JPS6140225B2 - - Google Patents
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- JPS6140225B2 JPS6140225B2 JP54033170A JP3317079A JPS6140225B2 JP S6140225 B2 JPS6140225 B2 JP S6140225B2 JP 54033170 A JP54033170 A JP 54033170A JP 3317079 A JP3317079 A JP 3317079A JP S6140225 B2 JPS6140225 B2 JP S6140225B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
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- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明の目的は３―ビニル―ピペリジン誘導体
の異性化方法についてであり、さらに正確にはこ
れら誘導体の３つの位置におけるビニル基のエピ
メリゼーシヨン（epimerisation）の方法に関す
るものである。
の異性化方法についてであり、さらに正確にはこ
れら誘導体の３つの位置におけるビニル基のエピ
メリゼーシヨン（epimerisation）の方法に関す
るものである。
この方法は次の一般式に相当する化合物：
〔式中Ｒは水素原子または置換基でありそし
て、そこにおけるビニル基を伴う炭素はレクタス
（rectus）の形状（つまりＲ）を持つ〕を、ビニ
ル基を伴う炭素がシニスター（sinister）の形状
（つまりＳ）を持つ式（）の対応する化合物に
転化させることを可能にしそして逆もまた同様で
ある。
て、そこにおけるビニル基を伴う炭素はレクタス
（rectus）の形状（つまりＲ）を持つ〕を、ビニ
ル基を伴う炭素がシニスター（sinister）の形状
（つまりＳ）を持つ式（）の対応する化合物に
転化させることを可能にしそして逆もまた同様で
ある。
反応は次のように図式で示すことが可能であ
る： 本発明に従つた方法は次式に相当するシンコナ
（cinchona）アルカロイドから誘導される生成物
に特に適用しうる： 式中ｎは１または２であり、Ｘはメチレン基ま
たはカルボニル基を表わし、そしてＺは１ないし
４個の炭素原子を有するアルコキシ基またはかか
る基で置換されていてもよい４―キノリル残基で
ある。
る： 本発明に従つた方法は次式に相当するシンコナ
（cinchona）アルカロイドから誘導される生成物
に特に適用しうる： 式中ｎは１または２であり、Ｘはメチレン基ま
たはカルボニル基を表わし、そしてＺは１ないし
４個の炭素原子を有するアルコキシ基またはかか
る基で置換されていてもよい４―キノリル残基で
ある。
本発明に従つた方法は、ビニル基を持つ炭素が
レクタスまたはシニスターの形状を有する式
（）に相当し、部分的にまたは完全に塩とした
化合物をプロトン溶媒またはプロトン溶媒類の混
合物中でホルムアルデヒドの存在または不存在下
で50℃以上の温度で加熱する。
レクタスまたはシニスターの形状を有する式
（）に相当し、部分的にまたは完全に塩とした
化合物をプロトン溶媒またはプロトン溶媒類の混
合物中でホルムアルデヒドの存在または不存在下
で50℃以上の温度で加熱する。
ビニル基を持つ炭素がシニスターまたはレクタ
ス形状を有する式（）のこのようにして形成さ
れた化合物は、次に単離しそして通例の方法で物
理的に（クロマトグラフイー等）または化学的に
（塩の形成および遊離塩基の再生、等）精製す
る。
ス形状を有する式（）のこのようにして形成さ
れた化合物は、次に単離しそして通例の方法で物
理的に（クロマトグラフイー等）または化学的に
（塩の形成および遊離塩基の再生、等）精製す
る。
プロトン溶媒の例としては水およびアルコール
類、特にメタノールとエタノールを挙げることが
できる。
類、特にメタノールとエタノールを挙げることが
できる。
この方法をホルムアルデヒドの存在において行
う場合には、使用するホルムアルデヒドの量は転
化すべき式（）の化合物の１モルにつき望まし
くは0.1モルないし３モルの範囲のホルムアルデ
ヒドである。しかしこの範囲外の量のホルムアル
デヒドによつてこの方法を行うこともまた可能で
ある。
う場合には、使用するホルムアルデヒドの量は転
化すべき式（）の化合物の１モルにつき望まし
くは0.1モルないし３モルの範囲のホルムアルデ
ヒドである。しかしこの範囲外の量のホルムアル
デヒドによつてこの方法を行うこともまた可能で
ある。
特に都合のよい操作方法は式（）の化合物を
PHが９よりも少なくそして特に１と４の間の水性
媒質または水＋アルコールの混合媒質中で、ホル
ムアルデヒドの不存在において、120℃―160℃の
範囲内の温度において加熱することを含む。もう
一つの好都合な操作方法、特に熱によつて容易に
傷つく化合物の場合に特に有利な方法は、PHが９
よりも少ない水性媒質または水＋アルコールの混
合媒質中で、ホルムアルデヒドの存在において式
（）の化合物を50℃―80℃の範囲内の温度で加
熱することを含む。そのような操作は、例えば、
オートクレーブ中または封管中で行うことができ
る。使用可能な水＋アルコールの混合媒質の例は
特に水＋エタノール媒質である。
PHが９よりも少なくそして特に１と４の間の水性
媒質または水＋アルコールの混合媒質中で、ホル
ムアルデヒドの不存在において、120℃―160℃の
範囲内の温度において加熱することを含む。もう
一つの好都合な操作方法、特に熱によつて容易に
傷つく化合物の場合に特に有利な方法は、PHが９
よりも少ない水性媒質または水＋アルコールの混
合媒質中で、ホルムアルデヒドの存在において式
（）の化合物を50℃―80℃の範囲内の温度で加
熱することを含む。そのような操作は、例えば、
