JPS6140267A - ３−アミノカルボニルメトキシ−５−フエニルピラゾ−ル化合物、その製法、およびこれを含有する抗不整脈作用を有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規の６−（アミノアルキルアミノカルボニル
メトキシ）−５−フェニルピラゾール化合物およびその
塩ならびにこの化合物を含有する製薬学的調製剤および
この化合物の製法に関する。

従来の技術 欧州特許構摘出願第７０１９号明細誉から、血中脂質降
下特性を有する６−ヒトロキシカルボニルメトキシー５
−フェニルピラゾール化合物およびそのエステルおよび
アミドが益知である。

本発明の課題は、重要な薬物学的特性を有する新規の６
−カルポニルメトキシー５−フェニルピラゾール化合物
を開発することを課題とする。

ところで、１個のアミノアルキルアミノカルボニルメト
キシ基により６−位でｒｉＩＬ換された新規の５−フェ
ニルピラゾール化合物が重要な薬物学的特性を有し、か
つ特に際だった抗不整脈作用により傑出していて、有利
な作用プロフィールを示すことが判明した。その薬物学
的作用に基づき、新規の化合物は薬剤として、特に心臓
伴動障害の治療及び予防に適する。

本発明は従って一般式■： ＦＩ Ｒ番 〔式中、 Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ２は
１−位ｆ、たは２−位に配置していて、水素原子または
低級アルキル基ｋａ％わし、Ｒ５は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基または低級アルコキシ２！！を衣
わし、かつＲ４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基または、Ｒ３が水素原子である
場合には、トリフルオルメチル基、ニトロ基またはヒド
ロキシ基を表わしてもよく、または Ｒ３とＲ４は２個の隣接している炭素原子に結合してい
て、共同で１〜２個の炭素原子を有するアルキレンジオ
キシ基を表わし、 Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ６は水素原子またはメチル基Ｃ表わし、または Ｒ５とＲ６は共同で６〜５個の炭素原子をＭするアルキ
レン鎖を形成し、 Ｒテは水素原子または低級アルキル基を表わし、２は２
〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖または２−ヒド
ロキシプロピレン鎖を表わし、Ｒ８は水素原子−１：ｆ
ｃは低級アルキル基を表わし、力１つ Ｒ９は水系原子または低級アルキル基？１１″表わし、
または Ｒ８とＲ９はそれらが結合している窒素原子と共同で一
般式ａ： キレン鎖またはＣ２Ｈ，鎖を表わす）の複素環基を表わ
し、まだは２がアルキレン鎖である場合には、同様に Ｒ８は水素原子または低級アルキル基を表わし、力）つ Ｒ９はアルキレン鎖であり、かつそれが結合している窒
素原子およびこの窒素原子に隣接するアルキレン鎖２の
炭素原子と共同で５−員〜６−員の複累咳葡形地する〕
の新規の６−アミノカルボニルメトキシ−５−フェニル
ビラソール化合物並びにその酸付加塩に＋ｓＡする。

式ｌの化合物においてｉ換基Ｒ１〜Ｒ９が低級アルキル
基であるか、またはき壱する場合は、これらは殊に１〜
４個の炭素））Ｊ１子葡有する直鎖または分枝鎖アルキ
ル基、特にメチル基またはエチル基であってよい。

Ｒ，は殊に水素原子である。Ｒコが低級アルキル基であ
る場合には、殊にメチル基またはエチル基が重要である
。Ｒ２は殊に水素原子である。

Ｒ２は低級アルキル基を表わす場合には、これは有利に
メチル基である。

フェニル環の置換基Ｒｒ５およびＲ４において、低級ア
ルキル基またはアルコキシ基は有利にメチル基またはメ
トキシ基である。ハロゲン原子としては特に弗素原子、
塩素原子または臭素原子、有利に弗素原子がこれに該当
する。殊にＲ，および／またはＲ４は水素原子または同
様に弗素原子、塩素原子工たはメチル基である。

Ｒ１１は殊に、１〜４個、特に１〜２個の炭素原子を有
する有利に一級の低級アルキ／ｌ／基であり、これは市
゛オＵに直鎖である。殊にＲ５およびＲ６はそのつどメ
チル基である。狗が少なくとも２個の炭素原子を有する
場合には、Ｒ６は有利に水素原子である。Ｒ５およびＲ
６が共同でアルキレン鎖を形成する場合には、これは殊
にゾルピレン基である。Ｒ５およびＲ６は共同で２〜６
個の炭素原子を有利に有する。Ｒ７は有利に水素原子で
ある。Ｒフがアルキ／Ｖ基を表わす場合には、これは１
〜４個の、特に１〜２個の炭素原子を有する有利に一級
のアルキル基である。

２がアルキレン鎖である場合には、これは殊に２〜４個
の炭素原子を有する直鎖である。

ＲＢおよび／またはＲ９が低級アルキル基を表わす場合
には、これらは直鎖または分枝鎖であってよ（，１〜４
個、殊に１〜２個の炭素原子を有する。置換基Ｒ８およ
びＲ９の少な（とも一方は有利に低級アルキル基であり
、または複素根の一部である。ＮＲ８Ｒ９基は有利に、
殊に分枝していｌよいジアルキルアミノ基、特にジエチ
ルアミノ晶である。６Ｈｇ及びこれが結合している窒素
原子から、基Ｒ８と共に、または窒素原子に隣接してい
るアルキレン鎖２のｃ−Ｂ子と共に形成される複素環の
例としては、ピペリジン、モルホリンまたはピロリジン
が挙げられる。

式Ｉのａｍの６−アミノカルボニルメトキシ−５−フェ
ニルピラゾール化合物及びその酸付加塩は、本発明によ
り、自体公印の方法の方法で得られ、 ａ）一般式■またはｌ： Ａ 〔式中Ｒコ、Ｒ２、Ｒ３Ｎ　Ｒ４、”５およびＲ６は前
記のものであり、かつＹは反応性基を表わす〕の化合物
を、一般式■： ａフ 〔式中Ｒ７、ｚ１Ｒ８およびＲ９は前記のものである〕
の化合物と反応させ、または ｂ）一般式■： ｔＦＩ 拘 〔式中”３　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、”？お
よび２は前記のものであり、かつＸはアミツリシス分離
可能な基を表わす〕の化合物を、一般式Ｖ：〔式中Ｒ９
−ＭよびＲ９は前記のものである〕の化合物と反応させ
、または Ｃ）一般式■： ８番 〔式中ＲＩ　Ｎ　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記のもので
ある〕の化合物および／またはこれと互変異性の５−フ
ェニルピラゾリン−６−オン化合物を、一般式■： 迅 Ｒ２Ｈ。

〔式中Ｒ５、Ｒ６、Ｒ）、ｚＸＲ８およびＲ９は前記の
ものであり、かつＨａｌはハロゲン原子を表わす〕の化
合物と反応させ、または ｄ）一般式ｌａ： バ番 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、”４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ
ＢおよびＲ９は前記のものである〕の化合物の製造のた
めに、一般式■： 〔式中Ｒ］、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ，、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７
は前記のものである〕の化合物を、一般式Ｖ：の化合物
と反応させ、かつ場合により一般式■〔式中Ｒ４はメト
キシ基を表わす〕の化金物において、メトキシ基を分離
してヒドロキシ基にし、かつ場合により遊離の式■の化
合物【その酸付加塩に変え、または畝付加塩を遊離の式
Ｉの化金物に変える〇 変法ａ）に依る反応には、式…のばまたはＶ＠尋体また
は、式中Ｒ２が水素原子である化合物を問題とする場合
には、式■の環化された咳銹導体または弐■およびＩの
化合物よりなる混合物を使用することもできる。

式■またはＩの酸またはハ誘尋体と式■のジアミンとの
反応は、アミノアシル化によるアミド−基の形成のため
の自体常用の方法により実施することができる。

式１（Ｙ＝ＯＨ）の酸またはその反応性誘尋体（式中Ｙ
は反応性基を表わす）、またはその弐Ｉの項状肪導体を
使用することができる。式■の反応性酵導体としては、
脣に酸ハロデニド、殊に−クロリド、エステルおよび混
合された無水物がこれに該当し、例えば式■の化合物〔
式中反応性基Ｙはハロゲン原子、特に塩素原子または臭
素原子、低級アルコキシ基、竹に１〜４　　　。

個の炭素原子を有するアルコキシ基、または基：０−Ｗ
（式中Ｗは低級アルキルカルボニル基または低級アルコ
キシカルボニル基または有愼スルホン酸基、竹に低級ア
ルカンスルホン酸、例えはメタンスルホン酸または芳香
族スルホン酸、例工ばペンゾールスルホンばまたは低級
アル中〃基またはハロゲン原子によりｔ換されたペンゾ
ールスルホン酸の基を表わす）を表わす〕がこれに該当
する。

式■の敵それ自体を便用する場合には、反応は有利にア
ミド形成に適当であるとして公知のカップリング試薬の
存在で実施する。反応性酸銹導体の形成下にその場で酸
と反応することによりアミド形成を促進する適当なカッ
プリング試薬は、ペノチド化学から公知である。適当な
カップリング試薬の例として、アルキル−１殊にシクロ
アルキルカルボジイミド、例えばジシクロへキシルカル
ボジイミド、カルボニルジイミダゾールおよびＮ−低級
アルキルー２−７１０デンビリジニウム塩、特にノＳＱ
デニドまたはトシレート、殊にＮ−メチル−２−クロル
ピリジニウムヨーシト（例えばムカイヤマ（Ｍｕｋａｉ
ｙａｏｍ）によるアンプバンチ・ヘミ−（Ａｎｇｅｗ−
Ｃｈｅｍｉｅ）第９１巻、第７８９〜８１２頁参照）が
挙げられる。カップリング試薬の存在での反応は、有利
に一６０′０から冨温までの温度で、溶剤、例えばハロ
ゲン化された炭化水素および／又は芳香族溶剤の使用下
で、場合により酸結合アミンの存在で実施することがで
きる。

