CH634575A5 - Verfahren zur herstellung von furokumarinen. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Furokumarinen der Formel

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen, 8-ständig substituierten Furokumarinen der Formel

(I)

worin R für Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man substituiertes Kumarin der Formel

(II)

oder dessen Alkalimetallsalz mit Haloazetal der Formel

RiO

RiO

>

;CH-CH2-Hal

(III)

worin Ri eine niedere Alkylgruppe und Hai Chlor oder Brom bedeuten, in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch zum Reagieren bringt, und das erhaltene Zwischenprodukt der Formel worin R für Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine Methoxygruppe, ls steht. Verbindungen der Formel I kommen in geringen Mengen in gewissen Pflanzenarten (Ammi majus u.dgl.) vor, aus denen man sie für pharmakologische Zwecke isoliert hat.

Die in pharmakologischer Hinsicht wichtigsten, Gegenstand dieser Erfindung darstellenden Furokumarine sind die 20 der Formel I entsprechenden Verbindungen, bei denen R eine Methoxygruppe oder Wasserstoff ist, und die unter den Namen Methoxalen (= Xanthotoxin) und Psoralen bekannt sind. Verbindungen der Formel I, u.a. Methoxalen, sind bereits synthetisch hergestellt worden, jedoch mit ausseror-25 dentlich niedriger Ausbeute und unter Einsatz von Verfahren, deren Anwendung beim Arbeiten im industriellen Masstab schwierig ist [vgl. Lagercrantz: «Acta Chem. Scand.», 10,647-654 (1956); Rodighiero et al.: «Annal. Chimica», 46,960-67 (1956); Seshadri et al.: «Indian J. 30 Chem.», 1 (7) 291-4 (1963); de Souza et al.: «J. Heterocycl. Chem.», 3,42-5 (1966); Chatterjee et al.: «Tetrahedron Letters», 59,5223-4 (1969) u.a.].

Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I dienen als Ausgangsstoffe substituierte Kumarine der Formel

35

(IV)

0

O

bei erhöhter Temperatur mit schwachkonzentrierter Säure behandelt, wobei man ein Produkt der Formel cho i

ch9 V

Ii )

Diese Ausgangsstoffe können nach von der Literatur her bekannten Verfahren gewonnen werden. Bringt man Kumarin der Formel II oder besser dessen Alkalimetallsalz so in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit Haloazetal der Formel

RiO.

R

(V) «

CH-CH2-Hal

(III)

RiO'

erhält, das man durch Behandlung mit schwachkonzentrierter basischer Lösung in das Endprodukt gemäss Formel I überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel IV durch Kochen erst in saurer und danach in basischer Lösung unmittelbar in das gewünschte Endprodukt der Formel I überführt wird.

60

- in der Ri eine niedere Alkylgruppe und Hai Chlor oder Brom bedeuten - zum Reagieren, so erhält man substituiertes Kumarinazetal der Formel IV, das durch Erhitzen in schwachkonzentrierter Säurelösung in das entsprechende 65 Aldehyd (Formel V) überführt werden kann. Zur Herstellung des Endproduktes wird der Aldehyd durch Erwärmen in schwachkonzentrierter basischer Lösung zyklisiert. Der Reaktionsablauf ist durch folgendes Schema charakterisiert:

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Rl°\

, CH-CKp-Hal

T A

^ R-,0 N0 1

III

Stufe A

Stufe B

Stufe C

Die Reaktionsstufe A erfolgt durch Reaktion von II - oder besser von dessen Natriumsalz - und III in einem inerten, wasserfreien, organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch; vorzugsweise durch Erhitzen, zweckmässig bei einer Wärmebehandlungsdauer von 2-48 h, und einer Temperatur von 70-170°C. Als günstig haben sich u.a. ein Gemisch aus Tetrahydrofruran und Dimethylformamid und 24stündiges Kochen sowie Dimethylformamid und eine Reaktionsdauer von 8 h erwiesen.

In den Stufen B und C kann die Erhitzungsdauer zwischen 15 min und 4 h variieren. Das Verfahren lässt sich auch leicht auf industrielle Herstellung anwenden, wobei die Stufen B und C dann vereint werden können (vgl. Beispiel 2). Die Gesamtausbeute der Synthese beträgt etwa 50% des theoretischen Wertes, während sie bei den früher dargelegten Verfahren bestenfalls ca. 8% betragen hatte.

