JPH062744B2 - ３−アミノカルボニルメトキシ−５−フエニルピラゾ−ル化合物、その製法、およびこれを含有する抗不整脈作用を有する薬剤 - Google Patents

３−アミノカルボニルメトキシ−５−フエニルピラゾ−ル化合物、その製法、およびこれを含有する抗不整脈作用を有する薬剤

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JPH062744B2
JPH062744B2 JP60145950A JP14595085A JPH062744B2 JP H062744 B2 JPH062744 B2 JP H062744B2 JP 60145950 A JP60145950 A JP 60145950A JP 14595085 A JP14595085 A JP 14595085A JP H062744 B2 JPH062744 B2 JP H062744B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規の３−（アミノアルキルアミノカルボニル
メトキシ）−５−フエニルピラゾール化合物およびその
塩ならびにこの化合物を含有する製薬学的調製剤および
この化合物の製法に関する。
従来の技術 欧州特許機構出願第７０１９号明細書から、血中脂質降
下特性を有する３−ヒドロキシカルボニルメトキシ−５
−フエニルピラゾール化合物およびそのエステルおよび
アミドが公知である。
発明が解決しようとする問題点 本発明の課題は、重要な薬物学的特性を有する新規の３
−カルボニルメトキシ−５−フエニルピラゾール化合物
を開発することを課題とする。
問題点を解決する手段 ところで、１個のアミノアルキルアミノカルボニルメト
キシ基により３−位で置換された新規の５−フエニルピ
ラゾール化合物が重要な薬物学的特性を有し、かつ特に
際だつた抗不整脈作用により傑出していて、有利な作用
プロフイールを示すことが判明した。その薬物学的作用
に基づき、新規の化合物は薬剤として、特に心臓律動障
害の治療及び予防に適する。
本発明は従つて一般式Ｉ： 〔式中、 Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｒ2は１−位または２−位に配置していて、水素原子ま
たは低級アルキル基を表わし、 Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基を表わし、かつ Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基または、Ｒ3が水素原子である場合には、
トリフルオルメチル基、ニトロ基またはヒドロキシ基を
表わしてもよく、または Ｒ3とＲ4は２個の隣接している炭素原子に結合してい
て、共同で１〜２個の炭素原子を有するアルキレンジオ
キシ基を表わし、 Ｒ5は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ6は水素原子またはメチル基を表わし、または Ｒ5とＲ6は共同で３〜５個の炭素原子を有するアルキレ
ン鎖を形成し、 Ｒ7は水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｚは２〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖または２
−ヒドロキシプロピレン鎖を表わし、 Ｒ8は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ9は水素原子または低級アルキル基を表わし、または Ｒ8とＲ9はそれらが結合している窒素原子と共同で一般
式ａ： （式中Ａは１〜２個のメチル基により置換されていてよ
い、４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖またはC2
H4鎖を表わす）の複素環基を表わし、またはＺがアルキ
レン鎖である場合には、同様に Ｒ8は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ9はアルキレン鎖であり、かつそれが結合している窒
素原子およびこの窒素原子に隣接するアルキレン鎖Ｚの