式■の化合物としては、エステルまたは同様に鍍ハロデ
ニド、特に酸クロリド、または混合酸無水物、特に式■
の酸と有機スルホン酸クロリド、例えばメタンスルホン
酸クロリドと、またはクロル蟻酸エステルとの反応から
得られる混合した無水物、又は同様に弐Ｉの環状誘導体
を有利に使用する。アミンと酸ノ）口ｒニドまたは酸無
水物との、および／または弐Ｉの環状誘導体との反応は
、不活性の有機溶剤、例えばノ１０デン化された炭化水
素、例えば塩化メチレン、環状または開鎖エーテル、例
えばジオキサンまたはジエチルエーテル、ジメチルホル
ムアミド、スルホラン、テトラメチル尿素またはこれら
の榊剤の混合物および場合により芳香族炭化水素、例え
ばペンゾールまたはドルオールの存在で実施する。弐■
の酸ハロデニドまたは＃無水物を使用する場合には、反
応を酸結合剤の存在で実施することが有利である。酸結
合剤としては、無機塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩ま
たはアルカリ金属水酸化物または有機塩基、特に三級低
級アルキルアミン、ｙＩｌえばトリエチルアミンまたは
ピリジンが好適である。外来塩基の代りに式■のアミン
の過剰量を使用することもできる。過剰量で使用する有
機塩基を同時に溶剤として用いることもできる。更に、
塩基性ピリジン、例えば４−ジメチルアミノピリジンま
たは４−ピロリジノピリジンの触媒量を有利に使用する
ことができる。反応は有オリに一６０℃および反応混合
物の弗騰温度の間の温度で実施する。

選択される温度は使用される出発化合物に応じて変える
ことができ、例えば式■の酸ハロデニドまたは酸無水物
および式１（Ｄ環状誘導体の使用の圓；には低温〜約室
温が有利である。

特に、式■またはＩのＭ誘尋体の強（冷却し７’ｃ溶Ｍ
を、式■のアミンの浴液と反応させることが有利である
ことが証明される。アミンが第二の反応性アミン官能基
を有する場合には、酸誘導体の溶液を徐々にアミン溶成
に加えることが有利である。

出発化合物として式■の化合物〔式中Ｒ２は水素原子で
ある〕を使用する場合には、これ全前記の反応条件下で
、先ず部分的に相応する式Ｉの環状化合物に変換するこ
とができ、次いでこれを式■のアミンと更に反応させる
。

式■の化合物と式■のアミンとの反応は変法ｂンに依り
、アミノアルキル化に自体慣用の方法で実施することが
できる。式■の化合物中のアミツリシス分離可能な基と
しては、有オＵにハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素
原子、沃素原子または同様に有機スルホン酸基がこれに
該当し、特に低級アルキルスルホン酸、例えばメタンス
ルホン酸の基、または芳香族スルホン区、例りばペンゾ
ールスルホン酸または低級アルキル基またはハロゲン原
子により置換されたペンゾールスルホン酸、例エバドル
オールスルホン酸またはブロムペンゾールスルホン酸の
基がこれに該当する。反応は有利に反応条件下で不活性
な有機溶剤中で実施される。

蝉当な溶剤の例としては、芳香族炭化水素、例えばペン
ゾール、ドルオールまたはキジロール、環状エーテル、
例えばジオキサン、ジメチル＆−２ルムアミド、スルホ
ラン、テトラメチル尿素またはジメチルスルホキシドが
挙げられる。

式■のアミンの過剰量を有利に酸結合剤として使用する
。アミンの過剰量を溶剤として使用することもできる。

その他の無機塩基を酸結合剤として使用することもでき
る。適当な無機塩基は例えばアルカリ金属炭酸塩または
アルカリ金属重炭酸塩である。

変法Ｃ）による方法は、６−ヒドｐキシピラゾールもし
くはこれと互変異性のビラｆリン−６−オンの６−位に
おける酸素原子への自体公知のアルキル化である。反応
は有利に塩基性条件下で不活性溶剤中で例えばジメチル
ホルムアミド、環状エーテル、例えばジオキサン、テト
ラメチル尿素、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素
、例えばドルオールまたはそれらの混合物中で行なわれ
る。塩基としては特に無機塩基、例えばアルカリ金属炭
酸塩またはアルカリ金属水酸化物が通ずる。式■の化合
物および無機塩基のほぼ轟童を有利に使用する。１′９
′ｒ望の場合には、式■の化合物を式■の化合物のアル
カリ金属塩と反応させることができ、これは前記の溶剤
中で式■の化合物とアルカリ金属水素化物との反応によ
りその場で製造することができる。反応は殊に０℃およ
び解剖の弗騰温度との間の温度で、殊に約０°Ｃ〜１０
０℃の温度で行なわれる。

式■の化合物と式■の化合物との反応は変法ｄ）に依り
、エポキシドの反応に自体慣用の方法で行なわれ得る。

反応は有利に反応条件下で不活性の有機溶剤中で約０６
Ｃ〜約１００℃の温度で実施される。浴剤としては例え
ば芳香族炭化水素、例えばペンゾール、ドルオールまた
はキジロール、開鎖または環状エーテル、例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンまた
は低級アルコールが適する。

式■〔式中Ｒ４はメトキシ基を表わす〕の化合物におい
て、メトキシ基はメトキシアリールエーテルの分離に適
当な方法で自体公知の方法で分離してヒドロキシ基にす
ることができる。

例えばエーテル分離は無水酢酸中の沃化水床で、または
ピリジン、・例えば２，４．６−）ジメチルビリジン中
の沃化リチウムでの処理により行なうことができる。

出発化合物が遊離のヒドロキシ基を有する場合に、所望
の場合にはこれに前記の反応の前に自体公知の方法で保
護基を備えることができ、この保禮基は引続＠容易に再
び分離することができる。適当な保映基は例えば、マク
オミー（Ｅ、　ＭｅＯｍｉｏ　）の“プロテクティデ・
グループス・イン・オルガニック・ケミストリイ（Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）’ルナム・プレス（Ｐｌｅｎ
ｕｍ　Ｐｒｅｓｓ　）　ｉ　９７１年から公知である。

例えばヒドロキシ基の保腹には加水分解的にまたは水素
添加分解的に分離可能ｔｘ　：ｃ−チル、例えばテトラ
ヒドロ上２ニルエーテルまたはペンシルエーテルが適す
る。

式Ｉの化合物は自体公知の方法で反応混合物から単離さ
れ、かつ梢製され得る。酸付加塩は常法で遊離の塩基に
変えることができ、これを所望の場合には公知方法で薬
物学的に許容性の酸付加塩に変えることができる。薬物
学的に許容可能な式Ｉの化合物の酸付加塩は例えば無機
酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸または有機酸、例えばメタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、シクロヘキシルアミ
ノスルホン酸、アミノスルホン酸、酢酸、マレイン酸、
フマール酸、乳酸、酒石酸、フェニル酢酸またはマンデ
ル駿とのその塩が適する。

式■およびｖｌの出発化合物は公知であるかまたは自体
公知の方法により製造することができる。

式ｖ１の化合物はい（つかの互変異性型で存在すること
、かつ式■により表わされる５−フェニルピラゾール−
６−オールのエノール厘のほかに、５−フェニルピラゾ
リン−６−オンの相応のケト型も存在することは公知で
ある。一般に稙々の互変異性型よりなる混合物が存在し
、その組成は１に換基の檎朔に依り変化し得る。両型も
しくはその混合物は式Ｉの化合物の本発明によるＪＡ倉
に使用することかできる。従って式■の化合物は本出願
においてはこの化合物の全ての互変異性型’ｆｉ−Ａ図
する。

式■の化合物は、５−フェニルピラゾリン−３−オンの
製造のための自体公知の方法で、式： ％式％（） 式中Ｒ２は前記のものである〕の場合により置換された
ヒドラジンと、式ＸＩ： Ｒ番 〔式中Ｒ□、Ｒｒ５およびＲ４は前記のものである〕の
ベンゾイル酢酸エステルとの、または式ｘＩｖ：Ｈ番 〔式中Ｒ３およびＲ４は前記のものである〕のフェニル
プロピオール酸エステルとの環化縮合によ にり得ることができる。反応は反応条件下で不活性の有
機溶剤、例えば低級アルコール、例えばメタノールまた
はエタノール、芳香族炭化水素、開鎖のまたは環状のエ
ーテルまたはハロゲン化された炭化水素中で行なわれる
。Ｒ２が低級アルキル基を表わす場合には、反応の際に
異性体化合物〔式中Ｒ１が１−位または２−位に配置し
ている〕の混合物が生成する。１−アルキル基化金物の
２−アルキル基化合物に対する割付は出発ｖＡ負および
使用される解削の櫨痢に応じて変化し得る。１−および
２−アルキル基化金物よりなる異性体混合物は自体公知
の方法で分別結晶によりまたはクロマトグラフィーによ
り分離することができる。

式■の離およびエステルは、例えば欧州特許機構出願第
７０１９号明細書から公知であり、または自体公知の方
法、例えば欧州特許機構出願第７０１９号明細書に記載
された方法に依り製造することができる。

