JPH0436156B2 - - Google Patents
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- JPH0436156B2 JPH0436156B2 JP59270285A JP27028584A JPH0436156B2 JP H0436156 B2 JPH0436156 B2 JP H0436156B2 JP 59270285 A JP59270285 A JP 59270285A JP 27028584 A JP27028584 A JP 27028584A JP H0436156 B2 JPH0436156 B2 JP H0436156B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明はクロマン骨格を有する新規なアミン及
びその塩に関する。 本発明によつて提供されるアミン及びその塩は
鎮痛作用を有しているか又はその鎮痛作用を有す
る化合物の前駆体であり、鎮痛剤又はその合成中
間体として有用である。 〔従来の技術〕 従来、クロマン骨格を有する化合物の中にはい
くつかの薬理作用を有する化合物があることが見
出されている。例えば、２，２，５，７，８−ペ
ンタメチル−６−（２−グアニジノエトキシ）ク
ロマンは血圧降下作用を有しており〔Cesk，
Farm，29巻５号125頁（1980年）参照〕、また２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル ２−（２，
２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマニル
オキシ）イソブチレート、２−（２，２，５，７，
８−ペンタメチル−６−クロマニルオキシ）イソ
ブチル、ニコチネートなどはコレステロール低下
作用を有している（特開昭55−94382号公報参
照）。さらにクロマン骨格を有するビタミンＥは
生体内における種々の生理作用に関与しているこ
とが知られている。 〔発明が解決しようとする問題点〕 鎮痛剤として現在アスピリンなど数多くのもの
が臨床に供せられているが、臨床に供せられてい
る鎮痛剤よりも優れた鎮痛作用と高い安全性を有
する新しい鎮痛剤の開発が望まれているのが現状
である。 本発明の目的の１つは、優れた鎮痛作用を有し
かつ安全性の高い新規なクロマン化合物を提供す
るにある。また本発明の他の目的は該新規なクロ
マン化合物の前駆体を提供するにある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明によれば、上記の目的は、一般式（） （式中、Ｒは水素原子又はヒドロキシメチル基
を表わす。R1は水素原子又は低級アルキル基を
表わす。R2及びR3は同一又は異なり水素原子、
低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基を表わ
し、又はR2とR3は一緒になつて−CH＝CH−CH
＝CH−基を形成する。R4は水素原子又は保護基
を表わす。ｎは０〜２の整数を表わす。） で示されるアミン又はその塩を提供することに
よつて達成される。 上記一般式（）におけるR1，R2，R3及びR4
を次に詳しく説明する。R1は水素原子又はメチ
ル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの低
級アルキル基を表わす。R2及びR3は同一又は異
なり水素原子；メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基などの低級アルキル基；若しくはメ
トキシ基、エトキシ基、プロボキシ基、ブトキシ
基などの低級アルコキシ基を表わすか、又はR2
とR3は一緒になつて−CH＝CH−CH＝CH−基
を形成する。R4は水素原子又は保護基を表わす。
保護基としては水酸基保護の目的を達成する限り
通常用いられるいずれの保護基を用いてもよく、
例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、ベンゾイル基などのアシル基、メチル基、ｔ
−ブチル基、トリフエニルメチル基、ベンジル
基、トリメチルシリル基などが挙げられる。また
一般式（）で示されるアミンの塩は具体的には
薬理学的に許容される塩であり、この塩として例
えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩な
どの鉱酸の塩；ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩などの有機スルホン酸の塩；酢酸
塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ク
エン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、安息香酸塩な
どの有機カルボン酸の塩などを挙げることができ
る。 一般式（）で示されるアミンは置換基Ｒによ
り次の２つのタイプに分かれる。 一般式（−ａ）で示されるアミンの製造方法
を次に説明する。まず一般式（） 〔式中、R1，R2，R3及びｎは一般式（）に
おけると同じ意味を有し、R5は一般式（）中
のR4と同一又は異なり水素原子又は保護基を表
わす。〕 で示されるアルデヒドと炭酸アンモニウム及び
アルカリ金属シアン化物とを反応させることによ
り一般式（） 〔式中、R1，R2，R3，R5及びｎは一般式
（）におけると同じ意味を有する。〕 で示されるヒダントインを得、次いで該ヒダン
トインを加水分解することにより一般式（） 〔式中、R1，R2，R3，R5及びｎは一般式
（）におけると同じ意味を有する。〕 で示されるα−アミノ酸を製造する。ここで、
アルカリ金属シアン化物としてはシアンン化ナト
リウム、シアン化カリウム、シアン化リチウムな
どが挙げられる。一般式（）で示されるアルデ
ヒドと炭酸アンモニウム及びアルカリ金属シアン
化物との反応は従来知られている一般的なヒダン
トイン合成反応条件下にて行なうことができる。
例えば、一般式（）で示されるアルデヒドとこ
のアルデヒドに対して約１〜10倍モル、好ましく
は約１〜３倍モルの炭酸アンモニウム及び該アル
デヒドに対して約１〜10倍モル、好ましくは約１
〜３倍モルのアルカリ金属シアン化物とを水、メ
タノール、エタノール、テトラヒドロフランなど
の溶媒中、室温〜100℃、好ましくは40〜60℃の
温度下に反応させ、ついで得られた反応混合物を
濃縮し、この濃縮物に少量の濃塩酸を加えて約80
〜100℃で約１〜10分間反応させることにより一
般式（）で示されるヒダントインを得ることが
できる。このようにして得られたヒダントインを
常法に従つて加水分解することにより一般式
（）で示されるα−アミノ酸を製造することが
できる。この加水分解反応は例えば、ヒダントイ
ンとこれに対して約１〜５倍モルの水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化
物とを水溶媒中、80〜150℃好ましくは100〜130
℃の温度下に反応させ、ついで系内に存在するア
ルカリを塩酸、硫酸などの鉱酸で中和することに
より行なう。このようにして得られた一般式
（）で示されるα−アミノ酸を例えばテトラヒ
ドロフランなどの溶媒中、加熱還流下に該α−ア
ミノ酸に対して約１〜３倍モルの水素化リチウム
アルミニウムを用いて還元することにより一般式
（−ａ）で示されるアミンを製造することがで
きる。一般式（−ａ）で示されるアミンを従来
知られている一般的な塩生成反応に付することに
より、該アミンの塩が得られる。このようにして
