液を傾注した。このエーテル溶液を上述のよ
うに処理した。

(B)： ２―クロル―９―〔3′―（N′―２―ヒドロキシ
エチル−ピペラジノ―Ｎ）―プロピリデン〕―チ
アキサンテンのアルフア異性体のカプリン酸エス
テル並びにその二塩酸塩 ２―クロル―９―〔3′―（N′―２―ヒドロキシ
エチル−ピペラジノ―Ｎ）―プロピリデン〕―チ
アキサンテンのアルフア異性体50ｇ（融点84〜85
℃）を乾燥アセトン250mlに溶かした。次ぎに塩
化カプリノイル26ｇを加へ、次いでこの混合物を
スチームバス上で還流下に１時間加熱した。冷却
後乾燥塩化水素のエーテル中溶液を加えてPH３に
した。結晶性沈澱を別してアセトンで洗浄し
た。２―クロル―９―〔3′―（N′―２―ヒドロキ
シエチルピペラジノ―Ｎ）―プロピリデン〕―チ
アキサンテンのアルフア異性体のカプリン酸エス
テルの塩酸塩71ｇが180〜190℃で融解する白色結
晶性物質として得られた。

アルフア―クロペンチクソールのエステルやそ
の無毒性酸附加塩（下文では集合的に「活性成
分」と呼ぶ）は犬、猫、馬、羊などの動物や人間
にも経口的にまた非経口的に投薬でき、しかも例
えば錠剤、カプセル、散薬、シロツプの形態で又
は通常の注射用無菌溶液の形態で使用できる。人
間に投与した結果は非常に満足なものとされてい
る。

本発明は更にまた、活性成分として２―クロル
―９―〔3′―（N′―２―ヒドロキシエチルピペラ
ジノ―Ｎ）―プロピリデン〕―チアキサンテンの
カプリン酸エステルのアルフア異性体（略して
LU78―008と呼ぶ）を含むか又はその無毒性の酸
附加塩の中の一つを含み且つ製薬上の担体又は賦
形剤を含む、持続作用を有する製薬組成物を提供
する。

これら組成物は人間をも含めた諸動物に経口
的、非経口的いずれのやり方でも、また直腸内的
にも投与でき、例えば注射用の無菌溶液又は懸濁
液、錠剤、坐薬、カプセル、並びにシロツプの形
態で摂取できる。

本発明組成物を人間に投与したときの結果は甚
だ満足なものとされている。

好ましくは然し、本発明組成物は注射用の無菌
溶液又は懸濁液の形態にある。そして本発明の好
ましい実施態様に於いては注射可能な溶液が無毒
性の注射可能な油脂類例えば軽質植物油、ごま
油、オリーブ油、落花生油又はオレイン酸エチル
などから調製でき、且つこれら溶液は追加的に例
えばステアリン酸アルミニウムなどのゲル形成剤
を含んでいて体内での吸収をおくらせるようにし
てあつてもよい。斯様な油性溶液は筋肉内注射を
した場合甚だ持続的の活性を示し、満足な神経弛
緩作用が軽質植物油に溶かしたものLu8―008の
約20〜100mgを１回だけ筋肉内注射することによ
つて２〜４週間もの長い間生じさせられている。

下掲の諸例は本発明による注射可能な油性溶液
を説明するものである。即ち １ Lu ８―008 ……50ｇ 無菌の軽質植物性油 ……添加1000ml ２ Lu ８―008 ……40ｇ 無菌ごま油 ……添加1000ml ３ Lu ８―008 ……100ｇ アルミニウムモノステアレート ……20ｇ 無菌、軽質植物性油 ……添加1000ml ４ Lu ８―008 ……50ｇ 無菌オリーブ油 ……添加1000ml これら溶液は例えば各１ml溶液含有のアンプル
に充填される。

先に述べたように、活性成分を酸附加塩の形態
で単離するときには、当の酸は好ましくは無毒性
且つ薬理学的に受入れ可能であるようなアニオン
を少なくとも通常の治療投与量で含有するように
選ばれる。この好ましい群に含有される代表的な
塩は当該活性アミンの塩化水素塩、臭化水素塩、
硫酸塩、酢酸塩、燐酸塩、硝酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸、乳酸塩、枸椽酸塩、
酒石酸塩又はビ酒石酸塩、エンボン酸塩やマレイ
ン酸塩である。他の酸も同様に好適であつて所望
に応じて使用し得る。例えばフマル酸、安息香
酸、アスコルビン酸、琥珀酸、サリチル酸、ビス
メチレンサリチル酸、プロピオン酸、グルコン
酸、りんご酸、マロン酸、マデリン酸、桂皮酸、
シトラコン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イ
タコン酸、グリコール酸、ベンゼンスルホン酸、
やスルフアミン酸も亦酸附加塩形成酸として使用
できる。本発明の化合物を遊離塩基の形で単離し
たいときは、これは在来の手続によつて為し得、
例えば単離された又は単離されてない塩を水に溶
解し、適宜なアルカリ性物質で処理し、解放され
た遊離塩基を適宜な有機溶剤で抽出し、抽出物を
乾燥して乾燥状態にまで蒸発するか又は分別蒸留
して遊離の塩基性アミンの単離を惹起することに
よつて行なうことができる。