すなわち、式■のばの製造のために、式■の化合物を自
体公知の方法で式Ｗ： Ｈａｌ−Ｃ−ＲＩ　Ｏ（ｘ！／） 〔式中Ｒ５、Ｒ６およびＨａｌは前記のものであり、か
′；１Ｒ１ｏは低級アルコキシカルボニル基またはシア
ノ基金衣わす〕の化合物と反応させ、式〔式中Ｒコ、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲｈｏは前記のもの
である〕の（５−フェニルビラシーＮ−６−オキシ）−
酢酸エステルおよびｍ；トリルにし、かつこれを引続き
加水分解することができる。式■の化合物と式Ｘ■の化
合物との反応は、５−フェニルピラゾリン−６−オンの
６−位における酸素原子にアルキル化するための自体公
知の方法により塩基性条件下で、例えば変法Ｃ）のため
に孕げた条件下で実施することができる。反応はジメチ
ルホルムアミド中で炭酸カリウムの存在で有利に実施す
る。一般に式Ｗのエステルを使用する。Ｒ５およびＲ６
が水素原子を表わす場合には、式Ｗのニトリルが有利で
あることが証明される。フェニル環が遊離のヒドロキシ
置換基を有する場合には、これに反応の前に自体公知の
方法で保咳基を備えることか有利であり、この保護基は
、式■の化合物のピラゾール残の６−位にあるエーテル
基および９１１１＠にあるアミド基が攻撃されない条件
下で、引続き容易に再び分離される。

所望の吻合には式ＸＶＩ　Ｃ式中Ｒ２は水素原子を衣わ
す〕の化合物において、アルキル基Ｒ２を自体公知の方
法で塩基性条件下でのアルキル化により導入することが
できる。

式Ｘ％１１の化付物は自体公知の方法で相応する式■の
戚に加水分解することができ、これを自体公知の方法で
その他の反応性酸誘導体に変換することができる。加水
分解は殊にアルカリ性条件下で、例えばアルカリ金属水
酸化物水溶液での処理により、場合により水と混合可能
な有機溶剤の存在で行なわれる。遊離酸の反応性酸誘導
体への変換は同様に自体公知の方法で行なわれる。すな
わち式…の酸ハロｒニドは、例えば取と無磯敗ハロケ９
ニド、例えば塩化チオニルとの反応により得ることがで
きる。所望の場合には反応はピリジンまたはもう１種の
三級有機塩基の存在で実施することができる。混合した
酸無水物は例えば酸ともう１櫨のその他の酸り四リド、
例えばスルホン醒クロリド、例えばメタンスルホン酸ク
ロリドの当貢との反応により、酸結合剤、殊に三級有機
塩基、例えばトリエチルアミンの存在で得ることができ
る。

式■〔式中Ｒ２は水紫原子を表わす〕の化合物は前記の
製造方法中に部分的に相応する式■の環状化合物に縮合
することができ、従って得られる弐Ｈの化合物は反応条
件に応じて副生成物として弐Ｉの化合物を変化する量で
含有することができる。式■および■の化合物は同じ方
法で更にアミンと反応させることができるので、場合に
より生じ得る式■およびｌの化合物よりなる混合物を分
離することは無用である。

純粋な式■の化合物は相応の反応能力全有する式■の酸
誘導体、臀に式■の混合無水物の環化縮合により得るこ
とができる。縮合は例えば式■の混合無水物の不活性有
機溶剤、例えばハロダン化された炭化水素、例えば塩化
メチレン中の溶ｉ’ｋｍ温で放置する場合に行なわれる
。

一般式１ｖの化合物は自体公知の方法で一般式■の化合
物から僧ることができ、この方法では式…の化合物を式
Ｘ： １（Ｘ） Ｒフ （式中Ｒ７は前記のものである〕のアミノアルコールと
反応させ、かつ引続き得られる反応生成物におり″る６
−６−ｌ１ｌｌ１の末端位のヒドロキシ基を自体公知の
方法でアミツリシス的に分離可能な基に変える。式■の
化合物と式Ｘの化合物との反応はアミド生成のために慣
用の条件下で、例えは前記の弐Ｂの化合物と式■の化合
物との反応のための条件下で行なうことができる。反応
の際には主に＝望のアミド生成が起る。生成したアミド
の側鎖中の末端位のヒドロキシ基は自体公知の方法でア
ミツリシス分離可能な基に変えることができ、例えば式
ＩＶ　（式中Ｘはハロゲン原子ｔｔａわす〕の化合物を
得るために、常用のハロゲン化剤、例えば塩化チオニル
、オキシ塩化燐または三美化燐と反応さぜる；または末
端位のヒドロキシ基は目体公知の方法に依りエステル化
することができ、例えは、式■〔式中Ｘは反応性の＃基
、例えば汀σ記のスルホン酸基の１種を表わす〕の化合
物を得るために、相応する叡ハ四デニドと反応させる。

この反応においては末端位のヒドロキシ基は、基Ｚ中に
含有されているかもしれない二級のヒドロキシ基より以
前に有利に反応する。式■〔式中Ｘはハロゲン原子を表
わす〕の化合物〇製造のために、式■の化合物を直接相
応するハロゲンアルキルアミンと反応させることもでき
る。

式■の化合物は自体公知の方法で、相応するα−ハロゲ
ンカルボン酸、もしくはその反応性銹導体を式■のシア
ミンと、アミド生成に常用の条件下で反応させることに
より製造することができる。

弐匁の化合物は、式■の化合物、特に式■の酸クロリド
を、式ｘｌ： 〔式中Ｒフは前ｌ己のものである〕のアミンと自体公知
の方法で反Ｋｉさせることにより得ることができる。

式１の化合物およびその薬物学的に許容可能な酸付加塩
は厘要な糸物学的特性、特に心臓律動作用俊有する。こ
の新規の化合物は有利な作用プロフィル７有する１産立
った抗不整脈作用および良好な生理学的相容性により傑
出している。

特にこの化合物は心臓における律動障害の解消に対する
’ｒｊ４気的刺鐵１絢を商める特性を有する。

使用すべき用量は当然、使用される物質の種類逸用法お
よび治療すべき状態に応じて変化する。しかしながら一
般に動物実験における満足できる結果は０．０１〜１０
０＃ｔノ／体重権の用量で得られる。

本化合物の抗不整脈作用は動物における薬物学的試験法
で献明することができる。

１、　マウスにおけるクロロホルム吸入により喚起され
る心室細動に対する抑制作用の測定。

マウスにおいて呼吸停止上手めさすクロロホルム吸入に
より喚起される心室細動への本化合物の作用【ローソン
（Ｌａｗｓｕｎ　）の方法により測定する（ゾエイ、フ
ァルマコル、エクスプ。

チル、　（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｋｘｐ、　Ｔ
ｈｅｒ、）　第１６Ｑ巻、第２２〜２６頁）。

この実験方法では同時に最小毒性用量も測定される。体
重１７〜２４ｇのメスのマウスに℃、９チのＮａＣｊ浴
液で試験物質を腸管外投与する。

これらの動物を各々ビーカーに入れ、そこでこれらを起
り得る褐性症状について観察する。試験物質の投与１０
分間後に、クロロホルム約２０−を浸した綿を入れであ
るフタ付きの６００−入りビーカーに動物を入れかえる
。吸呼停止の開始後直ちにビーカーから動物を取り出し
、心臓律動および心拍数を観察する。心室ｌ１ＩＩＩ動
に対して試験物質の投与量により何パーセントの動物が
抑制されるかを測定する。

２、モルモット心臓における右心室の電気的振動１胸の
測定。

亀気的刺滅閾を尚める物質能力の測定は、体重２５０〜
４５０Ｉのオスのピルプライト−ホワイト（Ｐｉｒｂｒ
ｉｇｈｔ−ｗｈｉｔｅ　）白モルモットで実施する。動
物をウレタン１．．５０　ｇ／に９の静脈内投与により
麻酔し、背位で恒温にし＊７ＩＯ熱台上に据える。試験
物質を静脈内に装入したカニユーレを介して投与する。

各動物には次第に増加する用量金与える。心電図は双極
の誘導（胸部の両側における皮下針電極）で検査し、オ
シロスコープ上で欽祭する。頌靜脈を介して右心室に尋
人されている双憾の吸引電極を通じて心臓内の刺激全方
形インパルスの連続により（継続時間ｉｍｓ、周波ａ５
０Ｈ２１ステイムラトアー・デアｅフイルマ警フゴ拳ず
マウス・エレクトロニク（Ｓｔｉｍｕｌａｒ　ｄｅｒ　
Ｆｉｒｍａ　Ｈｕｇｏ　８ａｃｈｓ　Ｅｌｅｃｔ−ｒｏ
ｎｉｋ　））生じさせる。電流の強さは５〜１５秒間以
内に心室細動が起こるまで尚める。心室細動かでの時に
嶋められる′−流の強さくμＡ）は右心室の細動向とし
て定義される。個々の動物の細Ｗｈ閾は試験物質の第１
投与の前並びにそれ以上の各投与の後に測定される。Ｆ
Ｄ）ａｏ％として、細動間の上昇を平均してほぼ５０％
生せしめるような用量が定義される。

次の表に前記の試雇方法で得られる結果が記載され℃い
る。式ｌの化合物に対して挙げられる例食号は次の製造
例に関連する。

前記の作用に基づき、式■の化合物およびその薬物学的
に認容しうる酸付加塩は、心臓′＃動障害の治療および
予防のための架剤として好適である。

治療剤として式Ｉの化合物およびその生理学的に許谷可
ｉ目なば付加塩は常用の製薬学的助剤と共にガレヌス製
剤、例えば錠剤、カプセルＲ１入坐薬または液剤中に含
有されて良い。このガレヌス製剤は自体公知の方法で常
用の固体の賦形剤、例えば乳糖、澱粉またはメルクまた
は液状の希釈剤、例えば水、脂肪油または流動パラフィ
ンの使用下に製造することができる。