Die in den vorgenannten Reaktionsstufen A und B entstehenden Zwischenprodukte IV und V stellen ihrerseits neue Verbindungen dar.

Sämtliche Zwischen- und Endprodukte wurden anhand von NMR-, IR- und Massenspektren, Schmelzpunkten und Elementaranalysen identifiziert, und ihre Reinheit wurde dünnschichtchromatographisch nachgewiesen.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher beschrieben.

Beispiel 1

Stufe A

19,2 g (= 0,1 Mol) 7-Hydroxy-8-methoxy-kumarin werden in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst; der Lösung werden 5,05 g 50prozentige NaH-Dispersion in Öl zugesetzt, und das Ganze wird unter Rühren und Rückfluss ca. 30 min lang gekocht. Dem Gemisch werden 23,6 g (= 0,12 Mol) in 140 ml wasserfreiem Dimethylformamid aufgelöstes Bröm-azealdehyd-diäthylazetal (= Bromazetal) untergerührt; das Ganze wird unter Rühren und Rückfluss 24 h lang gekocht. Das Gemisch wird gekühlt, dann werden Äther und Wasser zugesetzt. Die Ätherphase wird abgetrennt, und die Wasserphase wird mit Äther gewaschen. Die Ätherextrakte (Extraktphasen) werden vereinigt, mit Wasser, schwachkonzentrierter KiCCb-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet, auf geringes Volumen eingedampft und gekühlt, wobei das Azetal ausfällt. Letzteres wird abfiltriert, mit kaltem Äther gewaschen und getrocknet; das Ergebnis sind etwa 18,5 g (= 60% der theoretischen Menge) Produkt, das bedarfsfalls erneut aus Äther auskristallisiert werden kann. F. 91 -3°C.

Stufe B

20 Das vorangehend erhaltene Azetal wird wie folgt in den entsprechenden Aldehyd überführt:

30,8 g (= 0,1 Mol) Rohprodukt werden unter Rühren und Rückfluss 1,5 h lang in 1,0-normaler FhSCh-Lôsung gekocht und dann abgekühlt, wobei der Aldehyd ausfällt. Das Pro-25 dukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Als Ausbeute erhält man etwa 22 g (= 87% der theoretischen Menge) farbloses Produkt. F. 110-12°C (aus Aceton; enthält 1 Mol Kristallwasser).

30 Stufe C

Furokumarin der Formel I (= Methoxalen) (R = -OCHb) kann aus dem vorangehend erhaltenen Aldehyd wie folgt gewonnen werden:

23,4 g (= 0,1 Mol) Aldehyd werden unter Rühren und 35 Rückfluss 30 min lang in 0,1-normaler Natronlauge gekocht, gekühlt und mit schwachkonzentrierter H3PO4 gesäuert, wobei eine hellgelbe, milchige Lösung entsteht. Diese Lösung wird mit CHCb extrahiert, und der Extrakt (Extraktphase) wird im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird in 40 Methanol umkristallisiert. Ausbeute: ca. 18,5 g (= 85% der theoretischen Menge) farbloses Produkt. F. 147-8°C.

Beispiel 2

Die Umsetzung erfolgt wie im Beispiel 1, jedoch werden 45 die Stufen B und C in der Form vereint, dass das saure Reaktionsgemisch nach anderthalbstündigem Kochen neutralisiert und in bezug auf NaOH 0,1-normal gemacht sowie dann noch 30 min lang gekocht wird. Die Abtrennung des Endproduktes geschieht gemäss Beispiel 1, Stufe C.

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Beispiel 3

Führt man die Reaktion wie in Beispiel 1 durch, verwendet aber als Ausgangsstoff 7-Hydroxykumarin (Formel II, R = H), so erhält man ein Endprodukt der Formel I (R = H), 55 bekannt unter der Bezeichnung Psoralen, F. 160-2°C, Ausbeute 85%.

Beispiet 4

Führt man die Reaktion wie in Beispiel 1, Stufe A, durch, aber verwendet als Ausgangsstoff 7-Hydroxykumarin 60 (Formel II, R = H) und als Lösungsmittel Dimethylformamid sowie eine Reaktionsdauer von 8 h bei 150°C, so erhält man bei einer Ausbeute von ca. 75% Azetal der Formel IV (R = H), F. 62-4° C (aus Äther).

Dieses Azetal kann wie in Beispiel 1, Stufe B, in das «s Aldehyd der Formel V übergeführt werden, F. 118-20°C (enthält 1 Mol Kristallwasser), Ausbeute 95%.

B