オートクレーブ中または封管中で行うことができ
る。使用可能な水＋アルコールの混合媒質の例は
特に水＋エタノール媒質である。
本発明に従つた方法は自然の状態で存在するま
たは天然生産物から容易に入手しうる光学的に活
性な化合物から自然状態では存在せずそしてその
合成は長時間を要しそして困難であろうような光
学的に活性な化合物を簡単な方法で造ることを可
能にする。
たは天然生産物から容易に入手しうる光学的に活
性な化合物から自然状態では存在せずそしてその
合成は長時間を要しそして困難であろうような光
学的に活性な化合物を簡単な方法で造ることを可
能にする。
本発明の方法によつて得られる化合物は治療に
利用しうるようである。それらは治療上に使用さ
れる化合物の合成用中間製品として、特にフラン
ス特許第2012152号および米国特許第3753992号お
よび第3857846号中に記載される抗不整脈および
抗マラリア剤活性を有する化合物の通例の方法に
従つた合成にも使用することができる。
利用しうるようである。それらは治療上に使用さ
れる化合物の合成用中間製品として、特にフラン
ス特許第2012152号および米国特許第3753992号お
よび第3857846号中に記載される抗不整脈および
抗マラリア剤活性を有する化合物の通例の方法に
従つた合成にも使用することができる。
本発明の方法に従つて得られる化合物の構造は
特にそれらの核磁気共鳴スペクトル（畧して
NMR）によつて決定した。このスペクトルはビ
ニル基を持つ炭素（３の番号を付した炭素）の形
状（ＳまたはＲ）を下の式（）： の中の10，11および11′と番号をつけたプロトン
に相当するピークの位置によつて同定することを
可能にする。
特にそれらの核磁気共鳴スペクトル（畧して
NMR）によつて決定した。このスペクトルはビ
ニル基を持つ炭素（３の番号を付した炭素）の形
状（ＳまたはＲ）を下の式（）： の中の10，11および11′と番号をつけたプロトン
に相当するピークの位置によつて同定することを
可能にする。
下記の実施例はこれに限定せずに本発明を例解
する。
する。
実施例 １
１―（６―メトキシ―４―キノリル）―３―
〔３（Ｓ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕
―１―プロパノンの調製。
〔３（Ｓ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕
―１―プロパノンの調製。
2.1ｇの１―（６―メトキシ―４―キノリル）
―３―〔３（Ｒ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジ
ル〕―１―プロパノン（キニシン）に20mlの蒸溜
水を加えそして硫酸の1N溶液を加えてPHを3.5に
する。この混合物を容量225mlの不銹鋼オートク
レーブ中に入れそして140℃で48時間加熱する。
次いでこの溶液に2Nの水酸化ナトリウム溶液を
加えてアルカリ性となしそしてエーテルで抽出す
る。エーテルによる抽出物を水で洗い、無水硫酸
ナトリウム上で乾かしそして蒸発乾固させる。
―３―〔３（Ｒ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジ
ル〕―１―プロパノン（キニシン）に20mlの蒸溜
水を加えそして硫酸の1N溶液を加えてPHを3.5に
する。この混合物を容量225mlの不銹鋼オートク
レーブ中に入れそして140℃で48時間加熱する。
次いでこの溶液に2Nの水酸化ナトリウム溶液を
加えてアルカリ性となしそしてエーテルで抽出す
る。エーテルによる抽出物を水で洗い、無水硫酸
ナトリウム上で乾かしそして蒸発乾固させる。
得られる残留物（1.7ｇ）を少量の9/1トルエン
―ジエチルアミン混合物中に溶かし、そして500
ｇのシリカを含むカラム上に取付ける。次いでこ
れを9/1トルエン―ジエチルアミン混合物で４バ
ールの圧力下で溶離する。0.51ｇの出発物質（キ
ニシン）と1.08ｇの１―（６―メトキシ―４―キ
ノリル）―３―〔３（Ｓ）―ビニル―４（Ｒ）―
ピペリジル〕―１―プロパノンがこうして分離さ
れる。後者の化合物をメタノール中に溶かしそし
てメタノール中の8Nの塩酸溶液を添加して塩酸
塩に転化させる。
―ジエチルアミン混合物中に溶かし、そして500
ｇのシリカを含むカラム上に取付ける。次いでこ
れを9/1トルエン―ジエチルアミン混合物で４バ
ールの圧力下で溶離する。0.51ｇの出発物質（キ
ニシン）と1.08ｇの１―（６―メトキシ―４―キ
ノリル）―３―〔３（Ｓ）―ビニル―４（Ｒ）―
ピペリジル〕―１―プロパノンがこうして分離さ
れる。後者の化合物をメタノール中に溶かしそし
てメタノール中の8Nの塩酸溶液を添加して塩酸
塩に転化させる。
１―（６―メトキシ―４―キノリル）―３―
〔３（Ｓ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕―
１―プロパノン塩酸塩の特性： 融点：171℃ 回転力（25℃で水中で測定）： 〔α〕２５ Ｄ＝−33.3゜ NMRスペクトル（溶媒：デユウテロクロロホ
ルム；参照：テトラメチルシラン）： δ10：5.6ppm δ11,11′：5.1ppm 出発物質、キニシン、はヘツセ〔Ann，178
（1875），244―266〕によつて指示されるようにし
て造ることが可能である。
〔３（Ｓ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕―
１―プロパノン塩酸塩の特性： 融点：171℃ 回転力（25℃で水中で測定）： 〔α〕２５ Ｄ＝−33.3゜ NMRスペクトル（溶媒：デユウテロクロロホ
ルム；参照：テトラメチルシラン）： δ10：5.6ppm δ11,11′：5.1ppm 出発物質、キニシン、はヘツセ〔Ann，178
（1875），244―266〕によつて指示されるようにし
て造ることが可能である。
実施例 ２
１―（４―キノリル）―３―〔３（Ｓ）―ビニ