仄の実施例につき新規の式■の化合物の製造を詳説する
が、本発明はこれに限足されるものではない。

新規化合物の構造は分光学的検査により、特にト廊−１
負量−１ＩＲ−および／又はＵＶ−スペクトルの分析に
より確認されｆｃ。

実施例 例　　１　： ６−（２−（３−ジエチルアミノプロビルアミノカルボ
ニル）−プロピ／ｌ／　−２−オキシフ−５−フェニル
ピラゾール Ａ）　　ベンゾイル酢酸エチルエステ／Ｌ／６．２１１
１ｇにエタノール６．７ゴを混合する。この溶液に水冷
下で８０％のヒドラジン水化物６．６−を副加し、反応
混合物ｔ１２時間放置する。引続き生成し７′ｃ５−フ
ェニルピラゾリン−６−オンを濾別し、先ず少麓のエタ
ノールで、次いでジエチルエーテルで洸汐する。

融点２６６〜２４０”Ｃ，収！　５．５　、ＦＢ）　　
５−フェニル’１う１リン−６−オン５ｇをジメチルホ
ルムアミドＳＱｍｔ中に溶かす。この浴液に約５０％の
油状の水素化ナトリウム調製物１．５ｙ葡少量ずつ添加
する。１５分間後に２−フロム−２−メチルプロピオン
醒エチルエステに５．７ｔｎｌを４加し、反応混合物を
２４時間８０”Ｃの１度で撹拌する。引続き解剖を減圧
下で＃発し、残留する’Ａｈを塩化メチレン中に懸濁さ
せる。生成する美化ナトリウム結晶を濾別し、浴液を水
で洗浄し、水性洗伊水をもう製度塩化メチレンで抽出す
る。合した塩化メチレン相ｔ”　濾Ｍマグネシウム上で
Ｋｍさせ、−縮する。

得られる祖生崩吻を珪販デルでのカラムクロマトグラフ
ィーにより浴離剤としてのヘキサン／エーテル混合物の
使用下に精製する。結晶性６−（２−エトキシカルボニ
ルノロビル−２−オキシ）−５−フェニルピラゾール４
．ｑｇがｍられる。融点７９℃。

ｃ）５−＜２−エトキシカルボニルゾロビル−２−オキ
シ）−５−フェニルヒラゾール４２ｇをエタノール２０
０ゴ中に溶かし、この浴液に２０％の苛性ソーダ浴液１
０６−を加え、反応混合＃ａ金元全に反応するまで還流
加熱する。エタノールを十分に溜去し、残菌する水性反
応混合物を氷冷下で２０チの塩ばでＰＨ１にまで酸性化
する。生成する６−（２−ヒドロキシカルボニルプロピ
ル−２−オキシ）−５−フェニルビジゾールを濾別する
。融点１５２〜１５５℃、収ｊｔ：５６．５１１゜ Ｄ）５−（２−ヒドロキシカルボニルプロピル−２−オ
キシ）−５−フェニルビラシー／ｌ／４９３ｍ９を乾燥
塩化メチレン４−中に忠濁させ、トリエチルアミン０．
５５ｍｇ？加える。１０分間後に反応（ＪＪ、付物ケ−
６０℃の浴温上で冷却し、混合無水物の生成のためにメ
タンスルホンばクロリドｏ、１６ｍ　７．Ｈ＋７４加し
、更に１時間−６０℃で攪拌する。生成する２−メチル
−２−（（５−フェニルピラゾール−６−イル）−オキ
シフ−ノロピオン敵メタンスルホン酸無水物會含有する
反応混合物を直ちに更に処理する。

Ｅ）　　Ｄ）で製造した混合無水物を含有する反応混合
切にスパーチル先端量の４−ピロリジノピリジンを加え
、引続き６−ジニチルアミノゾロビルアミンＣＪ−５２
＋＋ｉを滴加し、反応混合物を徐々に至温に加温し、更
に２．５時間撹拌する。次いで塩化メチレン５−を加え
、希炭げナトリウム浴液で２回洗伊する。有機相を分離
し、乾燥し、Ｃ展縮する。標に適化合物６４９　Ｍ＆が
油状塩基とし［（’ｉＲ−スペルトル（埃として’）：
　３２２０ｃＩｎ−１、１６５０ｃｍ−”　　、　　１
　　５　３　０Ｇ７１１−”　　ン　３シξ留−ザ゛　
る。

この塩基上アセトン中に浴かし、アセトン中のマレイン
酸２３２〜の浴液の添加により、そのマレイン酸水素塩
に変える。３−ｒ：２−（３−ジエチルアミノゾロビル
アミノカルがニル）−プロピル−２−オキシフ−５−フ
ェニルピラゾール−マレイン酸水素塩６４４．５７１夕
が得られる。

融点１６５°０゜ 例　　２　： ５−（２−（３−ジエチルアミノプロビルアミノカルボ
ニル）−ノロビル−２−オキシフ−５−フェニルピラゾ
ール 例１Ｄに依りＪＡ造した６−〔２−ヒドロキシカルポニ
ルゾロピ／ｌ／−２−オキシ）−５−フェニルぎラゾー
ル４９　Ｂ　ＴＲ＆およびメタンスルホン酸よりなる混
合無水物を含有する反応混合物へ６−ジニチルアミノゾ
ロビルアミン０．６２−を滴加し、反応混合物を徐々に
呈温に加熱し、史に２．５時間攪拌する。次いで例１Ｅ
に記載したように後処理する。ｗ題の化合物５１５Ｉり
が油状塩基として得られる。これｔ例１Ｅに目己載した
ようにそのマレイン酸水素塩に変える。融点１６５℃。

例　　６　： ６−Ｃ２−＜６−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロ
ピルアミノカルボニル）−ノロビル−２−オキシクー５
−フエニルビ２ゾールＡ）５−フェニルピラゾリン−６
−オン４．７ｇおよび無水炭酸カリウム４．１　ｇｅジ
メチ〃ホルムアミド６０−中に怠濁させる。懸濁液を約
１０分間１００℃に加熱し、次いで６０℃に冷却し、２
−ブロム−２−メチルプロピオン酸エチルエステル４．
８＋ｄｋ数滴ずつ加える。４時間１００℃で撹拌し、引
続き溶剤’ｔｇ圧下で蒸発し、残渣を水１５〇−中に浴
かす。水浴液上そのつどジエチルエーテル１５０ｍ１で
２回抽出し、有機相を誠ハマグ不シウム上で乾燥し、禮
縮する。粗製の６−（２−エトキシカルボニルゾロビル
−２−オキシ）−５−フェニルピラゾール６．９ｇが油
状物として得られる。これを酢酸エチルエステルから結
晶させる。融点７８．５℃。

引続き生成物を例１Ｃに記載したように加水分解して６
−（２−ヒドロキシカルポニルゾロビ／Ｉ／−２−オキ
シ）−５−フェニルピラゾールにする０ Ｂ）３−（２−ヒドロキシカルボニルプロピル−２−オ
キシ）−５−フェニルビラシー／Ｉ／９．８５１を例Ｉ
ＤＫＭ己載した方法によりメタンスルホン酸クロリドと
反応させて混合無水物にし、これをその場で６−ジエチ
ルアミノ−２−ヒドロキシゾロビルアミンと例１Ｅと同
体に反応さぜる。反応混合物を例１Ｅに記載したように
後処理し、得られる粗生成物を更に祠製するために溶離
剤としてエーテル／メタノール混合物の使用下に珪酸デ
ルカラムクロマトグラフィーにかける。標題化合物１０
．！Ｍが油状塩基として得られる。これをアセトン中に
溶かし、アセトン中マレイン酸６゜２５ｇの浴液の添加
によりそのマレイン酸水素塩に変える。６−〔６−ゾエ
チルアミノー２−ヒドロキシプロビルアミノカルボニル
１．１−ノロビル−２−オキシ）−５−フェニルピラゾ
ール−マレイン酸水素塩１０．６ｇが得られる。融点１
６０℃。

例　　４　： ６−（２−アミノエチルアミノカルボニルゾロビル−２
−オキシ）−５−フェニルビラソール ３−（２−ヒドロキシカルボニルプロピル−２−オキシ
）−５−フェニルビラソール８．６ｇを塩化メチレン６
〇−中に溶かし、トリエチルアミン９．７１１！／！を
混ぜる。１０分間後−６０℃の浴温に冷却し、混合物に
メタンスルホン酸クロリド２．７４ｍ１’ｉ調加し、更
に１時間−６０℃で攪拌する。生成する混合無水物を含
有する溶液を一６０℃の温度にした滴下ロート中に移し
、１．５時間以内にエチレンジアミン４５−に滴下し、
反応を完全にするために引続き更に１時間室温で攪拌す
る。引続き反応混合物を塩化メチレンで希釈し、２０％
のゾーダ溶液で洗浄する。

有機相を乾探し、蒸発濃縮する。残留する粗生成物を溶
離剤として塩化メチレン／メタノールの使用下に酸化ア
ルミニウムのクロマトグラフィにより精製する。そのマ
レイン酸水素塩に変換するために、クロマドグシフイー
により祠表した標題の化合物をアセトン中に溶かし、ア
セトン中のマレイン［１，５７ｇの溶液を混ぜ、浴液を
蒸発−組する。残渣を水で取り込み、水相をエーテルで
２回抽出し、引続き炭販ナトリウム溶液の艷加によりア
ルカリ性にし、マレインば塩から丹び遊離させた標題の
塩基をエーテルで抽出する。エーテル抽出物の蒸発１縮
の除に標題の化合物１．７Ｉが得られる。これをマレイ
ンｍ１．１．Ｆと一緒にインゾロパノール中に雛かす。