炭素原子と共同で５−員〜６−員の複素環を形成する〕
の新規の３−アミノカルボニルメトキシ−５−フエニル
ピラゾール化合物並びにその酸付加塩の関する。
式Ｉに化合物において置換基Ｒ1〜Ｒ9が低級アルキル基
であるか、または含有する場合は、これらは殊に１〜４
個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、特
にメチル基またはエチル基であつてよい。
Ｒ1は殊に水素原子である。Ｒ1が低級アルキル基である
場合には、殊にメチル基またはエチル基が重要である。
Ｒ2は殊に水素原子である。Ｒ2は低級アルキル基を表わ
す場合には、これは有利にメチル基である。
フエニル環の置換基Ｒ3およびＲ4において、低級アルキ
ル基またはアルコキシ基は有利にメチル基またはメトキ
シ基である。ハロゲン原子としては特に弗素原子、塩素
原子または臭素原子、有利に弗素原子がこれに該当す
る。殊にＲ3および／またはＲ4は水素原子または同様に
弗素原子、塩素原子またはメチル基である。
Ｒ5は殊に、１〜４個、特に１〜２個の炭素原子を有す
る有利に一級の低級アルキル基であり、これは有利に直
鎖である。殊にＲ5およびＲ6はそのつどメチル基であ
る。Ｒ5が少なくとも２個の炭素原子を有する場合に
は、Ｒ6は有利に水素原子である。Ｒ5およびＲ6が共同
でアルキレン鎖を形成する場合には、これは殊にプロピ
レン基である。Ｒ5およびＲ6は共同で２〜３個の炭素原
子を有利に有する。Ｒ7は有利に水素原子である。Ｒ7が
アルキル基を表わす場合には、これは１〜４個の、特に
１〜２個の炭素原子を有する有利に一級のアルキル基で
ある。
Ｚがアルキレン鎖である場合には、これは殊に２〜４個
の炭素原子を有する直鎖である。
Ｒ8および／またはＲ9が低級アルキル基を表わす場合に
は、これらは直鎖または分枝鎖であつてよく、１〜４
個、殊に１〜２個の炭素原子を有する。置換基Ｒ8およ
びＲ9の少なくとも一方は有利に低級アルキル基であ
り、または複素環の一部である。NR8R9基は有利に、殊
に分枝していないジアルキルアミノ基、特にジエチルア
ミノ基である。基Ｒ9及びこれが結合している窒素原子
から、基Ｒ8と共に、または窒素原子に隣接しているア
ルキレン鎖ＺのＣ−原子と共に形成される複素環の例と
しては、ピペリジン、モルホリンまたはピロリジンが挙
げられる。
式Ｉの新規の３−アミノカルボニルメトキシ−５−フエ
ニルピラゾール化合物及びその酸付加塩は、本発明によ
り、自体公知の方法の方法で得られ、 ａ) 一般式IIまたはIII： 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は前記のもの
であり、かつＹは反応性基を表わす〕の化合物を、一般
式VIII： 〔式中Ｒ7、Ｚ、Ｒ8およびＲ9は前記のものである〕の
化合物と反応させ、または ｂ)一般式IV： 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＺは
前記のものであり、かつＸはアミノリシス分離可能な基
を表めわす〕の化合物を、一般式Ｖ： 〔式中Ｒ8およびＲ9は前記のものである〕の化合物と反
応させ、または ｃ) 一般式VI： 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記のものである〕の
化合物および／またはこれと互変異性の５−フエニルピ
ラゾリン−３−オン化合物を、一般式VII： 〔式中Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｚ、Ｒ8およびＲ9は前記のもの
であり、かつHalはハロゲン原子を表わす〕の化合物と
反応させ、または ｄ) 一般式Ｉａ： 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8および
Ｒ9は前記のものである〕の化合物の製製造のために、
一般式IX： 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記
のものである〕の化合物を、一般式Ｖ：の化合物と反応
させ、かつ場合により一般式Ｉ〔式中Ｒ4はメトキシ基
を表わす〕の化合物において、メトキシ基を分離してヒ
