JPS6140266A - ピラゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 〔式中　Ｒ＋は水素原子、低級アルキル基、低級アルキ
ルカルボン酸基、低級アルキルカルボン酸エステル基、
フェニル基、またはベンジル基、Ｒ２はカルボン酸基、
カルボン酸エステル基、Ｎに置換基を有するか若しくは
有しないカルバモイル基、または置換基を有するか若し
くは有しない低級アルキル基　Ｒ３は直鎖アルキル基、
またはベンゼン核の４位若しくはベンジル基のα位に置
換基を有するかあるいは有しないベンジル基を表わす〕
で示されるピラゾール誘導体ＣＩ）に関する。

上記ＣＩ）で示される本発明のピラゾール誘導体は、新
規化合物で優れた脂質低下作用、すなわち、高トリグリ
セライド血症う／トの血清脂質（トリグリセライド、ト
ータルコレステロール、リン脂質）を顕著に低下させる
作用を有し、かつＨＤＬ−コレステロールを顕著に上昇
させしかも低毒性の化合物であることより医薬品として
有用である。

本発晶の花合物（’ｆ、）は、種々の方法により製造す
ることができる。例えば、アセトフェノンをＤＭＦ中炭
酸カリウムの存在下、アルキル化またはベンジル化し、
ついでカルカリ存在下ジエチルシュウ酸をクライゼン縮
合させて得られる一般式（Ｒ５は上記と同じものを表わ
す） で示されるエノラートナトリウム塩を、酢酸中、抱水ヒ
ドラジン、硫酸フェニルヒドラジンまたはメチルヒドラ
ジンで２〜６時間加熱還流することによって一般式（、
ＩＩＩ） 〔式中、Ｒ１は水素原子、メチル基、またはフェニル基
、Ｒ５は直鎖アルキル基、またはベンゼン核の４位若し
くはベンジル基のα位に置換基を有するかあるいは有し
ないベンジル基を表わす〕で示されるピラゾール誘導体
を得る。

一般式〔■〕において、Ｒ１が低級アルキル基、低級ア
ルキルカルボン酸基、低級アルキルカルボン酸エステル
基、またはベンジル基の場合は、対応するハロゲン化物
と一般式〔■〕のＲ１が尿素原子である化合物を、ＤＭ
Ｆ中、炭酸カリウムの存在下、アルキル化またはベンジ
ル化することによって製造することができる。

また一般式〔■〕においてＲ２がカルボン酸基の製造は
、上記で合成した対応するエステルを低級アルカノール
水溶液中、約８０°Ｃで水酸化ナトリウムと反応させる
ことによって製造される。

また一般式〔Ｉ〕において、Ｒ２がカルバモイル基の化
合物の場合は、上記製法によって得られるカルボン酸を
、酸塩化物に変換したのち、ルイス塩基存在下、種々の
アミン類と反応させることによって製造される。

また一般式ＣＩ）において　Ｒ２がカルボン酸エステル
のうち、エチルエステル以外のものについては、上記製
法によって得られる酸塩化物にベンゼン中、種々のアル
コールを反′応させることによって製造される。

つぎに、実施例を挙げて本発明の詳細な説明する。

実施例１ エチル５−Ｌ：４−（４−クロロベンジロキシ）フェニ
ル〕ピラゾール−６−カルボキシレートナトリウム１−
エトキシカルボニル−６−（４−クロロベンジロキシ）
フェニル−６−オキツブロバネート２１４２をエタノー
ル＋０［］ａｍに溶解し、抱水ヒドラジンろろノを室温
攪拌下滴下する。

滴下終了後、攪拌下１時間加熱還流する。冷接、反応液
を減圧下濃縮乾固し、得られる残渣固形物にクロロホル
ムと水を加え、有機層を充分水洗いする。有機層を芒硝
で乾燥した後、減圧下濃縮乾固し、得られる粗結晶をＴ
ＨＦより再結すると融点＋９８−２００°Ｃを示す白色
針状晶の目的物１４ｙ（収率７０％）を得る。

工ＲＪ／ｎｕｊ０’　ａｍ　　’　　：　’３２７０（
ＮＨ）、＋６９５（ｃ＝ｏ）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｒ６）δ：ピラゾール環の４位水素
。