溶液をエーテル中に滴加する。この際、６−（２−アミ
ノエチルアミノカルボニルプロビル−２−オキシ）−５
−フェニルビラソール−マレイン酸水素塩が生成する。

ｉｌｌ別し、エーテルで洗浄する。融点１２８〜１６５
°Ｃ１収量１．３１１゜ 例　　５　： ６−（ジエチルアミノエチルアミノカルボニルメトキシ
）−５−フェニルピラゾールＡ）　　５−フェニルピラ
ゾリン−６−オン４０ｇを例１Ｂに記載した方法により
ジメチルホルムアミド１２〇−中で先ず８０チの油状の
水素化ナトリウムｖａＭａ物５．６ｙとの反応により脱
プロトン化し、引続きクロルアセトニトリル１１−と反
応させて６−ジアノメトキシ−５−フェニルピラゾール
にする。融点：１４６°ＧＢ）　　３−シアノメトキシ
−５−フェニルピラゾール２５．２　ｇ全エタノ・−ル
２０〇−中に溶かし、２０チの苛性ソーダ溶液５０ｍを
混ぜる。反応混合ｄ／ｌＪを１時間遠流加熱する。冷却
後２０チの水性塩ばでｐＨ１に酸性化する。生成する６
−ヒドロキシカルボニルメトキシー５−フェニルピラゾ
ールを勉励する。融点：１９６℃、収量２２．３．９゜ Ｃ）６−ヒドロキシカルボニルメトキシー５−フェニル
ピラゾール４．５６　ｇを例１ＤおヨヒＥに一己載した
方法によりメタンスルホン酸クロリドとの反応により混
合酸無水物に変快し、これをその場で２−ジエチルアミ
ノエチ〃アミンと反応させる。反応混合′１１ｉ！ｌを
例１Ｅに日己載したように後処理する。得られる６−（
ジエチルアミノエチルアミノカルボニルメトキシ）−５
−フェニルピラゾールを酢酸エチルエステルから結晶さ
せる。融点１００〜１０１℃、収量４．６ｇ例　　６： ６−（２−モルホリノエチルアミノカルボニルメトキシ
）−５−フェニルピラゾール塩化メチレン中の１−メチ
ル−２−クロルピリジニウムヨーシト３．０６　、ｆ　
Ｋ朧次にＮ−（２−アミノエチル）−モルホリン１．３
５ｍ、３−ヒドロキシカルボニルメトキシ−５−フェニ
ルピラゾール２．２ｇおよびトリエチルアミン４．３−
を加える。引続き反応混合ｗＪを６時間遠流下に加熱６
騰させる。冷却後ゾーダ水赳液で洸沙し、有機相を蒸発
濃縮し、得られる粗生成物をクロマトグラフィにより祠
製する。３−（２−モルホリノエチルアミノカルボニル
メトキシ）−５−フェニルピラゾール２．６Ｉが油状塩
基として得られる。ＩＲ−スペクトル（膜として）二６
２０５ｃＩｒＬ−”、　　１６６　［１ｃｍ−”。

例　　７　： ３−（２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ力ルボ
ニ／Ｉ／）−ゾロビル−２−オキシ〕−５−（５，４−
ジクロルフェニルンーヒラソール ３−　（２−エトキシカルポニルプロビ／ｌ／−２−オ
キシ）−５−（３，４−ジクロルフェニル）−ピラゾー
ル１３．７．！ｉｌ？ｆ：３−ジエチルアミノゾロピル
アミン３０＃Ｉ７！に加え、反応混合物を窒素下１８＃
同１ａｏ’ｃに加熱する。反応の終了後、過剰のアミン
を真空中溜去する。次いで得られる粗製の標題化合物を
乾燥器中で濃硫酸上で乾燥させる。３−　Ｃ２−（３−
ジエチルアミノゾロビルアミノカルボニル）−ゾロビル
−２−オキシ）−５−（３，４−ジクロルフェニル）−
ピラゾール１６．２ｇが油状塩基として残留する。

更に相線するために化合物ｔエーテル中に溶かし、エー
テル性浴液を珪ばデルを介して濾過する。

ＩＲ−スペクトル（膜として）：５２００ｃｍ−”、１
６４５０−１．１　５３０（，７＋１−１゜例　　８　
： ３−（２−（３−モルホリノプロピルアミノカルボニル
）−ゾロビル−２−オキシ）−５−フェニルピラゾール
０ ３−（２−ヒドロキシカルボニルゾロビル−２−オキシ
）−５−フェニル上２ゾール９．１−塩化メチレン中に
浴かし、溶液に水冷下でトリエチルアミン５．６ゴを滴
加する。６０分間ナシ拌した後にクロル蟻酸エチルエス
テル６．６−を滴加し、反応混合物を更に１時間蚕温で
攪拌する。

生成した６−（２−エトキシカルボニルオキシカルメ二
／Ｉ／ｆロビルー２−オキシ）−５−フェニルピラゾー
ルを含有する反応混合物を引続き水冷下に塩化メチレン
中のＮ−（６−アミノプロビル）−モルホリン８−の府
液に滴下する。

混合物を更に１時間水冷下に、かつ史にもう１時間呈温
で攪拌し、次いで希ソーダ浴液で抗浄し、有１幾相ｒ乾
燥し、蕪発−縮する。残渣全エタノール７５−中に浴か
す。２０％の苛性ソーダ静欣６５−を亦加し、かつ６時
間還流加熱する。引続き半分の量までａ縮し、水で希釈
し、かつ塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン相から
得られる粗生成物？エーテル／メタノール混合物の使用
下に珪ばデルでのクロマトグラフィによりＭｄする。３
−［２−（３−モルホリノプロピルアミノカルボニル）
−プロピル−２−オキシ）−５−フェニルピラゾール５
．９．９　カ油状の塩基として得られる。

ＩＲ−スペクトル（膜として）　：　〜３２４０ｃｒｒ
Ｌ−”、１６５０Ｃｍ−’、１５３０ｃｍ−”。

例　　９　： ６−Ｃ２−Ｃ５−ジエチルアミノゾロビルアミノカルボ
ニル）−プロピル−２−オキシクー１−メチル−５−フ
ェニルピラゾール Ａ）プロピオールばメチルエステル２０．５−をドルオ
ール１５０−中に俗かす。この溶液に氷冷下でメチルヒ
ドラジンを滴下する。１２時間の放置後に、溶液を蒸発
濃縮させる。残渣として、１−メチル−５−フェニルピ
ラゾリン−６−オンおよび２−メチル−５−フェニルピ
ラゾリン−６−オンよりなる混合物が得られる。この粗
製の異性体混合物を迂Ｖデルのクロマトグラフィにかけ
る。浴離剤として壇加蛍のメタノールが添加されるエー
テル性浴液する。溶離物から非極性の１−メチル−５−
フェニルビラゾリン−６−オンが単離される。融点＝１
６０〜１６１℃、収量６．６ｇ。

Ｂ）　　１−メチル−５−フェニルピラゾリン−６−オ
ン４．５　ｇ’ｉ（例６Ａに記載したように反応させて
６−（２−エトキシカルボニルプロビル−２−オキシ）
−１−メチル−５−フェニルピラゾールにし、かつこれ
を積装せずに史に龍化して３−（２−ヒドロキシカルボ
ニルゾロビル−２−オキシ）−１−メチル−５−フェニ
ルピラゾールにする。

Ｃ）前記で得られる粗製の６−（２−ヒドロキシカルボ
ニルグロビルー２−オキシ）−１−メチル−５−フェニ
ルピラゾール金側１Ｄに記載したようにメタンスルホン
ばクロリドとの反応により混合無水物に変換し、かつこ
れｔ−６−ジエチルアミノプロビルアミンと反応させる
。反応混−８−傍を例１Ｅにｉｄ　ｉｔｍしたように後
処理し、かつ標題化会吻が油状塩基として単離される。

ＩＲ−ｘヘク）　／ｌ／　（Ｉｉ見として）二〜６６４
０ｃＩｎ″″１１１６６８側−１１１５４５ｃｉｌ。

標題化置物ケ引就き・列１Ｅに記載したようにそのマレ
イン酸水素塩に変換する。３−　（２−（５−ジエチル
アミノプロビルアミノカルボニル）−プロピル−２−オ
キシ）−１−メチル−５−フェニルピラゾールマレイン
酸７［［３，２７１が油状物として得られる。

例１０： ３−（２−（３−ジエチルアミノプロビルアミノカルボ
ニル）−プロピル−２−オキシフ−５−フェニルピラゾ
ール ３−（２−ヒドロキシカルボニルプロピル−２−オキシ
）−５−フェニルピラゾールＣｄ造は例１Ｃ−照）　２
．３　＆　”ｅ乾沫塩化メチレン５０ｄ中に懸濁させ、
トリエチルアミン２．６ｔｎｌｌ’ｅ加える。１０分間
後に反応混脅物’＃−３０−Ｃ浴畠に冷却し、混合無水
物の生成のために例１Ｄに記載した方法に依りメタンス
ルホン酸クロリド０．７２−を開放し、更に１時間−６
０”Ｃで撹拌する。引続き混合無水物を含有する反応耐
液を、混合無水物の相応する２、２−ジメチル−６−フ
ェニル−ピラゾロ−［５，１−ｂ）オキサゾリン−６−
オンへの環化縮合のために、徐々に室温に加熱し、かつ
完全に反応するまで室温で攪拌する。次いで反応混合物
を炭酸水素す）　ＩＪウム溶液で洗浄し、有機相を分離
し、乾燥し、かつ濃縮する。得られる２、２−ジメチル
−６−フェニル−ピラゾロ（５，１−ｂ）オキデシリン
−６−オンを酢酸エチルエステルおよびジエチルエーテ
ルの混合物から再結晶させる。一点１１０℃。