製造された一般式（−ａ）で示されるアミン及
びその塩の分離回収は常法により行なう。 一般式（−ｂ）で示されるアミンは、一般式
（）で示されるアルデヒドにメチルアルコール、
エチルアルコールなどの水性アルコール中で氷冷
下ないしは室温下の温度で該アルデヒドに対して
約１〜２倍モルのヒドロキシアミンを反応させる
ことにより一般式（） 〔式中、R1，R2，R3，R5及びｎは一般式
（）におけると同じ意味を有する。〕 で示されるオキシムを得、ついで該オキシムを
例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中、加熱還
流下に該オキシムに対して約0.75〜２倍モルの水
素化リチウムアルミニウムを用いて還元すること
により製造される。一般式（−ｂ）で示される
アミンを従来知られている一般的な塩生成反応に
付することにより、一般式（−ｂ）で示される
アミンの塩を得ることができる。このようにして
得られた一般式（−ｂ）及びその塩の分離回収
は常法により行なう。 原料として使用する一般式（）で示されるア
ルデヒドは、公知化合物である下記一般式（）
で示されるアルコールを例えば、ビリジンの存在
下に無水クロム酸で酸化することにより容易に得
られる〔Helvetica Chimica Acta 61巻、837〜
843頁（1978年）参照〕。 一般式（）で示されるアミン及びその塩のう
ち、一般式（）中のR4が水素原子であるアミ
ン、すなわち一般式（′） （式中、Ｒ，R1，R2，R3及びｎは前記定義のと
おりである。）で示されるアミン及びその塩〔以
下、これらの化合物をアミン（′）と総称する〕
は後述の試験例から明らかなとおり優れた鎮痛作
用を有する。また、アミン（′）は低毒性であ
ることが確認された。例えば２−アミノ−３−
（２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−２
−イル）−１−プロパノール、（２，３−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−2H−ベンゾピラン−２−イル）メチルアミ
ン塩酸塩及び（２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−２−イル）エチルアミン塩酸塩の急性
毒性値〔LD50（雄性マウス、経口）〕は２ｇ／Kg
以上であつた。 鎮痛剤としてのアミン（′）の投与は、例え
ば静脈内注射、皮下注射、筋肉注射などの各種注
射、又は経口などの種々の方法によつて行なうこ
とができるが、特に好ましいものは経口投与、静
脈内注射である。アミン（′）の有効量として
は、成人に用いる場合にあつては、１日約50〜
2000mg、好ましくは約100〜500mgでの範囲の投与
量をあげることができる。 鎮痛剤の調製は、各種製剤の調製に慣用されて
いる方法を適宜に選択して行なうことができる。
経口投与剤としては、例えば錠剤、顆粒剤、粉末
剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、経口用液体製
剤などは好適な例である。経口投与用の錠剤及び
カプセル剤は一定量投与形態であり、結合剤とし
て例えばシロツプ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビツト、トラガカント、ポリビニルピロリドン
など；賦形剤として例えば乳糖、砂糖、とうもろ
こし澱粉、りん酸カルシウム、ソルビツト、グリ
シンなど；潤滑剤として例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シ
リカなど；崩壊剤として例えば馬鈴薯澱粉、カル
ボキシメチルセルロースカルシウムなど；又は許
容し得る湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム
などを含有していてもよい。錠剤は当業界におい
て周知の方法でコーテイングしてもよい。必要に
応じて着色剤、矯臭剤、矯味剤などを加えること
ができる。経口用液体製剤は水性又は油性懸濁
剤、溶液、シロツプ、エリキシル剤、その他であ
つてもよく、あるいは使用する前に水又は他の適
当なビヒクルで再溶解させる乾燥生成物であつて
もよい。このような液体製剤は普通に用いられる
添加剤、例えば懸濁化剤として例えばソルビツト
シロツプ、メチルセルロース、グルコース／糖シ
ロツプ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸
アルミニウムゲル、水素化食用脂など；乳化剤と
して例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタ
ン、アラビアゴムなど；非水性ビヒクルとして例
えばアーモンド油、分別ココナツト油、油性エス
テル、プロピレングリコール、エチルアルコール
など：防腐剤として例えばｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソ
ルビン酸などを含有してもよい。 注射用剤として、一定投与量のアンプルとする
か、あるいは防腐剤、溶解補助剤などの添加剤と
ともに多投与量容器に収納することができる。製
剤は懸濁液、溶液、油性又は水性の乳液であつて
もよく、また懸濁化剤又は分散剤の如き添加剤を
含んでいてもよい。 また一般式（）で示されるアミン及びその塩
のうち、一般式（）中のR4が保護基であるア
ミン及びその塩は、その保護基を常法により水素
原子に置換えることにより上記の鎮痛作用を有す
るアミン及びその塩に誘導される。 〔実施例〕 以下に、本発明を実施例及び試験例、製剤例に
より具体的に説明する。なお、本発明はこれらの
実施例により限定されるものではない。 実施例 １ (1) 塩酸ヒドロキシルアミン3.31ｇの水３mlの溶
液に炭酸ナトリウム2.59ｇの水６mlの溶液、エ
タノール50mlを加え、次いで（６−ベンジルオ
キシ−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テ
トラメチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）
カルバルデヒド15ｇのエタノール100mlの溶液
を氷冷下に滴下した。滴下後、室温で一夜激し
く攪拌を続けた。得られた反応液に食塩水を加
え、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。この抽出液から低
沸点物を減圧下に留去し、その残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製することに
より（６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ
−２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−２−イル）カルバルドキシムを14.0
ｇ得た（収率89.2％）。 (2) 上記(1)で得られた（６−ベンジルオキシ−
２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−２−イル）カルバ
ルドキシム14.0ｇとテトラヒドロフラン100ml
からなる溶液を、水素化リチウムアルミニウム
2.4ｇとテトラヒドロフラン100mlの混合液中に
加熱還流下に滴下した。反応後、得られた反応
液を氷水にあけ、塩酸で酸性にしたのち、塩化
メチレンで抽出した。抽出液から低沸点物を留
去し、得られた残渣に水酸化ナトリウム水溶液
を加え、次いでジエチルエーテルで抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、