ドロキシ基にし、かつ場合により遊離の式Ｉの化合物を
その酸付加塩に変え、または酸付加塩を遊離の式Ｉの化
合物に変える。
変法ａ)に依る反応には、式IIの酸または酸誘導体また
は、式中Ｒ2が水素原子である化合物を問題とする場合
には、式IIIの環化された酸誘導体または式IIおよびIII
の化合物よりなる混合物を使用することもできる。
式IIまたはIIIの酸または酸誘導体と式VIIIのジアミン
との反応は、アミノアシル化によるアミド−基の形成の
ための自体常用の方法により実施することができる。
式II（Ｙ＝OH）の酸またはその反応性誘導体（式中Ｙは
反応性基を表わす）、またはその式IIIの環状誘導体を
使用することができる。式IIの反応性誘導体としては、
特に酸ハロゲニド、殊に−クロリド、エステルおよび混
合された無水物がこれに該当し、例えば式IIの化合物
〔式中反応性基Ｙはハロゲン原子、特に塩素原子または
臭素原子、低級アルコキシ基、特に１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシ基、または基：Ｏ−Ｗ（式中Ｗは低
級アルキルカルボニル基または低級アルコキシカルボニ
ル基または有機スルホン酸基、特に低級アルカンスルホ
ン酸、例えばメタンスルホン酸または芳香族スルホン
酸、例えばベンゾールスルホン酸または低級アルキル基
またはハロゲン原子により置換されたベンゾールスルホ
ン酸の基を表わす）を表わす〕がこれに該当する。
式IIの酸それ自体を使用する場合には、反応は有利にア
ミド形成に適当であるとして公知のカツプリング試薬の
存在で実施する。反応性酸誘導体の形成下にその場で酸
と反応することによりアミド形成を促進する適当なカツ
プリング試薬は、ペプチド化学から公知である。適当な
カツプリング試薬の例として、アルキル−、殊にシクロ
アルキルカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカル
ボジイミド、カルボニルジイミダゾールおよびＮ−低級
アルキル−２−ハロゲンピリジニウム塩、特にハロゲニ
ドまたはトシレート、殊にＮ−メチル−２−クロルピリ
ジニウムヨージド（例えばムカイヤマ(Mukaiyama)によ
るアンゲバンテ・ヘミー(Angew・Chemie)第９１巻、第７
８９〜８１２頁参照）が挙げられる。カツプリング試薬
の存在での反応は、有利に−３０℃から室温までの温度
で、溶剤、例えばハロゲン化された炭化水素および／又
は芳香族溶剤の使用下で、場合により酸結合アミンの存
在で実施することができる。
式IIの化合物としては、エステルまたは同様に酸ハロゲ
ニド、特に酸クロリド、または混合酸無水物、特に式II
の酸と有機スルホン酸クロリド、例えばメタンスルホン
酸クロリドと、またはクロル蟻酸エステルとの反応から
得られる混合した無水物、又は同様に式IIIの環状誘導
体を有利に使用する。アミンと酸ハロゲニドまたは酸無
水物との、および／または式IIIの環状誘導体との反応
は、不活性の有機溶剤、例えばハロゲン化された炭化水
素、例えば塩化メチレン、環状または開鎖エーテル、例
えばジオキサンまたはジエチルエーテル、ジメチルホル
ムアミド、スルホラン、テトラメチル尿素またはこれら
の溶剤の混合物および場合により芳香族炭化水素、例え
ばベンゾールまたはトルオールの存在で実施する。式II
の酸ハロゲニドまたは酸無水物を使用する場合には、反
応を酸結合剤の存在で実施することが有利である。酸結
合剤としては、無機塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩ま
たはアルカリ金属水酸化物または有機塩基、特に三級低
級アルキルアミン、例えばトリエチルアミンまたはピリ
ジンが好適である。外来塩基の代りに式VIIIのアミンの
過剰量を使用することもできる。過剰量で使用する有機
塩基を同時に溶剤として用いることもできる。更に、塩
基性ピリジン、例えば４−ジメチルアミノピリジンまた
は４−ピロリジノピリジンの触媒量を有利に使用するこ
とができる。反応は有利に−３０℃および反応混合物の
弗騰温度の間の温度で実施する。選択される温度は使用
される出発化合物に応じて変えることができ、例えば式
