JPS6140216A - 脳機能不全処置用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は既知の置換ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジン
化合物の新規な用途に関する。

ＤＥ−Ａ　２３００６６１には式Ｉ の置換ピリミド（５，４＝ｄ）ピリミジン化合物が記載
されており、これらの化合物が血小板凝集に対する抑止
効果を有するのに加えて、血流を増加させ、冠状動脈を
拡大させ、および（または）血圧を上昇させる効果を有
し、さらにまた血液中の酸素輸送に好ましい影響を及ぼ
すことが記載されている。

式Ｉにおいて、Ｒ１は０１〜３アルコキシ−（Ｃ２〜３
アルキル）基を表わし；Ｒ２は０２〜６ヒドロキシアル
キル基またはＣ３ジヒド四キシアルキル基を表わし；Ｒ
３は０１〜３アルコキシ−（Ｃ’２〜３アルキル）基ま
たは０２〜３ヒドロキシアルキル基を表わし；穐は各ア
ルキル基が１〜６個の炭素原子を含有できるジアルキル
アミノ基、ジアリル−アミノ基、ジ（メトキシエチル）
−アミノ基または場合によりメチル置換されていてもよ
いピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンアミノ、１
′、２′、５’１６′−ナト２ヒドロピリジノ、モルホ
リノ、チオモルホリノあるいは１−オキシドチオモルホ
リノ壊を表わす。

これらの化合物は遊離塩基の形で、または無機あるいは
有機酸との生理学的に許容されうる酸付加塩の形で生成
させることができる。

ここに、動物実験において、これらの化合物が驚くべき
ことに、拘束されている脳機能に対して作用できること
が見い出された。

この発見は下記の結果により支持されている：１、　ム
スカリン性のコリン作動性拮抗薬であるスコポラミンの
投与は短期記憶の破壊または短期記憶の内容のいわゆる
長期記憶への移行をもたらす。

この拘束が新規化合物により消去される。この試験方法
において、式■の化合物の最低有効架用量は５〜１０ダ
／〜（経口投与）であり、従ってこれらの化合物の効果
は比較物質、たとえばピラセタム（１５０Ｉｎ９／ｋｇ
経口投与で有効）およびアニラセタム（５０ｍｐ／に４
ｊ経口投与で有効）よ沙も優れている。

２、新しい環境におけるラットの適応性が広い投与量範
囲の一定量により改善される。この効果は新規化合物に
より生じる動物の回想能力の増大として証明される。こ
の場合にもまた、これらの化合物は前記比較物質と比較
して、必要投与量が低いこと（３０〜１５０１Ｖ／Ｉｃ
ｇ経口投与に対して１．２５　ｍ９／ｋｌｌ経口投与で
有効である）およびそれらの活性の持続時間がさらに長
いことで好ましい差異を有する。

６、　ネコにおけるＥＦｉＧ試験は僅かに１ｍｇ／ｋｇ
の腹腔内投与によりすでに覚醒−増進活性を示す。

この覚醒の増進は動物の意識の分離状態が全睡眠時間の
減少を伴なって増加することにより証明される。

ウサギにおいて、中枢神経活性化作用が０．３１闘ｇ／
勿靜脈内投与からの薬用量範囲で増進される。試験した
比較物質は相当する覚醒増進活性を示さない。

４、　　ｐｉ！皮質の局所的血流をベントダルビタール
ナトリウムで麻酔したネコにおいて、加熱した熱電対と
加熱していない熱電対とを使用する熱稀釈法〔ゴーレン
ホ−７エン（Ｇｏｌｅｎｈｏｆｅｎ　）らにょるテーメ
（Ｔｈｉｅｍｅ　）　、西ドイツ国スタットガルト市（
１９６３年）〕により測定した。４闘の間隔をあけた２
種の熱電対の間の熱差が血流の変化を示す０ この試験におげろ式Ｉの代表的化合物（後記記号で示す
）により得られた結果を次表に示す。