塩化水素ガスを吹き込み、次いでこの抽出液か
ら低沸点物を留去した。得られた残渣を塩化メ
チレンに溶かし、この溶液にｎ−ヘキサンを少
量ずつ加えて再沈殿させ、沈殿物を過、乾燥
することにより、下記の物性を有する（６−ベ
ンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−
２−イル）メチルアミン塩酸塩を7.0ｇ得た。 FD質量スペクトル：〔Ｍ−HCl〕+325 NMRスペクトル（98MHz）δHMS DMSO-d6： 1.24（ｓ，3H）；1.7−2.0（ｍ，2H）； 2.05，2.09，2.12（each ｓ，9H）； 2.4−2.7（ｍ，2H）；2.8−3.1（ｍ，2H）； 4.61（ｓ，2H）；7.3−7.6（ｍ，5H） (3) 上記(2)で得られた（６−ベンジルオキシ−
２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−２−イル）メチル
アミン塩酸塩7.0ｇ、５％パラジウム−炭素1.0
ｇ、2N−塩酸20ml及びエタノール100mlの混合
液を水素雰囲気下、室温で一夜攪拌した。反応
液からパラジウム−炭素を別し、液を濃縮
した。得られた残渣をエタノールに溶かし、こ
の溶液にｎ−ヘキサンを徐々に加えて再沈殿さ
せた。生成した結晶を過し、乾燥することに
より、下記の物性を有する（２，３−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−２−イル）メチル
アミン塩酸塩を4.3ｇ得た。 FD質量スペクトル：〔Ｍ−HCl〕+235 NMRスペクトル（90MHz）δHMS DMSO-d6： 1.27（ｓ，3H）；1.6−1.9（ｍ，2H）；2.01
（ｓ，6H）； 2.03（ｓ，3H）；2.4−2.6（ｍ，2H）；2.8
−3.1（ｍ，2H） 実施例 ２ (1) 実施例１−(1)において（６−ベンジルオキシ
−２，５，７，８−テトラメチル−２，３−ジ
ヒドロ−2H−ベンゾピラン−２−イル）カル
バルデヒド15ｇの代りに（６−ベンジルオキシ
−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）アセ
トアルデヒド15.7ｇを用いた以外は合成実施例
１−(1)と同様に反応及び分離回収を行なうこと
により、（６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒ
ドロ−２，５，７，８−テトラメチル−2H−
ベンゾピラン−２−イル）アセトアルドキシム
16.0ｇを得た。 (2) 上記(1)で得られた（６−ベンジルオキシ−
２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−２−イル）アセト
アルドキシム15.0ｇとテトラヒドロフラン100
mlの混合液を、水素化リチウムアルミニウム
2.42ｇとテトラヒドロフラン100mlの混合液中
に加熱還流下に滴下した。反応後、得られた反
応液を氷水にあけ、塩酸で酸性にしたのち、塩
化メチレンで抽出した。抽出液を乾燥後、これ
より低沸点物を留去し、得られた残渣に水酸化
ナトリウム水溶液を加え、次いでジエチルエー
テルで抽出した。エーテル抽出液を乾燥後、濃
縮することにより、下記の物性を有する２−
（６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−２，
５，７，８−テトラメチル−2H−ベンゾピラ
ン−２−イル）エチルアミンを得た。 FD質量スペクトル：〔Ｍ〕+339 NMRスペクトル（90MHz）δHMS CDCl3： 1.17（ｓ，3H）；1.5−2.0（ｍ，4H）； 1.92（ｓ，3H）；2.07（ｓ，3H）； 2.14（ｓ，3H）；2.3−2.6（ｍ，2H）； 4.0−4.4（ｍ，2H）；4.62（ｓ，2H） 7.2−7.5（ｍ，5H） (3) 上記(2)で得られた２−（６−ベンジルオキシ
−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）エチ
ルアミン、５％パラジウム−炭素1.0ｇ、2N−
塩酸20ml及びエタノール100mlの混合液を水素
雰囲気下、室温で一夜攪拌した。反応後、反応
液からパラジウム−炭素を別し、液を減圧
下に濃縮した。得られた残渣をエタノールに溶
解し、この溶液にｎ−ヘキサンを徐々に加えて
再沈殿させた。生成した結晶を過し、ｎ−ヘ
キサンで洗滌したのち、減圧下に乾燥すること
により、下記の物性を有する２−（２，３−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テ
トラメチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）
エチルアミン塩酸塩を8.6ｇ得た。 FD質量スペクトル：〔Ｍ−HCl〕+249 NMRスペクトル（90MHz）δHMS D2O： 1.24（ｓ，3H）；1.6−2.0（ｍ，4H）； 2.03，2.06.2.09（each ｓ，9H）； 2.4−2.8（ｍ，2H）；2.8−3.2（ｍ，2H） 実施例 ３ (1) （６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベンゾ
ピラン−２−イル）アセトアルデヒド3.38ｇと
エタノール25mlの溶液に水14ml、炭酸アンモニ
ウム4.52ｇ及びシアン化ナトリウム0.98ｇを加
え、50〜55℃にて４時間加熱攪拌した。得られ
た反応液を減圧下に濃縮し、これに濃塩酸２ml
を加え、90℃で５分間加熱した。反応液を冷却
し、これに水を加え、生成した沈殿を過し、
ついで水及びジエチルエーテルで洗滌した後、
減圧下に乾燥することにより、下記の物性を有
する５−〔（６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒ
ドロ−２，５，７，８−テトラメチル−2H−
ベンゾピラン−２−イル）メチル〕イミダゾリ
ジン−２，４−ジオンを3.42ｇ得た（収率83.8
％）。 FD質量スペクトル：〔Ｍ〕+408 NMRスペクトル（90MHz）δHMS DMSO-d6： 1.21（ｓ，3H）；1.5〜2.7（ｍ，15H）； 3.26（ｓ，2H）；4.0〜4.3（ｍ，1H）； 4.6（ｓ，2H）；7.25〜7.6（ｍ，5H） (2) 上記(1)で得られた５−〔（６−ベンジルオキシ
−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）メチ
ル〕イミダゾリジン−２，４−ジオン3.15ｇと
水酸化ナトリウム1.6ｇ及び水30mlとから成る
混合液を封管中、120℃で15時間加熱、攪拌し
た。得られた反応液に水を加え、過して不溶
物を除去し、その液をジエチルエーテルで洗
滌し、水層を希塩酸で中和した。生成した沈殿
を過し、ついで水及びジエチルエーテルで洗
滌したのち、減圧下に乾燥することにより、下
記の物性を有するβ−（６−ベンジルオキシ−
２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−２−イル）アラニ
ンを2.41ｇ得た（収率78.7％）。 FD質量スペクトル：〔Ｍ〕+383 NMRスペクトル（90MHz）δHMS DMSO-d6： 1.2（ｓ，3H）；1.5〜2.7（ｍ，15H）； 3.8〜4.1（ｍ，1H）；4.59（ｓ，2H）； 7.25〜7.57（ｍ，5H）；7.6〜9.5（br.s，
3H） (3) 上記(2)で得られたβ−（６−ベンジルオキシ