Ｂ）２．２−１’メチル−６−フェニル−ピラゾロ［５
，１−ｂ）オキデシリン−６−オン２６０〜および６−
ジエチルアミノプロビルアミン０．１６−を乾燥テトラ
ヒドロフラン１−中に溶かし、靜液を窒累雰囲気下で室
温で約５０時間攪拌する。引枕＠真使中蒸発画縮し、か
っ残渣ｔジエチルエーテル中に溶かす。溶液を一炭酸ナ
トリウム浴液で況浄し、有機相を分離し、乾燥し、かつ
蒸発線縮させる。３−　（２−（３−ジエチルアミノプ
ロビルアミノカルボニル）−プロピル−２−オキシ〕二
５−７エニルビラゾール６６０　＋１１５７が油状塩基
として得られる。これを例ＩＦｉ８に記載したようにそ
のマレイン酸水素塩に変換する。

融点１６５°Ｃ 例１１： ３−（２−１−ジエチルアミノプロビルアミノカルボニ
ル）−プロピル−２−オキシフ−５−フェニルピラゾー
ル ２．２−ジメチル−６−ツエニルービラソロ（５，１−
ｂ）オキデシリン−６−オン（，１ｉＩｌｉ造は例ｉ０
Ａ参照）２６０〜ｔ６−ジエチルアミノゾロビルアミン
約２−中に呈素丁で俗かし、溶液を２時間室温で放置す
る。引就き過剰のアミンを真空中で溜去する。残留する
粗製の標粗化合物を塩基性の不柵物の除去のために乾燥
器中で一硫醒上で乾燥させる。３−（２−（６−ジエチ
ルアミノプロビルアミノカルボニル）−プロピル−２−
オキシ）−５−フェニルピラゾール５６０ｍ９が油状塩
基として得られる。これを例１ＥにｉＣ−したようにそ
のマレイン酸水素塩に変換する。融点１６５°Ｃ 例１２： ｉ〜□−１□ｉ■□■−−１□ｉｉ−一□□喝１−−ｉ
□□□□□□１■■し３−（２−（２−モルホリノエチ
ルアミノカルボニル）−ゾロビル−２−オキシ〕−２−
メチＡ／−５−フェニルピラゾール Ａ）３−（２−ヒドロキシカルボニルプロピル−２−オ
キシ）−２−メチル−５−フェニルビラシーに５＆ｔ−
乾燥塩化メチレン４０−中に懸濁させ、かつトリエチル
アミン８．６ツを加える。

１０分間後に反応混合物を混合無水物の生成のためにメ
タンスルホン酸クロリド１．４８−を温顔し、かつ更に
６０分間攪拌する。混合無水物を含Ｍする反応混合物に
次いでスパーチル先端量の４−ピロリジノピリジンを添
加し、引続き２−ブロム−エチルアミンヒドロゾロミド
３．９ｇを少量ずつ６０分間以内に添加する。反応混合
物を６時間放置し、次いで先ずクエン酸水溶液で、かつ
次いで炭ばナトリウム清液で洗浄する。Ｍ様相を乾燥し
、かつ濃縮する。残渣として、３−（２−（２−プロム
ーエチルアミノカルボニ／Ｉ／）−プロピル−２−オキ
シフ−２−メチル−５−フェニルピラゾール６．８ｇが
得られる。ｆ固点１６０℃ Ｂ）５−（２−（２−ブロムエチルアミノカルボニル）
−プロピル−２−オキシフ−２−メチル−５−フェニル
ピラゾール３．８，９１７ｉのエタノール中に溶かし、
浴液ｔ２時間以内に沸騰モルホリン１００ｄ中に副下す
る。反応混合物ｆ：更に６０分間還流加熱し、引続き真
空中濃縮する。残留するｍＷを塩化メチレン中に取り込
み、クエン酸水溶液で抽出する。水ｑｔ−分離し、炭酸
ナトリウム醪液の硲加によりアルカリ性にし、エーテル
で抽出する。エーテル相を分騙し、蒸発濃縮する。残留
する残渣を乾燥量中で硫酸上で乾燥する。こうして得ら
れた粗製の標題化合物を珪酸ビルでのクロマトグラフィ
ーにより摺装する。３−（２−（２−モルホリノエチル
アミノカルボニＡＩ）−ゾロビ／ｌ／−２−オキシフ−
２−メチル−５−フェニルビラシー／ｌ／２．８　、！
ｉ’が得られる。融点１０５°Ｇ ＩＲ−スペクト＃　（ＫＢｒ中）：〜３３４０ｍ−”、
１６７０Ｃｍ−″１％１５４５ＣＩ１１−１０例１６： ５−［，２−（５−ジエチルアミノプロピルアミノカル
ボニル）−ゾロビル−２−オキシ〕−５−フェニルピ２
ゾール Ａ）２−ブロム−２−メチルプロピオン酸６．４ｙを乾
燥塩化メチレン３０．ｄ中に加え、トリエチルアミン５
．４　ｍｔを〃ｎえる。１０分間後、反応混合物を浴温
−６０℃に冷却し、混合無水物の生成のために、メタン
スルホン酸クロリド１．４ｍ　ｔ　ｒＭ加し、史に１時
間−６０℃で攪拌する。

引続きスパーチル先４量の４−ピロリジノピリジンおよ
び次いでろ一ジエチルアミノゾロビルアミン６．１−を
滴下し、反応混合物を徐々に室温に加熱し、更に２．５
時間室温で攪拌する。次いで塩化メチレン４０Ｉ＋！１
！を添加し、混合物を２回希戻赦ナトリウムン谷液で洗
砂する。有機相を分離し、乾燥し、かつ濃縮する。Ｎ−
（６−ジエチルアミノノロビル）−２−ブロム−２−メ
チルプロピオン敗ノ′ミド６Ｉが油状塩基として得られ
る。ＩＲ−スペクトル（膜として）　：　３３１０ＣＩ
ｌｌ−”、１６６　Ｃｍ−”、１５３０！−１Ｂ）　　
５−フェニルピラゾリン−６−オン１．６ｇおよび無水
炭酸カリウム２ｇをジメチルホルムアミド２〇−中に懸
濁させる。―濁液ｔ−１０分間１００°Ｃに加熱する。

次いで６ｏ℃に冷却し、混合物にジメチルホルムアミド
１〇−中のＮ−（６−ジエチルアミノノロビル）−２−
ブロム−２メチルノロピオン藏アミド６１の溶液を温顔
する。反応混合物を４時間１００℃でづνｌ拌する。引
続＠溶剤を減圧下で蒸発除去し、残渣を水５ｕ−中に浴
かす。水溶液ｔそりつどジエチルエーテル５０ゴで２回
抽出する。合一したエーテル抽出物を硫酸マグネシウム
上で戦法し、かつ濃縮する。５−Ｃ２−Ｃ５−ジエチル
アミノノロビルアミノカルボニル）−プロピル−２−オ
キシ）−５−フェニルピラゾール０．９　ｇ　カ油状塩
基として得られる。

ＩＲ−スペクトｖＣＰｌｉｇとして）：　５２２０ＣＭ
−よ、１．６５０ｃＩＩＬ−１，１５３０ｃＩｎ−１例
１４： ３−（２−（３−ゾエチルアミノプロビルアミノカルボ
ニ／ｌ／）−ゾロビ／ｌ／−２−オキシ〕−５−（４−
ヒドロキシフェニル）−ピラゾール３−（２−（３−ジ
エチルアミノノロビルアミノカルボニル）−ゾロビ／ｌ
／−２−オキシ〕−５−（４−メトキシフェニル）−ビ
ラソール１６０１ｖに、無水酢酸０．６２−及び５７チ
の水性沃化水素酸０．７−を混合する。混合物を１時間
還流加熱し、引続き注息しン°よがら氷冷炭酸ナトリウ
ム浴液に加え、ジエチルエーテルで徹底的に抽出する。

エーテル抽出を勿ｋｉｔ酸マグネシウム上で乾燥し、蒸
発閾縮する。残留する粗製の標題化合物を珪酸ゲルでの
クロマトグラフィーにより４・＝ｙする（＆開削ニトリ
エチルアミン１５％含有する酢ばエチルエステル）。６
−（２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボニ
Ａ／）−プロピ／Ｌ／−２−オキシ〕−５−（４−ヒド
ロキシフェニル）−ヒラゾール１５即が得られる。

ＸＲ−スペクトル（膜として）　：　３２２０ｃ＋＋＋
−１１１６５５ｃｍ−”、〜１５６０ｃｔ１０前記の例
に記載された方法により、次の表に挙げた式１の化合物
を製造することもできる。