被験化合物　　　投与量　　　血流の増加　　持続時間
Ａ　　　　３Ｆ！／＃　　　３０％　　４０分Ｂ　　　
１〜／ｋｆｌ　　　　４５％　　３５分Ｃ１ｒｖ／ｋｆ
１　　　１７％　　２５分５、後記する化合物（Ｂ）に
ついてのＬＤ５ｏ値（マウス）は静脈内投与で１３３ｍ
ｇ／＃であり、そして経口投与で＞６１／に５ｊである
。

動物実験からのこれらの新しい発見の観点から、式Ｉの
化合物をヒトの医療において脳機能不全または外傷後の
およびアルコール性の脳障害の範囲に使用することが提
案される。これらの用途に関連して、前記活性化合物は
有利な副作用の点でも注目することができる。

前記定義内において、置換基Ｒ１％　Ｒ３は同一または
異なることができる。Ｒ４がジアルキルアミノ基を表わ
す場合に、２個のアルキル基は同一または異なることが
できる。置換基Ｒ１〜Ｒ４がヒドロキシ−またはアルコ
キシ置換アルキル基を表わすか、または含有する場合に
、ヒドロキシまたはアルコキシ基は窒素原子に結合して
いる特定の炭素原子には結合しない。

従って、Ｒ１およびＲ３は、たとえばＣＨ２−ＣＨ２−
ＯＣＨ，、ＣＨＣＨ２−ＣＨ２−０Ｃ，、ＣＨ２−ＣＨ
２−ＣＨ２−ＯＣＨ３を表わし、Ｒ２はＣ４Ｈ６−Ｃ４
Ｈ６−ＯＨ、（ＣＨ２）３−ＯＨ、（ＣＨ２）４−ＯＨ
。

（ＣＨ２）６−ＯＨ，ＣＨ２−ＣＭ（ＯＨ）−ＣＭ、、
０Ｍ２−Ｃ（ＣＨ３）２０Ｈを表わし、Ｒ４は、たとえ
ばＮ（０２Ｈ５）２　、Ｎ（ＣＩＨ））２、Ｎ（０４Ｈ
９）２、Ｎ（０２Ｈ５）　（０３Ｈ７）、Ｎ（０２Ｈ５
）　（０４Ｈ９）、Ｎ（Ｃ２Ｈ４０ＣＨ３）　２、Ｎ（
Ｃ２Ｈ４０Ｃ２Ｈ５）２を表わす。

Ｒ４が窒素原子を含有する複素譲状基を表わす場合に、
この基は窒素原子を経てピリミド〔５゜４−ｄ〕ピリミ
ジンに結合する。

次式の化合物は％に有効であることが証明されている： （Ａ） （Ｂ） （Ｃ） 並びに２，６−ビス−（２′−ヒドロキシエチル−２“
−メトキシエチルアミノ）−４，８−ジピロリジノーピ
リミド（５，４−ｄ）ピリミジン（Ｅ）および相当する
４、８−ジビペリジノ化合物（Ｆ）。

治療に使用するには、式■の化合物を慣用の賦形剤およ
び（または）担体と組合せて、単純および被覆錠絢、生
薬、アンプル剤、溶液およびカプセル剤のような通常の
調剤製剤を作る。

薬用量範囲は経口投与で０．１〜８．ｏｍｙ／＃、好ま
しくは０．３〜６．０１ｎ９／　／＃テア’）、静脈投
与”ｃ”０．０２〜０．６　ｘｙ／ｋｙ、好ましくは肌
０４〜０．６１Ｎ９／／ｃｇである。

例　　１ 錠剤（量は重量部で示す）： ４．８−ビス−（ジエチルアミノ）−２，６−ビス−（
２′−ヒドロキシェチＡ／−２“−メトキシエチルアミ
ノ）−ピリミド（５，４−ｄ）ピリミジン　　１０部 コ皇イド状シリカ　　　　　　　　　１０部乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　１１０部トウモ四コシデンノ
ン　　　　　　　５８部ポリビニルピロリドン　　　　
　　　　　６部ナトリウムセル四−スグリコレ−）　　
　４部ステアリン酸マグネシウム　　　　　　２部構成
成分を常法により処理して、２ｏｏＩｖ重量の錠剤を得
る。