−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）アラ
ニン2.30ｇをエタノール200mlに溶解し、この
溶液に１規定の塩酸12ml及び５％パラジウム／
活性炭2.0ｇを加えて、室温で２日間水素雰囲
気下に攪拌した。得られた反応液を過し、そ
の液に水を加え、ついでこれより減圧下に低
沸点物を留去した。残渣をエタノールに溶解
し、この溶液にジエチルエーテルを加えて再結
晶することにより、下記の物性を有するβ−
（２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−
２−イル）アラニン塩酸塩の結晶を1.21ｇ得た
（収率61.2％）。 FD質量スペクトル：〔Ｍ−HCl〕+293 NMRスペクトル（90MHz）δHMS DMSO-d6： 1.5（ｓ，3H）；1.6〜2.65（ｍ，15H）； 3.8〜4.1（ｍ，1H）；7.4（br.s，1H）； 8.5（br.s，3H） (4) 水素化リチウムアルミニウム0.46ｇとテトラ
ヒドロフラン30mlから成る混合液に加熱還流下
に、上記(3)と同様の方法で得られたβ−（２，
３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−２−
イル）アラニン塩酸塩3.0ｇを少量ずつ加えた。
得られた反応液を少量の水に注ぎ、塩酸で酸性
としたのち、ジエチルエーテルで洗滌した。水
層を減圧下に濃縮し、得られた残渣をエタノー
ルで抽出した。エタノール抽出液を重曹水で中
和し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を塩化
メチレンで抽出し、抽出液を乾燥後、この抽出
液から減圧下に低沸点物を留去することによ
り、下記の物性を有する２−アミノ−３−（２，
３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−２−
イル）−１−プロパノールを1.05ｇ得た。 FD質量スペクトル：〔Ｍ〕+279 NMRスペクトル（90MHz）δHMS D2O： 1.36（ｓ，3H）；1.8〜2.2（ｍ，4H）； 2.15，2.17，2.22（each ｓ，9H）； 2.6〜2.9（ｍ，2H）；3.7〜4.1（ｍ，3H） 実施例 ４〜10 実施例３−(1)において原料として（６−ベンジ
ルオキシ−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−
テトラメチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）
アセトアルデヒド3.38ｇ（10mmol）の代りに第
１表に示すアルデヒド10mmolを用いた以外は実
施例３−(1)と同様に反応及び分離回収を行なうこ
とにより、それぞれ対応するヒダントインを得
た。その結果を第１表に示す。
びその塩に関する。 本発明によつて提供されるアミン及びその塩は
鎮痛作用を有しているか又はその鎮痛作用を有す
る化合物の前駆体であり、鎮痛剤又はその合成中
間体として有用である。 〔従来の技術〕 従来、クロマン骨格を有する化合物の中にはい
くつかの薬理作用を有する化合物があることが見
出されている。例えば、２，２，５，７，８−ペ
ンタメチル−６−（２−グアニジノエトキシ）ク
ロマンは血圧降下作用を有しており〔Cesk，
Farm，29巻５号125頁（1980年）参照〕、また２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル ２−（２，
２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマニル
オキシ）イソブチレート、２−（２，２，５，７，
８−ペンタメチル−６−クロマニルオキシ）イソ
ブチル、ニコチネートなどはコレステロール低下
作用を有している（特開昭55−94382号公報参
照）。さらにクロマン骨格を有するビタミンＥは
生体内における種々の生理作用に関与しているこ
とが知られている。 〔発明が解決しようとする問題点〕 鎮痛剤として現在アスピリンなど数多くのもの
が臨床に供せられているが、臨床に供せられてい
る鎮痛剤よりも優れた鎮痛作用と高い安全性を有
する新しい鎮痛剤の開発が望まれているのが現状
である。 本発明の目的の１つは、優れた鎮痛作用を有し
かつ安全性の高い新規なクロマン化合物を提供す
るにある。また本発明の他の目的は該新規なクロ
マン化合物の前駆体を提供するにある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明によれば、上記の目的は、一般式（） （式中、Ｒは水素原子又はヒドロキシメチル基
を表わす。R1は水素原子又は低級アルキル基を
表わす。R2及びR3は同一又は異なり水素原子、
低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基を表わ
し、又はR2とR3は一緒になつて−CH＝CH−CH
＝CH−基を形成する。R4は水素原子又は保護基
を表わす。ｎは０〜２の整数を表わす。） で示されるアミン又はその塩を提供することに
よつて達成される。 上記一般式（）におけるR1，R2，R3及びR4
を次に詳しく説明する。R1は水素原子又はメチ
ル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの低
級アルキル基を表わす。R2及びR3は同一又は異
なり水素原子；メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基などの低級アルキル基；若しくはメ
トキシ基、エトキシ基、プロボキシ基、ブトキシ
基などの低級アルコキシ基を表わすか、又はR2
とR3は一緒になつて−CH＝CH−CH＝CH−基
を形成する。R4は水素原子又は保護基を表わす。
保護基としては水酸基保護の目的を達成する限り
通常用いられるいずれの保護基を用いてもよく、
例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、ベンゾイル基などのアシル基、メチル基、ｔ
−ブチル基、トリフエニルメチル基、ベンジル
基、トリメチルシリル基などが挙げられる。また
一般式（）で示されるアミンの塩は具体的には
薬理学的に許容される塩であり、この塩として例
えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩な
どの鉱酸の塩；ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩などの有機スルホン酸の塩；酢酸
塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ク
エン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、安息香酸塩な
どの有機カルボン酸の塩などを挙げることができ
る。 一般式（）で示されるアミンは置換基Ｒによ
り次の２つのタイプに分かれる。 一般式（−ａ）で示されるアミンの製造方法
を次に説明する。まず一般式（） 〔式中、R1，R2，R3及びｎは一般式（）に
おけると同じ意味を有し、R5は一般式（）中
のR4と同一又は異なり水素原子又は保護基を表
わす。〕 で示されるアルデヒドと炭酸アンモニウム及び
アルカリ金属シアン化物とを反応させることによ
り一般式（） 〔式中、R1，R2，R3，R5及びｎは一般式
（）におけると同じ意味を有する。〕 で示されるヒダントインを得、次いで該ヒダン
トインを加水分解することにより一般式（） 〔式中、R1，R2，R3，R5及びｎは一般式