本発明はまた諸種動物の或種の生理学的―心理
学的異常の徴候を、人間をも含めての活きている
動物体に活性成分の適当量を投与することによつ
て、緩和、軽滅、鎮静並びに抑制する方法をも含
んでいる。適当量は各単位投与に於いて体重毎Kg
当たり約0.005mg乃至約１mgまた体重毎Kg毎日当
たり約0.01mg乃至約３mgであろう。

本発明は本書に示し且つ記載した操作の正確な
詳細又は正確な化合物又は諸化合物に限定されは
しないということが理解されるべきであり、種々
の変態や等価物が当業者には明らかな処であろ
う。

カプリン酸エステルの形のアルフア―クロペン
チクソールの神経弛緩活性を標準の信頼性ある試
験方法で試験した。

１ 犬に於けるアポモルヒネ拮抗作用 アルフア―クロチクソールのカプリン酸エステ
ルの持続性神経弛緩効果は、ピー・エー・ジエツ
ト・ヤンセン、シー・ジエト・イー・ニーメジー
アス及びケー・エツチ・エル・シエレケンスのア
ルツナイミテル―フオルシユンク誌（1965）第15
巻、第1196〜1201頁所載の試験に於いて明示され
ている。

一般に信じられている処では、アポモルヒネに
対する拮抗作用は神経弛緩活性を予言するための
最も信頼できる基準の一つであつて、特殊な精神
鎮静剤はいずれも甚だ強力なアポモルヒネ拮抗物
質である。

吾々自身のストツクからの雌雄いずれかの成熟
した純血種のビーグルス犬を使用した。これらの
犬に於ける吐きもどしをひき起すためのアポモル
ヒネの閾価投与は25μｇ／Kg静注と測定された。
この投与によれば、注射後２〜３分のうちに吐き
もどしが起つた。

薬剤の各投与水準について４匹の犬を使用し、
薬剤は頚の脊部に皮下注射された。薬剤投与後
種々異なる時期に犬達は今度は、幾何学的間隔を
以つて25〜400μｇ／Kg静注の投与範囲を用いる
一種の「上昇及び下降」スケジユールに従つてア
ポモルヒネを以つて反応追求された。斯くして例
えば或る犬が100μｇ／Kgの後に吐きもどしをし
たならば次ぎの犬は50μｇ／Kgを与えられ、或い
はもしこの第一の犬が吐きもどししなかつたなら
ば200μｇ／Kgを与えられ、以下そのように投与
された。こうしたやり方で、与えられた時間に於
いてはアポモルヒネのどの水準に於いて犬達が保
護されたかを評価することができた。犬達は容易
な吐きもどし行為を確保すべく試験半時間前に食
物を与えられた。

クロペンチクソール、2HCl 10mg／Kgが水溶液
として投与されたときは、当該効果は迅速にお目
見えし、注射後４時間で試験したときはアポモル
ヒネに対する最大の保護が提供され、当の効果は
通常の閾価水準の約16倍であつた。この時に於い
て且又約24時間続いて犬達はひどく落着いてい
て、放つて置くと眠り込んだということが特筆さ
れる。拮抗作用は後続２日間に漸次消失して、第
３日目には保護作用はアポモルヒネの閾量投与に
のみ限定された。第４日目には犬達は対照水準に
戻つていた。反対に、同じ10mg／Kgの投与を５％
又は10％溶液中での沈積調製物として与えた場合
には、アポモルヒネに対する保護の著しい延長が
見られた。他方、保護の最高に到達された水準は
５％溶液及び10％溶液それぞれにとつてのアポモ
ルヒネの閾量投与の今や僅々２倍及び４倍に過ぎ
なかつた。この水準は注射後第１週のうちはなだ
らかに到達されたがその後第二週中はなだらかに
降下した。この場合犬達が沈静の徴候を示す時と
て全然なかつたことは注目に値する。

斯様に、沈積調製物を用いてこの投与水準に於
いて３日乃至14日の延長が得られた。

Lu ８―008の投与量を20mg／Kgへ倍増したと
ころ、保護作用は第一週中閾量投与の８倍といつ
た最大効果を以つて、３週間に延長された。この
投与水準に於いては犬達は第一週のうちに僅かな
がら沈静状態になつた。

両方の投与水準に於いて10％溶液の方がアポモ
ルヒネに対してより高い且つ（又は）より強力な
最大保護作用を与えたことが明かにされた。但し
持続期間は同等であつた。見たところ、10％溶液
の方が５％溶液よりも体内でよく利用される。