ル―４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―プロパノン
の調製。
ル―４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―プロパノン
の調製。
11.3ｇの１―（４―キノリル）―３―〔３
（Ｒ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕―１プ
ロパノンの蓚酸塩を110mlの脱イオン水中に溶か
す。このようにして得る溶液を5Nの塩酸溶液を
添加してPH3.4にする。この溶液を225mlの不銹鋼
オートクレーブ中に入れそして48時間140℃に熱
する。次に2Nの水酸化ナトリウム溶液を加えて
この溶液をアルカリ性となしそしてエーテルで抽
出する。エーテルによる抽出物を水で洗い、無水
硫酸ナトリウム上で乾かし、そして蒸発乾固させ
る。
（Ｒ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕―１プ
ロパノンの蓚酸塩を110mlの脱イオン水中に溶か
す。このようにして得る溶液を5Nの塩酸溶液を
添加してPH3.4にする。この溶液を225mlの不銹鋼
オートクレーブ中に入れそして48時間140℃に熱
する。次に2Nの水酸化ナトリウム溶液を加えて
この溶液をアルカリ性となしそしてエーテルで抽
出する。エーテルによる抽出物を水で洗い、無水
硫酸ナトリウム上で乾かし、そして蒸発乾固させ
る。
得られる残留物を少量の9/1トルエン―ジエチ
ルアミン混合物中に溶かし、そして500ｇのシリ
カを含むカラム上に取付ける。次にこれを9/1ト
ルエン―ジエチルアミン混合物で、４バールの圧
力下で溶出する。このようにして２ｇの１―（４
―キノリル）―３―〔３（Ｓ）―ビニル―４
（Ｒ）―ピペリジル〕―１―プロパノンが油の形
で単離される。この油をアセトン中に溶かしそし
てアセトン中の蓚酸の15M溶液を添加して上記の
生成物を蓚酸塩に変える。蓚酸塩は吸湿性であ
る。
ルアミン混合物中に溶かし、そして500ｇのシリ
カを含むカラム上に取付ける。次にこれを9/1ト
ルエン―ジエチルアミン混合物で、４バールの圧
力下で溶出する。このようにして２ｇの１―（４
―キノリル）―３―〔３（Ｓ）―ビニル―４
（Ｒ）―ピペリジル〕―１―プロパノンが油の形
で単離される。この油をアセトン中に溶かしそし
てアセトン中の蓚酸の15M溶液を添加して上記の
生成物を蓚酸塩に変える。蓚酸塩は吸湿性であ
る。
１―（４―キノリル）―３―〔３（Ｓ）―ビニ
ル―４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―プロパノンの
特性： NMRスペクトル（溶媒：デユウテロクロロホ
ルム；参照：テトラメチルシラン）： δ10：5.4ppm δ11,11′：5ppm 出発物質のシンコニシンはヘツセ〔Ann.，178
（1875），244―266〕によつて指示されるようにし
て造ることが可能である。
ル―４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―プロパノンの
特性： NMRスペクトル（溶媒：デユウテロクロロホ
ルム；参照：テトラメチルシラン）： δ10：5.4ppm δ11,11′：5ppm 出発物質のシンコニシンはヘツセ〔Ann.，178
（1875），244―266〕によつて指示されるようにし
て造ることが可能である。
実施例 ３
６―メトキシ―４｛３―〔３（Ｓ）―ビニル―
４（Ｒ）―ピペリジル〕プロピル｝―キノリン
の調製。
４（Ｒ）―ピペリジル〕プロピル｝―キノリン
の調製。
2.1ｇの６―メトキシ―４―｛３―〔３（Ｒ）
―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕プロピル｝―
キノリンを20mlの蒸溜水中に溶かす。5Nの硫酸
溶液を加えてPHを２に調節する。この混合物を
225mlの不銹鋼オートクレーブ中に入れそして140
℃で48時間加熱する。次いで2Nの水酸化ナトリ
ウムの溶液を加えて溶液をアルカリ性になしそし
てエーテルで抽出する。エーテルによる抽出物を
水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾かしそして
蒸発乾固させる。
―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕プロピル｝―
キノリンを20mlの蒸溜水中に溶かす。5Nの硫酸
溶液を加えてPHを２に調節する。この混合物を
225mlの不銹鋼オートクレーブ中に入れそして140
℃で48時間加熱する。次いで2Nの水酸化ナトリ
ウムの溶液を加えて溶液をアルカリ性になしそし
てエーテルで抽出する。エーテルによる抽出物を
水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾かしそして
蒸発乾固させる。
得られる残留物（1.9ｇ）を少量の9/1トルエン
―ジエチルアミン混合物中に溶かしそして500ｇ
のシリカを含有するカラム上に取付ける。次いで
これを9/1トルエン―ジエチルアミン混合物によ
つて４バールの圧力下で溶出する。0.71ｇの出発
物質と0.68ｇの６―メトキシ―４―｛３―〔３
（Ｓ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕プロピ
ル｝―キノリンがこのようにして油の形で単離さ
れる。この油をメタノール中に溶かしそしてメタ
ノールに溶かした6Nの塩酸溶液を加えて上の生
成物をその塩酸塩に変える。
―ジエチルアミン混合物中に溶かしそして500ｇ
のシリカを含有するカラム上に取付ける。次いで
これを9/1トルエン―ジエチルアミン混合物によ
つて４バールの圧力下で溶出する。0.71ｇの出発
物質と0.68ｇの６―メトキシ―４―｛３―〔３
