JPS6139949B2 - - Google Patents
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- JPS6139949B2 JPS6139949B2 JP52153058A JP15305877A JPS6139949B2 JP S6139949 B2 JPS6139949 B2 JP S6139949B2 JP 52153058 A JP52153058 A JP 52153058A JP 15305877 A JP15305877 A JP 15305877A JP S6139949 B2 JPS6139949 B2 JP S6139949B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式：
（式中、Ｒは水素、水酸基および低アルコキシ
基、特にメトキシ基を示す）で表わされる８位置
に置換した薬理学的に有用なフロクマリン類の製
造方法に関する。上記一般式の化合物はある種
の植物種（plant species）（アミ マジユス
（Ammi majns）等に少量の割合で見出させてお
り、これからは薬理学目的のために遊離されてい
る。
基、特にメトキシ基を示す）で表わされる８位置
に置換した薬理学的に有用なフロクマリン類の製
造方法に関する。上記一般式の化合物はある種
の植物種（plant species）（アミ マジユス
（Ammi majns）等に少量の割合で見出させてお
り、これからは薬理学目的のために遊離されてい
る。
本発明における薬理学的に最も重要なフロクマ
リン類は式中のＲがメトキシ基または水素を示す
一般式の化合物であり、この化合物はメトオキ
サレン（＝キサントトキシン）およびプソラレン
として知られている。一般式の化合物、すなわ
ち、メトオキサレンは合成されているが、この従
来方法では収率が極めて低く、工業的規模で使用
するのに困難である（Acta Chem.Scand.10、
647〜654（1956）；Annal.Chimica46960〜67
（1956）；Indian J.Chem.１(7)、291〜４
（1963）；J.Heterocycl.Chem.３、42〜５
（1966）；Tetrahedron Lettars59、5223〜４
（1969）のの他）。
リン類は式中のＲがメトキシ基または水素を示す
一般式の化合物であり、この化合物はメトオキ
サレン（＝キサントトキシン）およびプソラレン
として知られている。一般式の化合物、すなわ
ち、メトオキサレンは合成されているが、この従
来方法では収率が極めて低く、工業的規模で使用
するのに困難である（Acta Chem.Scand.10、
647〜654（1956）；Annal.Chimica46960〜67
（1956）；Indian J.Chem.１(7)、291〜４
（1963）；J.Heterocycl.Chem.３、42〜５
（1966）；Tetrahedron Lettars59、5223〜４
（1969）のの他）。
上記一般式の化合物は一般式：
（式中、Ｒは上記と同様の意味を有する）で表わ
される置換クマリンを出発材料として用い、文献
に記載されている周知の方法によつて作ることが
できる。上記式のクマリン、好ましくはそのア
ルカリ金属塩を一般式： （式中、R1は低級アルキル基、およびHalは塩素
および臭素を示す）で表わされるハロアセタール
と不活性溶剤または溶剤混合物中で反応させて一
般式： （式中、ＲおよびR1は上記と同様の意味を有す
る）で表わされる置換クマリンアセタールを得、
この生成化合物を稀酸溶液中で加熱して一般式
： （式中、Ｒは上記と同様の意味を有する）で表わ
される相当するアルデヒドを生成する。本発明の
目的化合物（上記の一般式の化合物）を得るた
めに、かかる生成アルデヒドを稀アルカリ溶液中
で加熱してリングを閉鎖する。上述する本発明の
化合物を得る反応を化学反応式で示すと次の通り
である： （上記式中のＲおよびR1は上述と同様の意味を有
する） 反応工程Ａは化合物、好ましくはそのナトリ
ウム塩および化合物を不活性無水有機溶剤また
は溶剤混合物中で２〜48時間にわたり70〜170℃
の温度で加熱することにより行なう。テトラヒド
ロフランおよびジメチルホルムアミドの混合物を
用い24時間にわたり沸騰させるか、またはジメチ
ルホルムアミドおよび８時間の反応時間を用いる
のが好適である。
される置換クマリンを出発材料として用い、文献
に記載されている周知の方法によつて作ることが
できる。上記式のクマリン、好ましくはそのア
ルカリ金属塩を一般式： （式中、R1は低級アルキル基、およびHalは塩素
および臭素を示す）で表わされるハロアセタール
と不活性溶剤または溶剤混合物中で反応させて一
般式： （式中、ＲおよびR1は上記と同様の意味を有す