例２

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）活性成分として式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１はＣ＿１＿〜＿３アルコキシ−（Ｃ＿２＿
   〜＿３アルキル）基を表わし；Ｒ＿２はＣ＿２＿〜＿６
   ヒドロキシアルキル基またはＣ＿３ジヒドロキシアルキ
   ル基を表わし；Ｒ＿３はＣ＿１＿〜＿３アルコキシ−（
   Ｃ＿２＿〜＿３アルキル）基またはＣ＿２＿〜＿３ヒド
   ロキシアルキル基を表わし；Ｒ＿４は各アルキル基が１
   〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、ジアリ
   ル−アミノ基、ジ（メトキシエチル）−アミノ基または
   場合によりメチル置換されていてもよいピロリジノ、ピ
   ペリジノ、ヘキサメチレンアミノ、１′，２′，５′，
   ６′−テトラヒドロピリジノ、モルホリノ、チオモルホ
   リノあるいは１−オキシドチオモルホリノ還を表わす〕
   で示される、遊離塩基または無機あるいは有機酸との酸
   付加塩の形の化合物を含有することを特徴とする脳機能
   不全処置用医薬組成物。
2. （２）脳機能の増進に用いる特許請求の範囲第１項の医
   薬組成物。
3. （３）脳機能不全処置用の調剤形をとる特許請求の範囲
   第１項の医薬組成物。
4. （４）式 I の化合物として、４，８−ビス−（ジエチ
   ルアミノ）−２，６−ビス−（２′−ヒドロキシエチル
   −２″−メトキシエチルアミノ）−ピリミド〔５，４−
   ｄ〕ピリミジンまたはその生理学的に許容されうる酸付
   加塩を含有する特許請求の範囲第１項〜第３項のいづれ
   か一項の医薬組成物。
5. （５）式 I の化合物として、４，８−ビス−（エチル
   −ｎ−ブチルアミノ）−２，６−ビス−（２′−ヒドロ
   キシエチル−２″−メトキシエチルアミノ）−ピリミド
   〔５，４−ｄ〕ピリミジンまたはその生理学的に許容さ
   れうる酸付加塩を含有する特許請求の範囲第１項〜第３
   項のいづれか一項の医薬組成物。
6. （６）式 I の化合物として、４，８−ビス−〔ジ−（
   ２−メトキシエチル）アミノ〕−２，６−ビス−（２′
   −ヒドロキシエチル−２″−メトキシエチルアミノ）−
   ピリミド〔５，４−ｄ〕−ピリミジンまたはその生理学
   的に許容されうる酸付加塩を含有する特許請求の範囲第
   １項〜第３項のいづれか一項の医薬組成物。
7. （７）活性成分として、式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔式中Ｒ＿２は式 I について前記した意味を有し、Ｒ
   ′は場合により酸素により中断されていてもよいＣ＿２
   ＿〜＿４アルキル基を表わし、そしてＲ″はエチル、２
   −メトキシエチルまたはアリル基を表わすか、あるいは
   Ｒ′とＲ″とは一緒になつて−（ＣＨ＿２）＿４−また
   は−（ＣＨ＿２）＿５−を表わす〕 で示される化合物をできればその酸付加塩の形で含有す
   る特許請求の範囲第１項の医薬組成物。
8. （８）式 I ａにおいて、Ｒ＿２がヒドロキシエチルで
   ある特許請求の範囲第７項の医薬組成物。
9. （９）活性成分として、２，６−ビス−（２′−ヒドロ
   キシエチル−２″−メトキシエチルアミノ）−４，８−
   ジピロリジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジンまた
   はその生理学的に許容されうる酸付加塩を含有する特許
   請求の範囲第１項〜第３項のいずれか一項の医薬組成物
   。
10. （１０）活性成分として、２，６−ビス−（２′−ヒド
    ロキシエチル−２″−メトキシエチルアミノ）−４，８
    −ジピペリジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジンま
    たはその生理学的に許容されうる酸付加塩を含有する特
    許請求の範囲第１項〜第３項のいづれか一項の医薬組成
    物。