表に挙げたＩＲ−帯はそのつどの遊離の塩基のＩＲ−ス
ペクトル（ｃＩｎ″″１）の最も特性的な帯である（別
に膜として挙げられていない限り）。

製斎刺：＠剤 １錠当り次の組成で錠剤を製造する＝ ３−（２−（３−ジエチルアミノｆｏビルアミノカルボ
ニＡ／）−ノロビル−２−オキシ〕−５−フェニルビラ
ゾールーヒドロデン マレイネート　　　　　　　　　　　　　１５〜トウモ
ロコシ澱粉　　　　　　　　　　　　　６０■乳糖　　
　　　　　１４０〜 ゼラチン（１０裂の溶液として）　　　　　　　６〜作
用物質、トウモロコシ澱粉および乳糖を１０％のゼラチ
ン浴液で煉る。ペースト状物を粉砕し、生じる顆粒を適
当な薄板上に置き、戦法する。乾燥した顆料を粉砕機を
通過させ、混合機中でその他の次の助剤： メルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｓＩｎ＆
ステアリン威マグネシウム　　　　　　　　　５〜トウ
モロコシ澱粉　　　　　　　　　　　　　　９確と混合
し、次いで錠剤２５０　ｆｆｆに打錠する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ＿
   ２は１−位または２−位に配置されていて、水素原子ま
   たは低級アルキル基を表わし、Ｒ＿３は水素原子、ハロ
   ゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表
   わし、かつ Ｒ＿４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
   級アルコキシ基または、Ｒ＿３が水素原子である場合に
   は、トリフルオルメチル基、ニトロ基またはヒドロキシ
   基を表わしてもよく、またはＲ＿５とＲ＿４は２個の隣
   接している炭素原子に結合していて、共同で１〜２個の
   炭素原子を有するアルキレンジオキシ基を表わし、Ｒ＿
   ５は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ＿６は水素原子またはメチル基を表わし、またはＲ＿
   ５とＲ＿６は共同で３〜５個の炭素原子を有するアルキ
   レン鎖を形成し、 Ｒ＿７は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｚは
   ２〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖または２−ヒ
   ドロキシプロピレン鎖を表わし、 Ｒ＿８は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ＿９は水素原子または低級アルキル基を表わし、また
   は Ｒ＿８とＲ＿９は、それらが結合している窒素原子と共
   同で一般式ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （式中Ａは １〜２個のメチル基により置換されて いてよい、４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖ま
   たはＣ＿２Ｈ＿４−Ｏ−Ｃ＿２Ｈ＿４鎖を表わす）の複
   素還基を表わし、またはＺがアルキレン鎖である場合に
   は、同様に Ｒ＿８は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ＿９はアルキレン鎖であり、かつそれが結合している
   窒素原子およびこの窒素原子に隣接しているアルキレン
   鎖Ｚの炭素原子と共同で５−員〜６−員の複素環を形成
   する〕 の３−アミノカルボニルメトキシ−５−フエニルピラゾ
   ール化合物並びにその酸付加塩。 ２、一般式 I において、 Ｒ＿３〜Ｒ＿９およびＺは前記のものであり、Ｒ＿１は
   水素原子または１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
   を表わし、かつ Ｒ＿２は水素原子またはメチル基を表わす特許請求の範
   囲第１項記載の３−アミノカルボニルメトキシ−５−フ
   エニルピラゾール化合物。 ３、一般式 I において、 Ｒ＿１〜Ｒ＿４、Ｒ＿７〜Ｒ＿９およびＺは前記のもの
   であり、かつ Ｒ＿５およびＲ＿６は共同で３個の炭素原子を有する特
   許請求の範囲第１項記載の３−アミノカルボニルメトキ
   シ−５−フエニルピラゾール化合物。 ４、一般式 I において、 Ｒ＿５およびＲ＿６はそのつどメチル基を表わし、また
   はＲ＿５は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表
   わし、かつＲ＿６は水素原子を表わす特許請求の範囲第
   ３項記載の３−アミノカルボニルメトキシ−５−フエニ
   ルピラゾール化合物。 ５、一般式 I において、 Ｒ＿１〜Ｒ＿７およびＺは前記のものであり、かつＲ＿
   ８は水素原子または１〜２個の炭素原子を有するアルキ
   ル基を表わし、かつ Ｒ＿９は水素原子または１〜２個の炭素原子を有するア
   ルキル基を表わし、または Ｒ＿８およびＲ＿９はこれらが結合している窒素原子と
   共同でピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環
   を表わし、または Ｒ＿８は水素原子またはメチル基を表わし、かつ Ｒ＿９は窒素原子およびこれに隣接するアルキレン鎖Ｚ
   のＣ−原子と共同でピロリジン環を表わす特許請求の範
   囲第１項記載の３−アミノカルボニルメトキシ−５−フ
   エニルピラゾール化合物。 ６、一般式 I において、 Ｒ＿１は水素原子または１〜２個の炭素原子を有するア
   ルキル基を表わし、 Ｒ＿２は水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ＿３は水
   素原子、ハロゲン原子、メトキシ基またはメチル基を表
   わし、 Ｒ＿４は水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基またはメ
   チル基を表わし、 Ｒ＿５およびＲ＿６はそのつどメチル基を表わし、Ｒ＿
   ７は水素原子を表わし、 Ｚは２〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖または２
   −ヒドロキシプロピレン鎖を表わし、かつ Ｒ＿８は水素原子または１〜２価の炭素原子を有するア
   ルキル基を表わし、かつ Ｒ＿９は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
   し、または Ｒ＿８およびＲ＿９はこれらが結合している窒素原子と
   共同でピロリジン環またはピペリジン環を形成する特許
   請求の範囲第１項記載の３−アミノカルボニルメトキシ
   −５−フエニルピラゾール化合物。 ７、一般式 I において、 Ｒ＿１は水素原子またはメチル基を表わす特許請求の範
   囲第６項記載の３−アミノカルボニルメトキシ−５−フ
   エニルピラゾール化合物。 ８、一般式 I において、 Ｚは３個または４個の炭素原子を有するアルキレン鎖ま
   たは２−ヒドロキシプロピレン鎖を表わす特許請求の範
   囲第６項記載の３−アミノカルボニルメトキシ−５−フ
   エニルピラゾール化合物。 ９、一般式 I において、 Ｒ＿１は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
   し、かつＺはエチレン鎖を表わす特許請求の範囲第６項
   記載の３−アミノカルボニルメトキシ−５−フエニルピ
   ラゾール化合物。 １０、一般式 I において、 Ｒ＿８およびＲ＿９はそのつど１〜２個の炭素原子を有
   するアルキル基を表わし、または Ｒ＿８およびＲ＿９はこれらが結合している窒素原子と
   共同でピロリジン環またはピペリジン環を形成する特許
   請求の範囲第６項記載の３−アミノカルボニルメトキシ
   −５−フエニルピラゾール化合物。 １１、一般式 I の化合物が３−〔２−（３−ジエチル
   アミノプロピルアミノカルボニル）−プロピル−２−オ
   キシ〕−５−フエニルピラゾールおよびその酸付加塩で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２、一般式 I の化合物が３−〔２−（３−ジエチル
   アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−
   プロピル−２−オキシ〕−５−フエニルピラゾールおよ
   びその酸付加塩である、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １３、一般式 I の化合物が３−〔１−（２−ピロリジ
   ノエチルアミノカルボニル）−プロピル−１−オキシ〕
   −５−（４−クロルフエニル）−ピラゾールおよびその
   酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ＿
   ２は１−位または２−位に配置されていて、水素原子ま
   たは低級アルキル基を表わし、 Ｒ＿３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
   は低級アルコキシ基を表わし、かつ Ｒ＿４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
   級アルコキシ基または、Ｒ＿３が水素原子である場合に
   は、トリフルオルメチル基、ニトロ基またはヒドロキシ
   基を表わしてもよく、または Ｒ＿３とＲ＿４は２個の隣接している炭素原子に結合し
   ていて、共同で１〜２個の炭素原子を有するアルキレン
   ジオキシ基を表わし、 Ｒ＿５は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ＿６は水素原子またはメチル基を表わし、またはＲ＿
   ５とＲ＿６は共同で３〜５個の炭素原子を有するアルキ
   レン鎖を形成し、 Ｒ＿７は水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｚは２〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖または２
   −ヒドロキシプロピレン鎖を表わし、 Ｒ＿８は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ＿９は水素原子または低級アルキル基を表わし、また
   は Ｒ＿８とＲ＿９は、それらが結合している窒素原子と共
   同で一般式ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （式中Ａは １〜２個のメチル基により置換されて いてよい、４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖ま
   たはＣ＿２Ｈ＿４−Ｏ−Ｃ＿２Ｈ＿４鎖を表わす） の複素環基を表わし、またはＺがアルキレン鎖である場
   合には、同様に Ｒ＿８は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ＿９はアルキレン鎖であり、かつそれが結合している
   窒素原子およびこの窒素原子に隣接しているアルキレン
   鎖Ｚの炭素原子と共同で５−員〜６−員の複素環を形成
   する〕の化合物並びにその酸付加塩を製造するに当り、
   一般式IIまたはIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）▲数式、化学
   式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５および
   Ｒ＿６は前記のものであり、かつＹは反応性の基を表 わす〕 の化合物を、一般式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中Ｒ＿７、Ｚ、Ｒ＿８およびＲ＿９は前記のもので
   ある〕の化合物と反応させ、場合により一般式 I 〔式
   中Ｒ＿４はメトキシ基を表わす〕の化合物において、メ
   トキシ基を分離してヒドロキシ基にさせ、かつ場合によ
   り遊離の式 I の化合物をその酸付加塩に変えるか、ま
   たは酸付加塩を遊離の式 I の化合物に変えることを特
   徴とする３−アミノカルボニルメトキシ−５−フエニル
   ピラゾール化合物の製法。 １５、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ＿
   ２は１−位または２−位に配置されていて、水素原子ま
   たは低級アルキル基を表わし、 Ｒ＿３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
   は低級アルコキシ基を表わし、かつ Ｒ＿４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
   級アルコキシ基または、Ｒ＿３が水素原子である場合に
   は、トリフルオルメチル基、ニトロ基またはヒドロキシ
   基を表わしてもよく、または Ｒ＿３とＲ＿４は２個の隣接している炭素原子に結合し
   ていて、共同で１〜２個の炭素原子を有するアルキレン
   ジオキシ基を表わし、 Ｒ＿５は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ＿６は水素原子またはメチル基を表わし、またはＲ＿
   ５とＲ＿６は共同で３〜５個の炭素原子を有するアルキ
   レン鎖を形成し、 Ｒ＿７は水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｚは２〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖または２