る）で表わされる置換クマリンアセタールを得、
この生成化合物を稀酸溶液中で加熱して一般式
： （式中、Ｒは上記と同様の意味を有する）で表わ
される相当するアルデヒドを生成する。本発明の
目的化合物（上記の一般式の化合物）を得るた
めに、かかる生成アルデヒドを稀アルカリ溶液中
で加熱してリングを閉鎖する。上述する本発明の
化合物を得る反応を化学反応式で示すと次の通り
である： （上記式中のＲおよびR1は上述と同様の意味を有
する） 反応工程Ａは化合物、好ましくはそのナトリ
ウム塩および化合物を不活性無水有機溶剤また
は溶剤混合物中で２〜48時間にわたり70〜170℃
の温度で加熱することにより行なう。テトラヒド
ロフランおよびジメチルホルムアミドの混合物を
用い24時間にわたり沸騰させるか、またはジメチ
ルホルムアミドおよび８時間の反応時間を用いる
のが好適である。
反応工程ＢおよびＣにおいては、反応時間を15
分から約４時間の範囲において変えることができ
る。また、方法は工業的規模で容易に適用するこ
とができ、これによつて反応工程ＢおよびＣは組
合せることができる（例えば、実施例２）。合成
における全収率は理論値の約50％であるのに対し
て、従来の方法における収率は約８％に過ぎな
い。
分から約４時間の範囲において変えることができ
る。また、方法は工業的規模で容易に適用するこ
とができ、これによつて反応工程ＢおよびＣは組
合せることができる（例えば、実施例２）。合成
における全収率は理論値の約50％であるのに対し
て、従来の方法における収率は約８％に過ぎな
い。
上記本発明における反応工程ＡおよびＢにおい
て得られた中間化合物およびはそれ自体新規
な化合物であり、本発明の範囲に存在する。
て得られた中間化合物およびはそれ自体新規
な化合物であり、本発明の範囲に存在する。
すべての中間化合物および最終目的化合物は
NMR、IRおよび質量スペクトル並びに融点およ
び元素分析において一致し、これら化合物の純度
は薄層クロマトグラフイーにより確めた。
NMR、IRおよび質量スペクトル並びに融点およ
び元素分析において一致し、これら化合物の純度
は薄層クロマトグラフイーにより確めた。
次に、本発明を実施例について説明する。
実施例 １
工程Ａ：
19.2ｇ（0.1モル）の７−ヒドロキシ−８−メ
トキシ−クマリンを70mlの無水テトラヒドロフラ
ンに溶解し、この溶液に5.05ｇの50％NaH−油中
分散物を添加し、この混合物を約30分間撹拌しな
がら還流下で沸騰させた。この混合物に撹拌しな
がら23.6ｇ（0.12モル）のブロモアセトアルデヒ
ド−ジエチルアセタール（ブロモアセタール）を
140mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解した溶
液を添加し、この混合物を24時間にわたり撹拌し
ながら還流下で沸騰させた。この混合物を冷却
し、エーテルおよび水を添加した。エーテル相を
分離し、水相をエーテルで洗浄した。エーテル抽
出物を合わせ、水、稀K2CO3−溶液および水で順
次洗浄し、乾燥し、少量の容積に蒸発させ、冷却
させ、これによりアセタールを沈殿させた。この
沈殿物を過により分離し、冷エーテルで洗浄
し、乾燥し、これにより約18.5ｇ（理論値の60
％）の生成物を得た。必要に応じてエーテルから
再結晶することができ、m.p.は91〜３℃であつ
た。
トキシ−クマリンを70mlの無水テトラヒドロフラ
ンに溶解し、この溶液に5.05ｇの50％NaH−油中
分散物を添加し、この混合物を約30分間撹拌しな
がら還流下で沸騰させた。この混合物に撹拌しな
がら23.6ｇ（0.12モル）のブロモアセトアルデヒ
ド−ジエチルアセタール（ブロモアセタール）を
140mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解した溶
液を添加し、この混合物を24時間にわたり撹拌し
ながら還流下で沸騰させた。この混合物を冷却
し、エーテルおよび水を添加した。エーテル相を
分離し、水相をエーテルで洗浄した。エーテル抽
出物を合わせ、水、稀K2CO3−溶液および水で順
次洗浄し、乾燥し、少量の容積に蒸発させ、冷却
させ、これによりアセタールを沈殿させた。この
沈殿物を過により分離し、冷エーテルで洗浄
し、乾燥し、これにより約18.5ｇ（理論値の60
％）の生成物を得た。必要に応じてエーテルから
再結晶することができ、m.p.は91〜３℃であつ
た。
工程Ｂ：
上記工程Ａにおいて得たアセタールを次のよう
にして相当するアルデヒドに転化した： 30.8ｇ（0.1モル）の粗生成物を0.1規定H2SO4
溶液中で1.5時間にわたり撹拌しながら還流下で
沸騰させ、冷却し、これによりアルデヒドを沈殿
させた。生成物を過により分離し、水洗し、乾
燥した。約22ｇ（理論値の87％）の無色生成物、