（Ｓ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕プロピ
ル｝―キノリンがこのようにして油の形で単離さ
れる。この油をメタノール中に溶かしそしてメタ
ノールに溶かした6Nの塩酸溶液を加えて上の生
成物をその塩酸塩に変える。
６―メトキシ―４―｛３―〔３（Ｓ）―ビニル
―４（Ｒ）―ピペリジル〕プロピル｝―キノリン
の特性： 融点：151℃ 回転力（25℃において水中で測定）： 〔α〕２５ Ｄ＝−31゜ N.M.R.スペクトル（溶媒；デユウテロクロロ
ホルム；参照：テトラメチルシラン）： δ10：5.4ppm δ11,11′：5ppm 出発物質６―メトキシ―４―｛３―〔３（Ｒ）
―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕プロピル｝―
キノリンは次のようにして造ることが可能であ
る： 18ｇの水酸化ナトリウム錠剤を200mlのジエチ
レン―グリコールと23ｇのヒドラジン加水物の85
％水溶液中の48ｇのキニシンの懸濁物に加える。
混合物を徐々に加熱しそして温度が110℃に到達
すると媒質は均質になる。次いでこれを130℃で
１時間加熱し、次に150℃で２時間窒素の発生が
止まるまで熱する。
―４（Ｒ）―ピペリジル〕プロピル｝―キノリン
の特性： 融点：151℃ 回転力（25℃において水中で測定）： 〔α〕２５ Ｄ＝−31゜ N.M.R.スペクトル（溶媒；デユウテロクロロ
ホルム；参照：テトラメチルシラン）： δ10：5.4ppm δ11,11′：5ppm 出発物質６―メトキシ―４―｛３―〔３（Ｒ）
―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕プロピル｝―
キノリンは次のようにして造ることが可能であ
る： 18ｇの水酸化ナトリウム錠剤を200mlのジエチ
レン―グリコールと23ｇのヒドラジン加水物の85
％水溶液中の48ｇのキニシンの懸濁物に加える。
混合物を徐々に加熱しそして温度が110℃に到達
すると媒質は均質になる。次いでこれを130℃で
１時間加熱し、次に150℃で２時間窒素の発生が
止まるまで熱する。
反応媒質を１立の氷水中に投入する。分離する
油を500mlのエーテルで抽出する。有機相を傾瀉
し、洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾かし、次い
で蒸発させる。このようにして得られる油は６―
メトキシ―４―｛３―〔３（Ｒ）―ビニル―４
（Ｒ）―ピペリジル〕プロピル｝―キノリンから
成る。
油を500mlのエーテルで抽出する。有機相を傾瀉
し、洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾かし、次い
で蒸発させる。このようにして得られる油は６―
メトキシ―４―｛３―〔３（Ｒ）―ビニル―４
（Ｒ）―ピペリジル〕プロピル｝―キノリンから
成る。
実施例 ４
〔３（Ｓ）―ビニル―４（Ｓ）―ピペリジル〕
―酢酸のエチルエステルの調製。
―酢酸のエチルエステルの調製。
11.98ｇの〔３（Ｒ）―ビニル―４（Ｓ）―ピ
ペリジル〕―酢酸エチルエステル（メロキネンの
エチルエステル）を60mlの50/50水―エタノール
混合物中に溶かす。塩酸の1N溶液を加えて溶液
のPHを3.5にする。混合物を225mlの不銹鋼オート
クレーブ中に入れそして140℃で32時間熱する。
水―アルコール溶液を蒸発乾固させる。得られる
残留物（10.1ｇ）を少量の9/1トルエン―ジエチ
ルアミン混合物に溶かし、そして1000ｇのシリカ
を含むカラム上に取付ける。次いでこれを9/1ト
ルエン―ジエチルアミン混合物で３バールの圧力
の下で溶出する。このようにして2.9ｇの出発製
品と4.5ｇの〔３（Ｓ）―ビニル―４（Ｓ）―ピ
ペリジル〕酢酸のエチルエステルが油の形で単離
される。
ペリジル〕―酢酸エチルエステル（メロキネンの
エチルエステル）を60mlの50/50水―エタノール
混合物中に溶かす。塩酸の1N溶液を加えて溶液
のPHを3.5にする。混合物を225mlの不銹鋼オート
クレーブ中に入れそして140℃で32時間熱する。
水―アルコール溶液を蒸発乾固させる。得られる
残留物（10.1ｇ）を少量の9/1トルエン―ジエチ
ルアミン混合物に溶かし、そして1000ｇのシリカ
を含むカラム上に取付ける。次いでこれを9/1ト
ルエン―ジエチルアミン混合物で３バールの圧力
の下で溶出する。このようにして2.9ｇの出発製
品と4.5ｇの〔３（Ｓ）―ビニル―４（Ｓ）―ピ
ペリジル〕酢酸のエチルエステルが油の形で単離
される。
〔３（Ｓ）―ビニル―４（Ｓ）―ピペリジル〕
―酢酸のエチルエステルの特性： 回転力（25℃においてクロロホルム中で測定す
る）： 〔α〕２５ Ｄ＝−35.5゜ N.M.R.スペクトル（溶媒；デユウテロクロロ
ホルム；参照：テトラメチルシラン）： δ10＝5.4ppm δ11,11′＝5ppm 出発物質のメロキネンのエチルエステルはR.
リユークス〔Chem.Listy，47，858（1953）〕に
よつて指示されるようにして造ることができる。
―酢酸のエチルエステルの特性： 回転力（25℃においてクロロホルム中で測定す
る）： 〔α〕２５ Ｄ＝−35.5゜ N.M.R.スペクトル（溶媒；デユウテロクロロ
ホルム；参照：テトラメチルシラン）： δ10＝5.4ppm δ11,11′＝5ppm 出発物質のメロキネンのエチルエステルはR.
リユークス〔Chem.Listy，47，858（1953）〕に
よつて指示されるようにして造ることができる。
実施例 ５
１―（６―メトキシ―４―キノリル）―３―
〔３（Ｒ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕
―１―プロパノン（キニシン）の調製。
〔３（Ｒ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕
―１―プロパノン（キニシン）の調製。