（）におけると同じ意味を有する。〕 で示されるα−アミノ酸を製造する。ここで、
アルカリ金属シアン化物としてはシアンン化ナト
リウム、シアン化カリウム、シアン化リチウムな
どが挙げられる。一般式（）で示されるアルデ
ヒドと炭酸アンモニウム及びアルカリ金属シアン
化物との反応は従来知られている一般的なヒダン
トイン合成反応条件下にて行なうことができる。
例えば、一般式（）で示されるアルデヒドとこ
のアルデヒドに対して約１〜10倍モル、好ましく
は約１〜３倍モルの炭酸アンモニウム及び該アル
デヒドに対して約１〜10倍モル、好ましくは約１
〜３倍モルのアルカリ金属シアン化物とを水、メ
タノール、エタノール、テトラヒドロフランなど
の溶媒中、室温〜100℃、好ましくは40〜60℃の
温度下に反応させ、ついで得られた反応混合物を
濃縮し、この濃縮物に少量の濃塩酸を加えて約80
〜100℃で約１〜10分間反応させることにより一
般式（）で示されるヒダントインを得ることが
できる。このようにして得られたヒダントインを
常法に従つて加水分解することにより一般式
（）で示されるα−アミノ酸を製造することが
できる。この加水分解反応は例えば、ヒダントイ
ンとこれに対して約１〜５倍モルの水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化
物とを水溶媒中、80〜150℃好ましくは100〜130
℃の温度下に反応させ、ついで系内に存在するア
ルカリを塩酸、硫酸などの鉱酸で中和することに
より行なう。このようにして得られた一般式
（）で示されるα−アミノ酸を例えばテトラヒ
ドロフランなどの溶媒中、加熱還流下に該α−ア
ミノ酸に対して約１〜３倍モルの水素化リチウム
アルミニウムを用いて還元することにより一般式
（−ａ）で示されるアミンを製造することがで
きる。一般式（−ａ）で示されるアミンを従来
知られている一般的な塩生成反応に付することに
より、該アミンの塩が得られる。このようにして
製造された一般式（−ａ）で示されるアミン及
びその塩の分離回収は常法により行なう。 一般式（−ｂ）で示されるアミンは、一般式
（）で示されるアルデヒドにメチルアルコール、
エチルアルコールなどの水性アルコール中で氷冷
下ないしは室温下の温度で該アルデヒドに対して
約１〜２倍モルのヒドロキシアミンを反応させる
ことにより一般式（） 〔式中、R1，R2，R3，R5及びｎは一般式
（）におけると同じ意味を有する。〕 で示されるオキシムを得、ついで該オキシムを
例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中、加熱還
流下に該オキシムに対して約0.75〜２倍モルの水
素化リチウムアルミニウムを用いて還元すること
により製造される。一般式（−ｂ）で示される
アミンを従来知られている一般的な塩生成反応に
付することにより、一般式（−ｂ）で示される
アミンの塩を得ることができる。このようにして
得られた一般式（−ｂ）及びその塩の分離回収
は常法により行なう。 原料として使用する一般式（）で示されるア
ルデヒドは、公知化合物である下記一般式（）
で示されるアルコールを例えば、ビリジンの存在
下に無水クロム酸で酸化することにより容易に得
られる〔Helvetica Chimica Acta 61巻、837〜
843頁（1978年）参照〕。 一般式（）で示されるアミン及びその塩のう
ち、一般式（）中のR4が水素原子であるアミ
ン、すなわち一般式（′） （式中、Ｒ，R1，R2，R3及びｎは前記定義のと
おりである。）で示されるアミン及びその塩〔以
下、これらの化合物をアミン（′）と総称する〕
は後述の試験例から明らかなとおり優れた鎮痛作
用を有する。また、アミン（′）は低毒性であ
ることが確認された。例えば２−アミノ−３−
（２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−２
−イル）−１−プロパノール、（２，３−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−2H−ベンゾピラン−２−イル）メチルアミ
ン塩酸塩及び（２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−２−イル）エチルアミン塩酸塩の急性
毒性値〔LD50（雄性マウス、経口）〕は２ｇ／Kg
以上であつた。 鎮痛剤としてのアミン（′）の投与は、例え
ば静脈内注射、皮下注射、筋肉注射などの各種注
射、又は経口などの種々の方法によつて行なうこ
とができるが、特に好ましいものは経口投与、静
脈内注射である。アミン（′）の有効量として
は、成人に用いる場合にあつては、１日約50〜
2000mg、好ましくは約100〜500mgでの範囲の投与
量をあげることができる。 鎮痛剤の調製は、各種製剤の調製に慣用されて
いる方法を適宜に選択して行なうことができる。
経口投与剤としては、例えば錠剤、顆粒剤、粉末
剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、経口用液体製
剤などは好適な例である。経口投与用の錠剤及び
カプセル剤は一定量投与形態であり、結合剤とし
て例えばシロツプ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビツト、トラガカント、ポリビニルピロリドン
など；賦形剤として例えば乳糖、砂糖、とうもろ
こし澱粉、りん酸カルシウム、ソルビツト、グリ
シンなど；潤滑剤として例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シ
リカなど；崩壊剤として例えば馬鈴薯澱粉、カル
ボキシメチルセルロースカルシウムなど；又は許
容し得る湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム
などを含有していてもよい。錠剤は当業界におい
て周知の方法でコーテイングしてもよい。必要に
応じて着色剤、矯臭剤、矯味剤などを加えること
ができる。経口用液体製剤は水性又は油性懸濁
剤、溶液、シロツプ、エリキシル剤、その他であ
つてもよく、あるいは使用する前に水又は他の適
当なビヒクルで再溶解させる乾燥生成物であつて
もよい。このような液体製剤は普通に用いられる
添加剤、例えば懸濁化剤として例えばソルビツト
シロツプ、メチルセルロース、グルコース／糖シ
ロツプ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸
アルミニウムゲル、水素化食用脂など；乳化剤と
して例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタ
ン、アラビアゴムなど；非水性ビヒクルとして例
えばアーモンド油、分別ココナツト油、油性エス
テル、プロピレングリコール、エチルアルコール
など：防腐剤として例えばｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソ
ルビン酸などを含有してもよい。 注射用剤として、一定投与量のアンプルとする
か、あるいは防腐剤、溶解補助剤などの添加剤と
ともに多投与量容器に収納することができる。製
剤は懸濁液、溶液、油性又は水性の乳液であつて
もよく、また懸濁化剤又は分散剤の如き添加剤を
含んでいてもよい。 また一般式（）で示されるアミン及びその塩
のうち、一般式（）中のR4が保護基であるア
ミン及びその塩は、その保護基を常法により水素
原子に置換えることにより上記の鎮痛作用を有す
るアミン及びその塩に誘導される。 〔実施例〕 以下に、本発明を実施例及び試験例、製剤例に