以下、特許請求の範囲に記載した方法により得
られる化合物の態様を示す： (1) ２―クロル―９―〔3′―（N′―２―ヒドロキ
シエチル―ピペラジノ―Ｎ）―プロピリデン〕
―チアキサンテンのアルフア異性体のエステル
但し総数１個から16個までの炭素原子を有する
カルボン酸とのエステル並びにこの化合物の酸
附加塩但し製薬上受入れ可能な酸との附加塩。

(2) ２―クロル―９―〔3′―（N′―２―ヒドロキ
シエチル―ピペラジノ―Ｎ）―プロピリデン〕
―チアキサンテンのアルフア異性体のカプリン
酸エステル及びその酸附加塩但し製薬的に受入
れ可能な酸との附加塩。

(3) 上記２―クロル―９―〔3′―（N′―２―ヒド
ロキシエチル―ピペラジノ―Ｎ）―プロピリデ
ン〕―チアキサンテンのアルフア異性体のカプ
リン酸エステルの二塩酸塩で180〜190℃で融解
するもの。

次に、特許請求の範囲に記載した方法の実施の
態様を記載する： (1) ２―クロル―９―〔3′―（N′―２―ヒドロキ
シエチルピペラジノ―Ｎ）―プロピリデン〕―
チアキサンテンのアルフア異性体がカプリン酸
の反応性誘導体でアシル化され、生じた２―ク
ロル―９―〔3′―（N′―２―ヒドロキシエチル
ピペラジノ―Ｎ）―プロピリデン〕―チアキサ
ンテンのアルフア異性体のカプリン酸エステル
が遊離塩基として又はその酸附加塩但し製薬上
受入れ可能な酸との附加塩として単離される、
特許請求の範囲に記載した方法。

(2) 単位投与形態に於ける製薬上の組成物にし
て、主要量の製薬上の担体と、製薬的に有効な
投与量の２―クロル―９―〔3′―（N′―２―ヒ
ドロキシエチルピペラジノ―Ｎ）―プロピリデ
ン〕―チアキサンテンのアルフア異性体のエス
テル但し炭素原子総数が１〜16個のカルボン酸
エステルとのエステルを含むか又は製薬上受入
れ可能な酸によるその酸附加塩を含む組成物。

(3) 活性成分が２―クロル―９―〔3′―（N′―２
―ヒドロキシエチルピペラジノ―Ｎ）―プロピ
リデン〕―チアキサンテンのアルフア異性体の
カプリン酸エステルである、前第(2)項記載の組
成物。

(4) 精神病治療に使用するのに適した注射可能な
形態に於ける製薬組成物にして活性成分として
２―クロル―９―〔3′―（N′―２―ヒドロキシ
エチルピペラジノ―Ｎ）―プロピリデン〕―チ
アキサンテンのアルフア異性体の、炭素原子総
数が１〜16個所持のカルボン酸によるエステル
又は該エステルと製薬上受入れ可能な酸との酸
附加塩を含み且つそれらのための液体状の製薬
的に受入れ可能な担体を含む製薬組成物。

(5) 活性成分が少なくとも１mg／mlの量存在す
る、前第(4)項記載の組成物。

(6) 活性成分が２―クロル―９―〔3′―（N′―２
―ヒドロキシエチルピペラジノ―Ｎ）―プロピ
リデン〕―チアキサンテンのアルフア異性体の
カプリン酸エステルである、前第(4)項又は第(5)
項記載の組成物。

(7) 有効量の２―クロル―９―〔3′―（N′―２―
ヒドロキシエチル―ピペラジノ―Ｎ）―プロピ
リデン〕―チアキサンテンのアルフア異性体の
エステル但し総数１個から16個までの炭素原子
を有するカルボン酸とのエステル並びにこの化
合物の酸附加塩但し製薬上受入れ可能な酸との
附加塩を活性成分として哺乳動物に投薬する処
置を包含する、哺乳動物の精神異状を治療する
方法。

(8) 活性成分が少なくとも0.5mgの量投与され
る、前第(7)項記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ２―クロル―９―〔3′―（N′―２―ヒドロキ
   シエチルピペラジノ―Ｎ）―プロピリデン〕―チ
   アキサンテンのアルフア異性体のエステル及びこ
   の化合物の酸附加塩を製造し且つ精製する方法に
   して、上記アルフア異性体を30〜35％含有するよ
   うな異性体混合物から該混合物の約50％までをベ
   ータ異性体を有機溶剤で晶出させることによつて
   除去し、母液を蒸発させ、残渣を活性安息香酸誘
   導体でベンゾイル化し、生じた異性体の安息香酸
   エステルの混合物を有機溶剤に溶解させ、そこか
   ら生じた純アルフア異性体の安息香酸エステルを
   晶出させ、そして公知手法で鹸化し又は還元して
   純粋なアルフア異性体を生じさせ、この純アルフ
   ア異性体をそのまま分離して炭素原子総数が１個
   乃至16個のカルボン酸の反応性誘導体でアシル化
   し、生じたエステルをそのまま分離するか又はそ
   の酸附加塩但し製薬上受入可能な酸との附加塩の
   形で分離することを特徴とする方法。