出発物質は実施例１のようにして造つた３ｇの
１―（６―メトキシ―４―キノリル）―３―〔３
（Ｓ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―
プロパノン塩酸塩から成る。この塩酸塩から遊離
ベースを再生し、そして20mlの蒸溜水を遊離ベー
スに加えそして硫酸の1N溶液を加えてPHを２に
する。混合物を225mlの不銹鋼オートクレーブに
入れそして140℃で40時間加熱する。次に溶液に
水酸化ナトリウムの2N溶液を添加してアルカリ
性となしそしてエーテルで抽出する。エーテルに
よる抽出物を水で洗い、無水酸化ナトリウム上で
乾かしそして蒸発乾固する。
１―（６―メトキシ―４―キノリル）―３―〔３
（Ｓ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―
プロパノン塩酸塩から成る。この塩酸塩から遊離
ベースを再生し、そして20mlの蒸溜水を遊離ベー
スに加えそして硫酸の1N溶液を加えてPHを２に
する。混合物を225mlの不銹鋼オートクレーブに
入れそして140℃で40時間加熱する。次に溶液に
水酸化ナトリウムの2N溶液を添加してアルカリ
性となしそしてエーテルで抽出する。エーテルに
よる抽出物を水で洗い、無水酸化ナトリウム上で
乾かしそして蒸発乾固する。
得られる残留物（2.22ｇ）を少量の9/1トルエ
ン―ジエチルアミン混合物に溶かし、1000ｇのシ
リカを含むカラム上に取付ける。次いで9/1トル
エン―ジエチルアミン混合物で４バールの圧力下
で溶出する。このようにして1.03ｇの出発物質と
0.25ｇのキニシンが単離される。後者をメタノー
ルに溶かしそしてメタノールに溶かした8Nの塩
酸溶液を加えてその塩酸塩に転化する。
ン―ジエチルアミン混合物に溶かし、1000ｇのシ
リカを含むカラム上に取付ける。次いで9/1トル
エン―ジエチルアミン混合物で４バールの圧力下
で溶出する。このようにして1.03ｇの出発物質と
0.25ｇのキニシンが単離される。後者をメタノー
ルに溶かしそしてメタノールに溶かした8Nの塩
酸溶液を加えてその塩酸塩に転化する。
キニシン塩酸塩の特性：
融点：183℃
回転力（25℃において水中で測定する）：
〔α〕２５ Ｄ＝＋44゜
N.M.R.スペクトル（溶媒：デユウテロクロロ
ホルム；参照：テトラメチルシラン）： δ10：6.48ppm δ11：5.21ppm δ11′：5.18ppm 実施例 ６ ６―メトキシ―４―｛３―〔３（Ｓ）―ビニル
―４（Ｒ）―ピペリジル〕プロピル｝―キノリ
ンの調製。
ホルム；参照：テトラメチルシラン）： δ10：6.48ppm δ11：5.21ppm δ11′：5.18ppm 実施例 ６ ６―メトキシ―４―｛３―〔３（Ｓ）―ビニル
―４（Ｒ）―ピペリジル〕プロピル｝―キノリ
ンの調製。
0.3ｇの６―メトキシ―４―｛３〔３（Ｒ）―
ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕プロピル｝―キ
ノリンの２塩酸塩を30mlの蒸溜水に溶かす。水酸
化ナトリウムの1N溶液を加えてPHを８に調節す
る。混合物を100mlの不銹鋼オートクレーブ中に
入れそして160℃で24時間熱する。冷却後、水酸
化ナトリウムの2N溶液を加えて反応混合物のPH
を10となし次いでジクロルメタンで抽出する。有
機相を水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
そして蒸発乾固させる。
ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕プロピル｝―キ
ノリンの２塩酸塩を30mlの蒸溜水に溶かす。水酸
化ナトリウムの1N溶液を加えてPHを８に調節す
る。混合物を100mlの不銹鋼オートクレーブ中に
入れそして160℃で24時間熱する。冷却後、水酸
化ナトリウムの2N溶液を加えて反応混合物のPH
を10となし次いでジクロルメタンで抽出する。有
機相を水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
そして蒸発乾固させる。
得られる残留物（0.22ｇ）は75％の６―メトキ
シ―４｛３―〔３（Ｓ）―ビニル―４（Ｒ）―ピ
ペリジル〕プロピル｝―キノリンを含み、これは
高圧液クロマトグラフイー（溶離剤：9/1トルエ
ン―ジエチルアミン混合物）によつて単離しそし
て実施例３中に示すように操作してそれの塩酸塩
に転化させる。塩酸塩の融点：151℃。
シ―４｛３―〔３（Ｓ）―ビニル―４（Ｒ）―ピ
ペリジル〕プロピル｝―キノリンを含み、これは
高圧液クロマトグラフイー（溶離剤：9/1トルエ
ン―ジエチルアミン混合物）によつて単離しそし
て実施例３中に示すように操作してそれの塩酸塩
に転化させる。塩酸塩の融点：151℃。
実施例 ７
６―メトキシ―４―｛３―〔３（Ｓ）―ビニル
―４（Ｒ）―ピペリジル〕プロピル｝―キノリ
ンの調製。
―４（Ｒ）―ピペリジル〕プロピル｝―キノリ
ンの調製。
0.3ｇの６―メトキシ―４―｛３―〔３（Ｒ）
―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕プロピル｝―
キノリン２塩酸塩を31mlの蒸留水に溶かす。83μ
ｌの37重量％ホルムアルデヒド水溶液を加えそし
て混合物を70℃で20時間加熱する。
―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕プロピル｝―
キノリン２塩酸塩を31mlの蒸留水に溶かす。83μ
ｌの37重量％ホルムアルデヒド水溶液を加えそし
て混合物を70℃で20時間加熱する。
冷却後水酸化ナトリウムの2N溶液を加えて反
応混合物をアルカリ性にする。油が分離するので
これを50mlのジクロルメタンで抽出する。有機相
を水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾かし、次い
で蒸発させる。