mp.110〜12℃を得た（アセトンから；１モルの
結晶水を含有していた）。
にして相当するアルデヒドに転化した： 30.8ｇ（0.1モル）の粗生成物を0.1規定H2SO4
溶液中で1.5時間にわたり撹拌しながら還流下で
沸騰させ、冷却し、これによりアルデヒドを沈殿
させた。生成物を過により分離し、水洗し、乾
燥した。約22ｇ（理論値の87％）の無色生成物、
mp.110〜12℃を得た（アセトンから；１モルの
結晶水を含有していた）。
工程Ｃ：
一般式のフロクマリン（＝メトオキサレン；
Ｒ＝−OCH3）を上記工程Ｂで得たアルデヒドか
ら次のようにして生成した： 23.4ｇ（0.1モル）のアルデヒドを0.1規定
NaOH溶液中で30分間にわたり撹拌しながら還流
下で加熱し、冷却し、稀H3PO4で酸性にし、これ
により淡黄色でミルク状の溶液を得た。この溶液
をCHCl3で抽出し、抽出物を真空中で蒸発乾涸し
た。固体残渣をメタノールから結晶させ、約18.5
ｇ（理論値の85％）の無色生成物、m.p.147〜８
℃を得た。
Ｒ＝−OCH3）を上記工程Ｂで得たアルデヒドか
ら次のようにして生成した： 23.4ｇ（0.1モル）のアルデヒドを0.1規定
NaOH溶液中で30分間にわたり撹拌しながら還流
下で加熱し、冷却し、稀H3PO4で酸性にし、これ
により淡黄色でミルク状の溶液を得た。この溶液
をCHCl3で抽出し、抽出物を真空中で蒸発乾涸し
た。固体残渣をメタノールから結晶させ、約18.5
ｇ（理論値の85％）の無色生成物、m.p.147〜８
℃を得た。
実施例 ２
反応を実施例１に記載すると同様に行つたが、
しかし、工程ＢおよびＣは組合せて行なつた。こ
のために1.5時間沸騰させた後、酸性反応混合物
を中和し、NaOHに対して0.1規定し、更に30分
間沸騰させた。最終生成物は上記実施例１の工程
Ｃに従つて分離した。
しかし、工程ＢおよびＣは組合せて行なつた。こ
のために1.5時間沸騰させた後、酸性反応混合物
を中和し、NaOHに対して0.1規定し、更に30分
間沸騰させた。最終生成物は上記実施例１の工程
Ｃに従つて分離した。
実施例 ３
出発材料として７−ヒドロキシ−クマリン（式
、Ｒ＝Ｈ）を用いる以外は上記実施例１の反応
を行ない、プソラレンと称する一般式による最
終目的化合物（Ｒ＝Ｈ）、m.p.160〜２℃、収率
85％を得た。
、Ｒ＝Ｈ）を用いる以外は上記実施例１の反応
を行ない、プソラレンと称する一般式による最
終目的化合物（Ｒ＝Ｈ）、m.p.160〜２℃、収率
85％を得た。
実施例 ４
出発材料として７−ヒドロキシ−クマリン（式
、Ｒ＝Ｈ）および溶剤としてジメチルホルムア
ミド並びに150℃において８時間の反応時間を用
いる以外は上記実施例１に記載するように反応を
行ない、式により示されるアセタール（Ｒ＝
Ｈ）を約75％、m.p.62〜４℃（エーテルから）
で得た。
、Ｒ＝Ｈ）および溶剤としてジメチルホルムア
ミド並びに150℃において８時間の反応時間を用
いる以外は上記実施例１に記載するように反応を
行ない、式により示されるアセタール（Ｒ＝
Ｈ）を約75％、m.p.62〜４℃（エーテルから）
で得た。
上記実施例１の工程Ｂによりかようにして得た
アセタールを式のアルデヒド、m.p.118〜20℃
（１モルの結晶水を含有）に転化した。収率95
％。
アセタールを式のアルデヒド、m.p.118〜20℃
（１モルの結晶水を含有）に転化した。収率95
％。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、Ｒは水素、水酸基および低級アルコキシ
基を示す）で表わされる置換クマリンまたはその
アルカリ金属塩を、一般式： （式中R1は低級アルキル基およびHalは塩素およ
び臭素を示す）で表わされるハロアセタールと不
活性無水有機溶剤または溶剤混合物中で反応させ
て一般式： （式中、ＲおよびR1は上記と同様の意味を有す
る）で表わされる中間生成化合物を得、この得ら
れた中間生成化合物を稀酸と高温度で処理して一
般式： （式中、Ｒは上記と同様の意味を有する）で表わ
される化合物を得、この生成化合物を稀アルカリ
溶液で処理して一般式： （式中、Ｒは上記と同様の意味を有する）で表わ
される目的化合物のフロクマリンに転化すること
を特徴とするフロクマリンの製造方法。 ２ 前記式の中間生成化合物を酸中で加熱し、
しかる後アルカリ溶液中で加熱する特許請求の範
囲第１項記載のフロクマリンの製造方法。
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|---|---|---|---|
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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