７．１３（ｉＨｓ　ｓｉｎｇｌｅｔ）。

Ｍａ８ｓ　ｍ／ｅ　：　５５６（Ｍ　）−元素分析値（
Ｃ＋９Ｈ＋７ＣＩＮ２０６として）理論値（％ｌ）：　
ｃ、　６３．９６；Ｈ，４，８０；ＩＪ、　７．８５実
測値（（イ）：　Ｃ，６４，１３プＨ，４，７６；　Ｎ
、　７．９９゜実施例２ エチル１−フェニル−５−Ｃ１−（４−クロロベンジロ
キシ）フェニル〕ピラゾール−６−カルボキシレート ナトリウム１−エトキシカルボニル−６−（４−クロロ
ベンジロキシ）フェニル−３−オキソプロバネ−）１０
．７ｙをエタノール＋００＋＋＋ｊ’、濃塩酸２−の混
合液中に溶解し、フェニルヒドラジン・硫酸塩６ｙを室
温攪拌下滴下する。滴下終了後、攪拌下６時間加熱還流
する。冷接、反応液を減圧下濃縮乾固し、得られる残渣
固形物にクロロホルムと水を加え、有機層を充分水洗い
する。有機層を芒硝で乾燥した後、減圧下濃縮乾固し、
得られる粗結晶をクロロホルム−メタノールの混合浴Ｉ
Ｋで再結すると融点＋４２−１４１°Ｃを示す白色針状
晶の目的物９１ｙ（収率７５％）を得る。

工ＲｙＷ巴０１ｃｍ　’　：　＋７１０（Ｃ！＝Ｏ）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｃ６）ｌｉ　：ビラゾール環の４位
水素。

７１６　（Ｉ　Ｈ，ｓｉｎｇｌｅｔ　）。

Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ　：　４５２（Ｍ”）。

元素分析値（０２５Ｈ２Ｉ　ＣＩＮ２Ｏ３として）理論
値（％）　：　Ｃ，６９，ろ６：Ｈ，４，８７ｉＮ、　
６．４７実測値（（６）：　ｃ、　６９．０２；Ｈ，４
，５９；Ｎ、　６．６７゜実施例ろ ５−［：’４−（４−クロロベンジロキシ）フェニル〕
ピラゾールー６−カルボン酸 実施例１により合成したエチル５−（：、４−（クロロ
ベンジロキシ）フェニル〕ピラゾールーローカルボキシ
レート１０ｙを４％水酸化ナトリウム−エタノール溶液
５０ｍｅに溶解し、攪拌下２時間加熱還流する。冷接、
反応液を酢酸で酸性にし、減圧上濃縮乾固する。得られ
る粗結晶をＤＭＦ＝−水の混合溶媒で再結すると融点２
６ろ一２６５°Ｃを示す白色板状晶の目的物８．５２（
収率８９％）を得る。

ｎｕｊｏｌ　　　−１。

工Ｒνｍａｘ　　　Ｃｍ　　　、３＋８０（ＮＨ）、＋
６１０（ｃ＝ｏ）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｃ６）δ：ビラゾール環の４位水素
。

６．８２　（Ｉ　ＨＸｓｉｎｇｌｅｔ　）　。

Ｈａｓｓ　ｍ／ｅ　　：　３２９（Ｍ＋）。

元素分析値（Ｃ１７Ｈ１５ＣＩＮ２０５として）理論値
（（６）：　Ｃ）　６２．＋０；Ｈ，５，９９；Ｎ％　
８．５２実側値（＠：　Ｃ，、６１８９；Ｈ，４，１３
ｉＮ、　８８６゜実施例４ ５−（４−（４−クロロベンジロキシ）フェニル〕ピラ
ゾールー６−カルパマイド 実施例乙により合成した５−１１１：１−（４−クロロ
ベンジロキシ）フェニル〕ピラゾールー６−カルボン酸
３３ｙをベンゼンＩ　５ｏｍｅ、　ＤＭＦ　＋　０ｒｎ
ｅの混合溶媒中に懸濁させ、塩化チオニル１５．６２を
室温攪拌上滴下する。滴下終了後、８０°Ｃで４時間加
熱攪拌する。冷接、反応液を減圧上濃縮乾固すると、淡
黄色の油状物である５−Ｃ４−（４−クロロベンジロキ
シ）フェニル〕ピラゾール−６−カルポイルクロライド
を２　ｅ、６ｙ　（収率８２％）得る。ついで、５−Ｃ
４−Ｃ４−クロロベンジロキシ）フェニル〕ピラゾール
−６−カルポイルクロライド２７９ｙをジクロルエタン
２００ｍｅに溶解する。室温攪拌下、トリエチルアミン
１６２ｙ加えたのち、アンモニアガスを１時間吹き込む
。吹き込み終了後、反応液を減圧上濃縮乾固し、得られ
る粗結晶をＤＭＦより再結すると融点２８９°Ｃ（ｄｅ
ｃｏｍｐ、　）を示す白色板状晶の目的物７５ｙ（収率
２９％）を得る。