より具体的に説明する。なお、本発明はこれらの
実施例により限定されるものではない。 実施例 １ (1) 塩酸ヒドロキシルアミン3.31ｇの水３mlの溶
液に炭酸ナトリウム2.59ｇの水６mlの溶液、エ
タノール50mlを加え、次いで（６−ベンジルオ
キシ−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テ
トラメチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）
カルバルデヒド15ｇのエタノール100mlの溶液
を氷冷下に滴下した。滴下後、室温で一夜激し
く攪拌を続けた。得られた反応液に食塩水を加
え、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。この抽出液から低
沸点物を減圧下に留去し、その残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製することに
より（６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ
−２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−２−イル）カルバルドキシムを14.0
ｇ得た（収率89.2％）。 (2) 上記(1)で得られた（６−ベンジルオキシ−
２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−２−イル）カルバ
ルドキシム14.0ｇとテトラヒドロフラン100ml
からなる溶液を、水素化リチウムアルミニウム
2.4ｇとテトラヒドロフラン100mlの混合液中に
加熱還流下に滴下した。反応後、得られた反応
液を氷水にあけ、塩酸で酸性にしたのち、塩化
メチレンで抽出した。抽出液から低沸点物を留
去し、得られた残渣に水酸化ナトリウム水溶液
を加え、次いでジエチルエーテルで抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、
塩化水素ガスを吹き込み、次いでこの抽出液か
ら低沸点物を留去した。得られた残渣を塩化メ
チレンに溶かし、この溶液にｎ−ヘキサンを少
量ずつ加えて再沈殿させ、沈殿物を過、乾燥
することにより、下記の物性を有する（６−ベ
ンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−
２−イル）メチルアミン塩酸塩を7.0ｇ得た。 FD質量スペクトル：〔Ｍ−HCl〕+325 NMRスペクトル（98MHz）δHMS DMSO-d6： 1.24（ｓ，3H）；1.7−2.0（ｍ，2H）； 2.05，2.09，2.12（each ｓ，9H）； 2.4−2.7（ｍ，2H）；2.8−3.1（ｍ，2H）； 4.61（ｓ，2H）；7.3−7.6（ｍ，5H） (3) 上記(2)で得られた（６−ベンジルオキシ−
２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−２−イル）メチル
アミン塩酸塩7.0ｇ、５％パラジウム−炭素1.0
ｇ、2N−塩酸20ml及びエタノール100mlの混合
液を水素雰囲気下、室温で一夜攪拌した。反応
液からパラジウム−炭素を別し、液を濃縮
した。得られた残渣をエタノールに溶かし、こ
の溶液にｎ−ヘキサンを徐々に加えて再沈殿さ
せた。生成した結晶を過し、乾燥することに
より、下記の物性を有する（２，３−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−２−イル）メチル
アミン塩酸塩を4.3ｇ得た。 FD質量スペクトル：〔Ｍ−HCl〕+235 NMRスペクトル（90MHz）δHMS DMSO-d6： 1.27（ｓ，3H）；1.6−1.9（ｍ，2H）；2.01
（ｓ，6H）； 2.03（ｓ，3H）；2.4−2.6（ｍ，2H）；2.8
−3.1（ｍ，2H） 実施例 ２ (1) 実施例１−(1)において（６−ベンジルオキシ
−２，５，７，８−テトラメチル−２，３−ジ
ヒドロ−2H−ベンゾピラン−２−イル）カル
バルデヒド15ｇの代りに（６−ベンジルオキシ
−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）アセ
トアルデヒド15.7ｇを用いた以外は合成実施例
１−(1)と同様に反応及び分離回収を行なうこと
により、（６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒ
ドロ−２，５，７，８−テトラメチル−2H−
ベンゾピラン−２−イル）アセトアルドキシム
16.0ｇを得た。 (2) 上記(1)で得られた（６−ベンジルオキシ−
２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−２−イル）アセト
アルドキシム15.0ｇとテトラヒドロフラン100
mlの混合液を、水素化リチウムアルミニウム
2.42ｇとテトラヒドロフラン100mlの混合液中
に加熱還流下に滴下した。反応後、得られた反
応液を氷水にあけ、塩酸で酸性にしたのち、塩
化メチレンで抽出した。抽出液を乾燥後、これ
より低沸点物を留去し、得られた残渣に水酸化
ナトリウム水溶液を加え、次いでジエチルエー
テルで抽出した。エーテル抽出液を乾燥後、濃
縮することにより、下記の物性を有する２−
（６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−２，
５，７，８−テトラメチル−2H−ベンゾピラ
ン−２−イル）エチルアミンを得た。 FD質量スペクトル：〔Ｍ〕+339 NMRスペクトル（90MHz）δHMS CDCl3： 1.17（ｓ，3H）；1.5−2.0（ｍ，4H）； 1.92（ｓ，3H）；2.07（ｓ，3H）； 2.14（ｓ，3H）；2.3−2.6（ｍ，2H）； 4.0−4.4（ｍ，2H）；4.62（ｓ，2H） 7.2−7.5（ｍ，5H） (3) 上記(2)で得られた２−（６−ベンジルオキシ
−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）エチ
ルアミン、５％パラジウム−炭素1.0ｇ、2N−
塩酸20ml及びエタノール100mlの混合液を水素
雰囲気下、室温で一夜攪拌した。反応後、反応
液からパラジウム−炭素を別し、液を減圧
下に濃縮した。得られた残渣をエタノールに溶
解し、この溶液にｎ−ヘキサンを徐々に加えて
再沈殿させた。生成した結晶を過し、ｎ−ヘ
キサンで洗滌したのち、減圧下に乾燥すること
により、下記の物性を有する２−（２，３−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テ
トラメチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）
エチルアミン塩酸塩を8.6ｇ得た。 FD質量スペクトル：〔Ｍ−HCl〕+249 NMRスペクトル（90MHz）δHMS D2O： 1.24（ｓ，3H）；1.6−2.0（ｍ，4H）； 2.03，2.06.2.09（each ｓ，9H）； 2.4−2.8（ｍ，2H）；2.8−3.2（ｍ，2H） 実施例 ３ (1) （６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベンゾ
ピラン−２−イル）アセトアルデヒド3.38ｇと
エタノール25mlの溶液に水14ml、炭酸アンモニ
ウム4.52ｇ及びシアン化ナトリウム0.98ｇを加
え、50〜55℃にて４時間加熱攪拌した。得られ
た反応液を減圧下に濃縮し、これに濃塩酸２ml