応混合物をアルカリ性にする。油が分離するので
これを50mlのジクロルメタンで抽出する。有機相
を水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾かし、次い
で蒸発させる。
88％の６―メトキシ―４｛３―〔３（Ｓ）―ビ
ニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕プロピル｝―キノ
リンを含む混合物が0.2ｇ得られる。この化合物
を実施例６中に示すような操作によつて単離しそ
してそれの塩酸塩に転化させる。塩酸塩の融点：
151℃。
ニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕プロピル｝―キノ
リンを含む混合物が0.2ｇ得られる。この化合物
を実施例６中に示すような操作によつて単離しそ
してそれの塩酸塩に転化させる。塩酸塩の融点：
151℃。
実施例 ８
１―（６―メトキシ―４―キノリル）３―〔３
（Ｓ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕―１
―プロパノン（エピキニシン）の調製。
（Ｓ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕―１
―プロパノン（エピキニシン）の調製。
926mgの１―（６―メトキシ―４―キノリル）
―３―〔３（Ｒ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジ
ル〕―１―プロパノン塩酸塩（キニシン塩酸塩）
を100mlの蒸溜水に溶かす。水酸化ナトリウムの
Ｎ／１０溶液の添加によつて溶液のPHを8.9にする。30 mlのこの溶液を225mlの不銹鋼オートクレーブに
入れそして140℃で24時間加熱する。次いで水酸
化ナトリウムの2N溶液を加えて溶液をアルカリ
性となしそして酢酸エチルによつて抽出する。有
機相を水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾かし
そして蒸発乾固する。
―３―〔３（Ｒ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジ
ル〕―１―プロパノン塩酸塩（キニシン塩酸塩）
を100mlの蒸溜水に溶かす。水酸化ナトリウムの
Ｎ／１０溶液の添加によつて溶液のPHを8.9にする。30 mlのこの溶液を225mlの不銹鋼オートクレーブに
入れそして140℃で24時間加熱する。次いで水酸
化ナトリウムの2N溶液を加えて溶液をアルカリ
性となしそして酢酸エチルによつて抽出する。有
機相を水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾かし
そして蒸発乾固する。
得られる残留物（675mg）を9/1トルエン―ジエ
チルアミン混合物中に溶かしそして500ｇのシリ
カを含むカラム上に取付ける。次いでこれを9/1
トルエン―ジエチルアミン混合物によつて、４バ
ールの圧力下で溶出する。このようにして183mg
の１―（６―メトキシ―４―キノリル）―３―
〔３（Ｓ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕―
１―プロパノンが単離される。
チルアミン混合物中に溶かしそして500ｇのシリ
カを含むカラム上に取付ける。次いでこれを9/1
トルエン―ジエチルアミン混合物によつて、４バ
ールの圧力下で溶出する。このようにして183mg
の１―（６―メトキシ―４―キノリル）―３―
〔３（Ｓ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕―
１―プロパノンが単離される。
後者の化合物をメタノールに溶かしそしてメタ
ノール中に溶かした8Nの塩酸溶液を加えてそれ
の塩酸塩に転化する。
ノール中に溶かした8Nの塩酸溶液を加えてそれ
の塩酸塩に転化する。
１―（６―メトキシ―４―キノリル）―３―
〔３（Ｓ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕―
１―プロパノン塩酸塩の特性： 融点：171℃ 回転力（25℃において水中で測定）： 〔α〕２５ Ｄ＝33.3゜ N.M.R.スペクトル（溶媒：デユウテロクロロ
ホルム；参照：テトラメチルシラン）： δ10＝5.6ppm δ11,11′＝5.1ppm 実施例 ９ １―（６―メトキシ―４―キノリル）―３―
〔３（Ｓ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕
―１―プロパノン（エピキニシン）の調製。
〔３（Ｓ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕―
１―プロパノン塩酸塩の特性： 融点：171℃ 回転力（25℃において水中で測定）： 〔α〕２５ Ｄ＝33.3゜ N.M.R.スペクトル（溶媒：デユウテロクロロ
ホルム；参照：テトラメチルシラン）： δ10＝5.6ppm δ11,11′＝5.1ppm 実施例 ９ １―（６―メトキシ―４―キノリル）―３―
〔３（Ｓ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジル〕
―１―プロパノン（エピキニシン）の調製。
926mgの１―（６―メトキシ―４―キノリル）
―３―〔３（Ｒ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジ
ル〕―１―プロパノン塩酸塩を100mlの50/50水―
エタノール混合物中に溶かす。0.29mlの37％ホル
ムアルデヒド水溶液を加える。30mlの得られた溶
液を取り出してＮ／１０の塩酸溶液の添加によつてPHを ４になしそして255mlの不銹鋼オートクレーブ中
に入れる。溶液を70℃で24時間加熱し、次いで水
酸化ナトリウムの2N溶液の添加によつてアルカ