ＩＲｖ品’：、尖０１０ｍ　’　：　３２８０（ＮＨ）
、１６１０（ｃ＝ｏ）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：ピラゾール環の４位水
素。

７．０８　（Ｉ　Ｈ，ｓ　ｉｎｇｌｅｔ　）　。

１Ｖｌａｓｓ　ｍ／ｅ　：　３２７（Ｍ　）−元素分析
値（Ｃ１７Ｈ１４ＣＩＮ３０３として）理論値（％）　
：　ｃ、　６２．２９　；Ｈ，４，３＋　；Ｎ、　＋２
．８２実測値（％）：　０Ｍ６２１１；Ｈ，４，２６＋
Ｎｉ２．６１゜実施例５ シクロヘキシル５−Ｃ４−（４−クロロベンジロキシ）
フェニル〕ピラゾールー５−カルボキシレート 実施例４により中間体として合成したら−〔４−（４−
１０ロベンジロキシ）フェニル〕ビラソールーローカル
ボイルクロライド５ｇをベンゼン１００ｙｎｅに懸濁さ
せ、シクロヘキサノール４６ｙを室温攪拌上滴下する。

滴下終了後、攪拌下１時間加熱還流する。冷接、反応液
を減圧上濃縮乾固し、得られる粗結晶をメタノールより
再結すると融点２１５−２１７°Ｃを示ず白色板状晶の
目的物２８ｙ（収率４８％）を得る。

工Ｒ，ｎｕＪＯ１＋　　。

ｍａｘ　　Ｃｒｒｌ　　　、３２１５（ＮＨ）、＋６６
５（ｃ＝ｏ）。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　０−Ｃ６）δ：ビラゾール環の４位水
素。

７．１２　（１ＨＸｓｉｎｇｌｅｔ　）。

Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ　：　４０９（Ｍ　）。

元素分析値（Ｃ２５Ｈ２２ＣＩＮ２貼として）理論値（
％）　：　ｃ、　６７．４０　；　Ｈ，５，３７；　Ｎ
、　６．８４実測値（％）：　Ｃ，６７、＋２；Ｈ，５
，３９ｉＮ、　６．７２゜実施例６ エチル１−ベンジル−５−Ｃ４−（４−クロロベンジロ
キシ）フェニル〕ビラゾールー６−カルボキシレート 実施例乙により合成した５−〔４，（４−クロロベンジ
ロキシ）フェニル〕ピラゾールー３−カルボン酸１０ｙ
をＤＭＦ３００ｍｌ！に溶解し、室温攪拌下炭酸カリウ
ム５８ｙを加える。４０°Ｃで加熱攪拌下、ベンジルブ
ロマイド６ｉｉ７を滴下する。

滴下終了後、反応液を５時間加熱攪拌する。冷接、反応
液を減圧下濃縮乾固し、得られる粗結晶をクロロホルム
−メタノールの混合溶媒で再結すると融点１２６−１２
７°Ｃを示す白色板状晶の目的物５５２（収率４４％）
を得る。

ＩＲｖｎｕＪｏｌａｍ　’　　：　＋７００（Ｃ＝０）
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ピラゾール環の４位水
素。

７ろＩ　（Ｉ　ＨＸｓｉｎｇ］、ｅｔ　）。

Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ　：　４４６（Ｍ　）。

元素分析値（Ｃ２６Ｈ２ｓＣ１，Ｎ２Ｏ３として）理論
値（％）　：　Ｃ，６９，８７；　Ｈ，５１９；　Ｎ、
　６２７実測値（＠：　ｃ、　７０．１６　；　Ｈ，５
２８；　Ｎ、　６．０３゜実施例７〜ろ０ 上記実施例１〜６に準拠して、反応および後処理を行な
うことにより第１表に記載したピラゾール誘導体を得る
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、低級アル
   キルカルボン酸基、低級アルキルカルボン酸エステル基
   、フエニル基、またはベンジル基、Ｒ＾２はカルボン酸
   基、カルボン酸エステル基、Ｎに置換基を有するか若し
   くは有しないカルバモイル基、または置換基を有するか
   若しくは有しない低級アルキル基、Ｒ＾３は直鎖アルキ
   ル基、またはベンゼン核の４位若しくはベンジル基のα
   位に置換基を有するかあるいは有しないベンジル基を表
   わす〕で示されるピラゾール誘導体。