   −ヒドロキシプロピレン鎖を表わし、 Ｒ＿８は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ＿９は水素原子または低級アルキル基を表わし、また
   は Ｒ＿８とＲ＿９は、それらが結合している窒素原子と共
   同で一般式ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （式中Ａは １〜２個のメチル基により置換されて いてよい、４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖ま
   たはＣ＿２Ｈ＿４−Ｏ−Ｃ＿２Ｈ＿４鎖を表わす） の複素環基を表わし、またはＺがアルキレン鎖である場
   合には、同様に Ｒ＿８は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ＿９はアルキレン鎖であり、かつそれが結合している
   窒素原子およびこの窒素原子に隣接しているアルキレン
   鎖Ｚの炭素原子と共同で５−員〜６−員の複素環を形成
   する〕の化合物並びにその酸付加塩を製造するに当り、
   一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿
   ６、Ｒ＿７及びＺは前記のものであり、かつＸはアミノ
   リシス的に分離可能な基を表わす〕の化合物を、一般式
   Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中Ｒ＿８およびＲ＿９は前記のものである〕の化合
   物と反応させ、場合により一般式 I 〔式中Ｒ＿４はメ
   トキシ基を表わす〕の化合物において、メトキシ基を分
   離してヒドロキシ基にさせ、かつ場合により遊離の式
   I の化合物をその酸付加塩に変えるか、または、酸付加
   塩を遊離の式 I の化合物に変えることを特徴とする３
   −アミノカルボニルメトキシ−５−フエニルピラゾール
   化合物の製法。 １６、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ＿
   ２は１−位または２−位に配置されていて、水素原子ま
   たは低級アルキル基を表わし、 Ｒ＿３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
   は低級アルコキシ基を表わし、かつ Ｒ＿４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
   級アルコキシ基または、Ｒ＿３が水素原子である場合に
   は、トリフルオルメチル基、ニトロ基またはヒドロキシ
   基を表わしてもよく、または Ｒ＿３とＲ＿４は２個の隣接している炭素原子に結合し
   ていて、共同で１〜２個の炭素原子を有するアルキレン
   ジオキシ基を表わし、 Ｒ＿５は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ＿６は水素原子またはメチル基を表わし、またはＲ＿
   ５とＲ＿６は共同で３〜５個の炭素原子を有するアルキ
   レン鎖を形成し、 Ｒ＿７は水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｚは２〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖または２
   −ヒドロキシプロピレン鎖を表わし、 Ｒ＿８は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ＿９は水素原子または低級アルキル基を表わし、また
   は Ｒ＿８とＲ＿９は、それらが結合している窒素原子と共
   同で一般式ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （式中Ａは １〜２個のメチル基により置換されて いてよい、４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖ま
   たはＣ＿２Ｈ＿４−Ｏ−Ｃ＿２Ｈ＿４鎖を表わす） の複素環基を表わし、またはＺがアルキレン鎖である場
   合には、同様に Ｒ＿８は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ＿９はアルキレン鎖であり、かつそれが結合している
   窒素原子およびこの窒素原子に隣接しているアルキレン
   鎖Ｚの炭素原子と共同で５−員〜６−員の複素環を形成
   する〕の化合物並びにその酸付加塩を製造するに当り、
   一般式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は前記のもの
   である〕の化合物および／またはそれと互変異性の５−
   フエニルプラゾリン−３−オン化合物を、一般式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｚ、Ｒ＿８およびＲ＿
   ９は前記のものであり、かつＨａｌはハロゲン原子を表
   わす〕の化合物と反応させ、場合により一般式 I 〔式
   中Ｒ＿４はメトキシ基を表わす〕の化合物において、メ
   トキシ基を分離してヒドロキシ基にさせ、かつ場合によ
   り遊離の式 I の化合物をその酸付加塩に変えるか、ま
   たは酸付加塩を遊離の式 I の化合物に変えることを特
   徴する３−アミノカルボニルメトキシ −５−フエニルピラゾール化合物の製法。 １７、一般式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ａ） 〔式中Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基を表わし
   、 Ｒ＿２は１−位または２−位に配置していて、水素原子
   または低級アルキル基を表わし、 Ｒ＿３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
   は低級アルコキシ基を表わし、かつＲ＿４は水素原子、
   ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基を表
   わし、またはＲ＿３が水素原子である場合には、トリフ
   ルオルメチル基、ニトロ基またはヒドロキシ基を表わし
   てもよく、または Ｒ＿３とＲ＿４は２個の隣接している炭素原子に結合し
   ていて、共同で１〜２個の炭素原子を有するアルキレン
   ジオキシ基を表わし、 Ｒ＿５は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ＿６は水素原子またはメチル基を表わし、または Ｒ＿５とＲ＿６は共同で３〜５個の炭素原子を有するア
   ルキレン鎖を形成し、 Ｒ＿７は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ＿
   ８は水素原子又は低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ＿９は水素原子または低級アルキル基を表わし、また
   は Ｒ＿８とＲ＿９はそれらが結合している窒素原子と共同
   で一般式ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ａ （式中Ａは １〜２個のメチル基により置換されて いてよい、４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖ま
   たはＣ＿２Ｈ＿４−Ｏ−Ｃ＿２Ｈ＿４鎖を表わす）の複
   素環基を表わす〕の化合物を製造するために、一般式I
   X： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿
   ６およびＲ＿７は前記のものである〕の化合物を、一般
   式Ｖ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中Ｒ＿８およびＲ＿９は前記のものである〕の化合
   物と反応させ、場合により一般式 I 〔式中Ｒ＿４はメ
   トキシ基を表わす〕の化合物において、メトキシ基を分
   離してヒドロキシ基にさせ、かつ場合により遊離の式
   I の化合物をその酸付加塩に変えるか、または、酸付加
   塩を遊離の式 I の化合物に変えることを特徴とする３
   −アミノカルボニルメトキシ−５−フエニルピラゾール
   化合物の製法。 １８、一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基を表わし
   、 Ｒ＿３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
   は低級アルコキシ基を表わし、かつＲ＿４は水素原子、
   ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基また
   は、Ｒ＿３が水素原子である場合には、トリフルオルメ
   チル基、ニトロ基またはヒドロキシ基を表わしてもよく
   、または Ｒ＿３とＲ＿４は２個の隣接している炭素原子に結合し
   ていて、共同で１〜２個の炭素原子を有するアルキレン
   ジオキシ基を表わし、 Ｒ＿５は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ＿６は水素原子またはメチル基を表わし、または Ｒ＿５とＲ＿６は共同で３〜５個の炭素原子を有するア
   ルキレン鎖を形成する〕の化合物。 １９、一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基を表わし
   、 Ｒ＿２は１−位または２−位に配置していて、水素原子
   または低級アルキル基を表わし、 Ｒ＿３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
   は低級アルコキシ基を表わし、かつＲ＿４は水素原子、
   ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基また
   は、Ｒ＿３が水素原子である場合にはトリフルオルメチ
   ル基、ニトロ基またはヒドロキシ基を表わしてもよく、
   または Ｒ＿３とＲ＿４は２個の隣接している炭素原子に結合し
   ていて、共同で１〜２個の炭素原子を有するアルキレン
   ジオキシ基を表わし、 Ｒ＿５は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ＿６は水素原子またはメチル基を表わし、または Ｒ＿５とＲ＿６は共同で３〜５個の炭素原子を有するア
   ルキレン鎖を形成し、 Ｒ＿７は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｚは
   ２〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖または２−ヒ
   ドロキシプロピレン鎖を表わし、かつ Ｘはアミノリシス的に分離可能な基を表わす〕の化合物
   。 ２０、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ＿
   ２は１位または２−位に配置されていて、水素原子また
   は低級アルキル基を表わし、 Ｒ＿３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
   は低級アルコキシ基を表わし、かつ Ｒ＿４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
   級アルコキシ基または、Ｒ＿３が水素原子である場合に
   は、トリフルオルメチル基、ニトロ基またはヒドロキシ
   基を表わしてもよく、または Ｒ＿３とＲ＿４は２個の隣接している炭素原子に結合し
   ていて、共同で１〜２個の炭素原子を有するアルキレン
   ジオキシ基を表わし、 Ｒ＿５は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ＿６は水素原子またはメチル基を表わし、またはＲ＿
   ５とＲ＿６は共同で３〜５個の炭素原子を有するアルキ
   レン鎖を形成し、 Ｒ＿７は水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｚは２〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖または２
   −ヒドロキシプロピレン鎖を表わし、 Ｒ＿８は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ＿９は水素原子または低級アルキル基を表わし、また
   は Ｒ＿８とＲ＿９は、それらが結合している窒素原子と共
   同で一般式ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （式中Ａは １〜２個のメチル基により置換されて いてよい、４〜５個の炭素原子を有する、アルキレン鎖
   またはＣ＿２Ｈ＿４−Ｏ−Ｃ＿２Ｈ＿４鎖を表わす） の複素環基を表わし、またはＺがアルキレン鎖である場
   合には、同様に Ｒ＿８は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ＿９はアルキレン鎖であり、かつそれが結合している
   窒素原子およびこの窒素原子に隣 接しているアルキレン鎖Ｚの炭素原子と共同で５−員〜
   ６−員の複素環を形成する〕の３−アミノカルボニルメ
   トキシ−５−フエニルピラゾール化合物の薬物学的有効
   量及び常用の助剤および／または賦形剤を含有する抗不
   整脈作用を有する薬剤。