リ性としそしてエーテルによつて抽出する。エー
テルで抽出した抽出物を水で洗い、無水硫酸ナト
リウム上で乾かしそして蒸発乾固する。
―３―〔３（Ｒ）―ビニル―４（Ｒ）―ピペリジ
ル〕―１―プロパノン塩酸塩を100mlの50/50水―
エタノール混合物中に溶かす。0.29mlの37％ホル
ムアルデヒド水溶液を加える。30mlの得られた溶
液を取り出してＮ／１０の塩酸溶液の添加によつてPHを ４になしそして255mlの不銹鋼オートクレーブ中
に入れる。溶液を70℃で24時間加熱し、次いで水
酸化ナトリウムの2N溶液の添加によつてアルカ
リ性としそしてエーテルによつて抽出する。エー
テルで抽出した抽出物を水で洗い、無水硫酸ナト
リウム上で乾かしそして蒸発乾固する。
得られる残留物を9/1トルエン―ジエチルアミ
ン混合物中に溶かしそして500ｇのシリカを含む
カラム上に取つける。次いでこれを9/1トルエン
―ジエチルアミン混合物で４バールの圧力下で溶
出する。このようにして540mgの１―（６―メト
キシ―４―キノリル）―３―〔３（Ｓ）―ビニル
―４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―プロパノンが単
離される。この化合物を実施例８中に示すように
して操作してそれの塩酸塩に転化する。このよう
にして得られるエピキニシン塩酸塩の特性は実施
例８中に示されるものである。
ン混合物中に溶かしそして500ｇのシリカを含む
カラム上に取つける。次いでこれを9/1トルエン
―ジエチルアミン混合物で４バールの圧力下で溶
出する。このようにして540mgの１―（６―メト
キシ―４―キノリル）―３―〔３（Ｓ）―ビニル
―４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―プロパノンが単
離される。この化合物を実施例８中に示すように
して操作してそれの塩酸塩に転化する。このよう
にして得られるエピキニシン塩酸塩の特性は実施
例８中に示されるものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中、ｎは１又は２、Ｘはメチレン又はカル
ボニル基を表し、Ｚは１〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシ基、又は１〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシ基によつて置換された、又は置換さ
れていない４―キノリル残基である） の化合物で、ビニル基を伴う炭素がレクタスの形
状をもつものを、ビニル基を伴う炭素がシニスタ
ーの形状をもつ式（）の対応する化合物へ転化
するか、或はその逆の転化を行う方法において、
ビニル基を伴う炭素がレクタスまたはシニスター
の形状を持ち、部分的にまたは完全に塩とした式
（）の化合物をプロトン溶媒またはプロトン溶
媒類の混合物中で50℃より高い温度に加熱し、そ
してビニル基を伴う炭素がシニスターまたはレク
タスの形状を持つ式（）の化合物を単離するこ
とを特徴とする方法。 ２ PHが９よりも小さい水性媒質または水＋アル
コールの混合媒質中で、120℃−160℃の範囲の温
度において加熱を行う特許請求の範囲第１項に記
載の方法。 ３ 媒質のPHが１と４の間である特許請求の範囲
第２項に記載の方法。 ４ PHが９よりも小さい水性媒質中または水＋ア
ルコールの混合媒質中で、ホルムアルデヒドの存
在において、50℃―80℃の範囲内の温度において
加熱を行う特許請求の範囲第１項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7808449A FR2420528A1 (fr) | 1978-03-23 | 1978-03-23 | Procede d'isomerisation des derives de la vinyl-3 piperidine |
| FR7903291A FR2448530A1 (fr) | 1979-02-09 | 1979-02-09 | Procede de transformation de derives de la vinyl -3 piperidine en leurs epimeres |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54135775A JPS54135775A (en) | 1979-10-22 |
| JPS6140225B2 true JPS6140225B2 (ja) | 1986-09-08 |
Family
ID=26220516
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3317079A Granted JPS54135775A (en) | 1978-03-23 | 1979-03-20 | Isomerization of 33vinylpiperidine derivative |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4238612A (ja) |
| EP (1) | EP0005654B1 (ja) |
| JP (1) | JPS54135775A (ja) |
| AR (1) | AR227873A1 (ja) |
| AT (1) | AT370412B (ja) |
| AU (1) | AU524171B2 (ja) |
| CA (1) | CA1127647A (ja) |
| DE (1) | DE2961396D1 (ja) |
| DK (1) | DK150616C (ja) |
| ES (1) | ES478886A1 (ja) |
| GR (1) | GR69926B (ja) |
| HU (1) | HU181929B (ja) |
| IL (1) | IL56815A (ja) |