を加え、90℃で５分間加熱した。反応液を冷却
し、これに水を加え、生成した沈殿を過し、
ついで水及びジエチルエーテルで洗滌した後、
減圧下に乾燥することにより、下記の物性を有
する５−〔（６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒ
ドロ−２，５，７，８−テトラメチル−2H−
ベンゾピラン−２−イル）メチル〕イミダゾリ
ジン−２，４−ジオンを3.42ｇ得た（収率83.8
％）。 FD質量スペクトル：〔Ｍ〕+408 NMRスペクトル（90MHz）δHMS DMSO-d6： 1.21（ｓ，3H）；1.5〜2.7（ｍ，15H）； 3.26（ｓ，2H）；4.0〜4.3（ｍ，1H）； 4.6（ｓ，2H）；7.25〜7.6（ｍ，5H） (2) 上記(1)で得られた５−〔（６−ベンジルオキシ
−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）メチ
ル〕イミダゾリジン−２，４−ジオン3.15ｇと
水酸化ナトリウム1.6ｇ及び水30mlとから成る
混合液を封管中、120℃で15時間加熱、攪拌し
た。得られた反応液に水を加え、過して不溶
物を除去し、その液をジエチルエーテルで洗
滌し、水層を希塩酸で中和した。生成した沈殿
を過し、ついで水及びジエチルエーテルで洗
滌したのち、減圧下に乾燥することにより、下
記の物性を有するβ−（６−ベンジルオキシ−
２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−２−イル）アラニ
ンを2.41ｇ得た（収率78.7％）。 FD質量スペクトル：〔Ｍ〕+383 NMRスペクトル（90MHz）δHMS DMSO-d6： 1.2（ｓ，3H）；1.5〜2.7（ｍ，15H）； 3.8〜4.1（ｍ，1H）；4.59（ｓ，2H）； 7.25〜7.57（ｍ，5H）；7.6〜9.5（br.s，
3H） (3) 上記(2)で得られたβ−（６−ベンジルオキシ
−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）アラ
ニン2.30ｇをエタノール200mlに溶解し、この
溶液に１規定の塩酸12ml及び５％パラジウム／
活性炭2.0ｇを加えて、室温で２日間水素雰囲
気下に攪拌した。得られた反応液を過し、そ
の液に水を加え、ついでこれより減圧下に低
沸点物を留去した。残渣をエタノールに溶解
し、この溶液にジエチルエーテルを加えて再結
晶することにより、下記の物性を有するβ−
（２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−
２−イル）アラニン塩酸塩の結晶を1.21ｇ得た
（収率61.2％）。 FD質量スペクトル：〔Ｍ−HCl〕+293 NMRスペクトル（90MHz）δHMS DMSO-d6： 1.5（ｓ，3H）；1.6〜2.65（ｍ，15H）； 3.8〜4.1（ｍ，1H）；7.4（br.s，1H）； 8.5（br.s，3H） (4) 水素化リチウムアルミニウム0.46ｇとテトラ
ヒドロフラン30mlから成る混合液に加熱還流下
に、上記(3)と同様の方法で得られたβ−（２，
３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−２−
イル）アラニン塩酸塩3.0ｇを少量ずつ加えた。
得られた反応液を少量の水に注ぎ、塩酸で酸性
としたのち、ジエチルエーテルで洗滌した。水
層を減圧下に濃縮し、得られた残渣をエタノー
ルで抽出した。エタノール抽出液を重曹水で中
和し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を塩化
メチレンで抽出し、抽出液を乾燥後、この抽出
液から減圧下に低沸点物を留去することによ
り、下記の物性を有する２−アミノ−３−（２，
３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−２−
イル）−１−プロパノールを1.05ｇ得た。 FD質量スペクトル：〔Ｍ〕+279 NMRスペクトル（90MHz）δHMS D2O： 1.36（ｓ，3H）；1.8〜2.2（ｍ，4H）； 2.15，2.17，2.22（each ｓ，9H）； 2.6〜2.9（ｍ，2H）；3.7〜4.1（ｍ，3H） 実施例 ４〜10 実施例３−(1)において原料として（６−ベンジ
ルオキシ−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−
テトラメチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）
アセトアルデヒド3.38ｇ（10mmol）の代りに第
１表に示すアルデヒド10mmolを用いた以外は実
施例３−(1)と同様に反応及び分離回収を行なうこ
とにより、それぞれ対応するヒダントインを得
た。その結果を第１表に示す。
【表】
【表】
実施例３−(2)において５−〔（６−ベンジルオキ
シ−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）メチル〕
イミダゾリジン−２，４−ジオン3.15ｇ
（7.7mmol）の代りに上記と同様の方法により得
られた第２表に示すヒダントインの7.7mmolを用
いた以外は実施例３−(2)と同様に反応及び分離回
収を行なうことにより、それぞれ対応するα−ア
ミノ酸を得た。その結果を第２表に示す。
シ−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）メチル〕
イミダゾリジン−２，４−ジオン3.15ｇ
（7.7mmol）の代りに上記と同様の方法により得
られた第２表に示すヒダントインの7.7mmolを用
いた以外は実施例３−(2)と同様に反応及び分離回
収を行なうことにより、それぞれ対応するα−ア
ミノ酸を得た。その結果を第２表に示す。
【表】
【表】
実施例３−(3)においてβ−（６−ベンジルオキ
シ−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）アラニ
ン2.30ｇ（6mmol）の代りに上記と同様の方法に
より得られた第３表に示すα−アミノ酸の
6mmolを用いた以外は実施例３−(3)と同様に反
応及び分離回収を行なうことにより、それぞれ対
応するα−アミノ酸の塩酸塩を得た。その結果を
第３表に示す。なお、実施例６における反応は５
％パラジウム／活性炭の不存在下に窒素雰囲気中
で行なう以外は実施例３−(3)におけると同様の方
法により行なつた。
シ−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）アラニ
ン2.30ｇ（6mmol）の代りに上記と同様の方法に
より得られた第３表に示すα−アミノ酸の
6mmolを用いた以外は実施例３−(3)と同様に反
応及び分離回収を行なうことにより、それぞれ対
応するα−アミノ酸の塩酸塩を得た。その結果を
第３表に示す。なお、実施例６における反応は５
％パラジウム／活性炭の不存在下に窒素雰囲気中
で行なう以外は実施例３−(3)におけると同様の方
法により行なつた。
【表】
【表】
実施例３−(4)においてβ−〔２−（２，３−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）アラニ
ン塩酸塩3.0ｇ（9mmol）の代りに上記と同様の
方法により得られた第４表に示すアミノ酸の塩酸
塩の9.1mmolを用いた以外は実施例３−(4)と同様
に反応及び分離回収を行なうことにより、それぞ
れ対応するアミンを得た。その結果を第４表に示
す。
ドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）アラニ
ン塩酸塩3.0ｇ（9mmol）の代りに上記と同様の
方法により得られた第４表に示すアミノ酸の塩酸
塩の9.1mmolを用いた以外は実施例３−(4)と同様
に反応及び分離回収を行なうことにより、それぞ
れ対応するアミンを得た。その結果を第４表に示
す。
【表】
【表】
試験例 １〜４
下記の本発明の化合物群及び対照としてアスピ
リンについて、各群10匹のddY系雄性マウスを用
い、酢酸Writhing法〔Koster etal.Federation
Proc.，18巻．412頁（1959年）参照〕により鎮痛
試験を実施した。その結果を第５表に示す。 化合物(1) （２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２，５，７，８−テトラメチル
−2H−ベンゾピラン−２−イル）
メチルアミン塩酸塩 化合物(2) ２−（２，３−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２，５，７，８−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−２−イ
ル）エチルアミン塩酸塩 化合物(3) ２−アミノ−３−（２，３−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチル−2H−ベンゾピ
ラン−２−イル）−１−プロパノー
ル
リンについて、各群10匹のddY系雄性マウスを用
い、酢酸Writhing法〔Koster etal.Federation
Proc.，18巻．412頁（1959年）参照〕により鎮痛
試験を実施した。その結果を第５表に示す。 化合物(1) （２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２，５，７，８−テトラメチル
−2H−ベンゾピラン−２−イル）
メチルアミン塩酸塩 化合物(2) ２−（２，３−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２，５，７，８−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−２−イ
ル）エチルアミン塩酸塩 化合物(3) ２−アミノ−３−（２，３−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチル−2H−ベンゾピ
ラン−２−イル）−１−プロパノー
ル
本発明により提供される一般式（）中のR4
が水素原子であるアミン及びその塩は、前記の試
験例の結果から明らかなとおり、アスピリンより
も優れた鎮痛作用を有しており、かつ低毒性であ
る。また本発明により提供される一般式（）中
のR4が保護基であるアミン及びその塩は実施例
から明らかなとおり、上記の鎮痛作用を有するア
ミン及びその塩に容易に誘導される。
が水素原子であるアミン及びその塩は、前記の試
験例の結果から明らかなとおり、アスピリンより
も優れた鎮痛作用を有しており、かつ低毒性であ
る。また本発明により提供される一般式（）中
のR4が保護基であるアミン及びその塩は実施例
から明らかなとおり、上記の鎮痛作用を有するア
ミン及びその塩に容易に誘導される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは水素原子又はヒドロキシメチル基
を表わす。R1は水素原子又は低級アルキル基を
表わす。R2及びR3は同一又は異なり水素原子、
低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基を表わ
し、又はR2とR3は一緒になつて−CH＝CH−CH
＝CH−基を形成する。R4は水素原子又は保護基
を表わす。ｎは０〜２の整数を表わす。） で示されるアミン又はその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59270285A JPS61148173A (ja) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | 新規なアミン及びその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59270285A JPS61148173A (ja) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | 新規なアミン及びその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61148173A JPS61148173A (ja) | 1986-07-05 |
| JPH0436156B2 true JPH0436156B2 (ja) | 1992-06-15 |
Family
ID=17484126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59270285A Granted JPS61148173A (ja) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | 新規なアミン及びその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61148173A (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5015661A (en) * | 1988-08-09 | 1991-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
| US5260294A (en) * | 1988-08-09 | 1993-11-09 | Hoffman-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
| US5132310A (en) * | 1988-08-09 | 1992-07-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmacologically active chromanes |
| EP0550292A1 (en) * | 1992-01-02 | 1993-07-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Tissue protective tocopherol analogs |
| US5510373A (en) * | 1992-04-06 | 1996-04-23 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Cardioprotective agents |
| WO2005033093A1 (en) | 2003-09-19 | 2005-04-14 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | 7,8-bicycloalkyl-chroman derivatives |
-
1984
- 1984-12-20 JP JP59270285A patent/JPS61148173A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61148173A (ja) | 1986-07-05 |
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