| NO (1) | NO153651C (ja) |
| PT (1) | PT69327A (ja) |
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| NL7908031A (nl) * | 1979-11-01 | 1981-06-01 | Acf Chemiefarma Nv | Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen. |
| US4442107A (en) * | 1980-03-06 | 1984-04-10 | Acf Chemiefarma N.V. | Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for treating cardiovascular conditions with them |
| US4443453A (en) * | 1980-03-06 | 1984-04-17 | Acf Chemiefarma N.V. | Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for treating cardiovascular conditions with them |
| IL62240A0 (en) * | 1980-03-06 | 1981-05-20 | Acf Chemiefarma Nv | Novel quinoline derivatives,pharmaceutical compositions containing such compounds,and methods for the preparation of these compounds |
| FR2485014A1 (fr) * | 1980-06-20 | 1981-12-24 | Pharmindustrie | Nouveaux derives de (quinolyl-2, -3 ou -4)-1 (piperidyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 ethanone ou propanone, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3753992A (en) * | 1968-07-02 | 1973-08-21 | Hoffmann La Roche | Process and intermediates for quinine,quinidine and derivatives thereof |
| US3857846A (en) * | 1968-07-02 | 1974-12-31 | Hoffmann La Roche | {60 -{8 1-benzoyl-3r-alkyl-4(r)-piperidylmethyl{9 {62 -oxo-{62 (6,7 substituted-4 quinolyl)propionic acid and racemates |
| JPS497160A (ja) * | 1972-05-15 | 1974-01-22 | ||
| FR2354771A1 (fr) * | 1976-06-18 | 1978-01-13 | Mar Pha Etu Expl Marques | ((quinolyl-4)-3 propyl-1) -4 piperidines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
-
1979
- 1979-02-27 GR GR58494A patent/GR69926B/el unknown
- 1979-03-07 IL IL56815A patent/IL56815A/xx unknown
- 1979-03-09 PT PT69327A patent/PT69327A/pt unknown
- 1979-03-14 DE DE7979400167T patent/DE2961396D1/de not_active Expired
- 1979-03-14 EP EP79400167A patent/EP0005654B1/fr not_active Expired
- 1979-03-19 DK DK111779A patent/DK150616C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-03-20 JP JP3317079A patent/JPS54135775A/ja active Granted
- 1979-03-21 AT AT0212179A patent/AT370412B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-21 US US06/022,544 patent/US4238612A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-03-22 AR AR275909A patent/AR227873A1/es active
- 1979-03-22 NO NO790972A patent/NO153651C/no unknown
- 1979-03-22 CA CA324,087A patent/CA1127647A/fr not_active Expired
- 1979-03-22 HU HU79PA1348A patent/HU181929B/hu unknown
- 1979-03-22 ES ES478886A patent/ES478886A1/es not_active Expired
- 1979-03-22 AU AU45333/79A patent/AU524171B2/en not_active Ceased
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