IIの酸ハロゲニドまたは酸無水物および式IIIの環状誘
導体の使用の際には低温〜約室温が有利である。
特に、式IIまたはIIIの酸誘導体の強く冷却した溶液
を、式VIIIのアミンの溶液と反応させることが有利であ
ることが証明される。アミンが第二の反応性アミン官能
基を有する場合には、酸誘導体の溶液を徐々にアミン溶
液に加えることが有利である。
出発化合物として式IIの化合物〔式中Ｒ2は水素原子で
ある〕を使用する場合には、これを前記の反応条件下
で、先ず部分的に相応する式IIIの環状化合物に変換す
ることができ、次いででこれを式VIIIのアミンと更に反
応させる。
式IVの化合物と式Ｖのアミンとの反応は変法ｂ)に依
り、アミノアルキル化に自体慣用の方法で実施すること
ができる。式IVの化合物中のアミノリシス分離可能な基
としては、有利にハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素
原子、沃素原子または同様に有機スルホン酸基がこれに
該当し、特に低級アルキルスルホン酸、例えばメタンス
ルホン酸の基、または芳香族スルホン酸、例えばベンゾ
ールスルホン酸または低級アルキル基またはハロゲン原
子により置換されたベンゾールスルホン酸、例えばトル
オールスルホン酸またはブロムベンゾールスルホン酸の
基がこれに該当する。反応は有利に反応条件下で不活性
な有機溶剤中で実施される。
適当な溶剤の例としては、芳香族炭化水素、例えばベン
ゾール、トルオールまたはキシロール、環状エーテル、
例えばジオキサン、ジメチルホルムアミド、スルホラ
ン、テトラメチル尿素またはジメチルスルホキシドが挙
げられる。式Ｖのアミンの過剰量を有利に酸結合剤とし
て使用する。アミンの過剰量を溶剤として使用すること
もできる。その他の無機塩基を酸結合剤として使用する
こともできる。適当な無機塩基は例えばアルカリ金属炭
酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩である。
変法ｃ)による方法は、３−ヒドロキシピラゾールもし
くはこれと互変異性のピラゾリン−３−オンの３−位に
おける酸素原子への自体公知のアルキル化である。反応
は有利に塩基性条件下で不活性溶剤中で例えばジメチル
ホルムアミド、環状エーテル、例えばジオキサン、テト
ラメチル尿素、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水
素、例えばトルオールまたはそれらの混合物中で行なわ
れる。塩基としては特に無機塩基、例えばアルカリ金属
炭酸塩またはアルカリ金属水酸化物が適する。式VIの化
合物および無機塩基のほぼ当量を有利に使用する。所望
の場合には、式VIIの化合物を式VIの化合物のアルカリ
金属塩と反応させることができ、これは前記の溶剤中で
式VIの化合物とアルカリ金属水素化物との反応によりそ
の場で製造することができる。反応は殊に０℃および溶
剤の弗騰温度との間の温度で、殊に約０℃〜１００℃の
温度で行なわれる。
式IXの化合物と式Ｖの化合物との反応は変法ｄ)に依
り、エポキシドの反応に自体慣用の方法で行なわれ得
る。反応は有利に反応条件下で不活性の有機溶剤中で約
０℃〜約１００℃の温度で実施される。溶剤としては例
えば芳香族炭化水素、例えばベンゾール、トルオールま
たはキシロール、開鎖または環状エーテル、例えばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンま
たは低級アルコールが適する。
式Ｉ〔式中Ｒ4はメトキシ基を表わす〕の化合物におい
て、メトキシ基はメトキシアリールエーテルの分離に適
当な方法で自体公知の方法で分離してヒドロキシ基にす
ることができる。例えばエーテル分離は無水酢酸中の沃
化水素で、またはピリジン、例えば２，４，６−トリメ
チルピリジン中の沃化リチウムでの処理により行なうこ
とができる。
出発化合物が遊離のヒドロキシ基を有する場合に、所望
の場合にはこれに前記の反応の前に自体公知の方法で保
護基を備えることができ、この保護基は引続き容易に再
び分離することができる。適当な保護基は例えば、マク
オミー（Ｅ．McOmie）の“プロテクテイブ・グループス
・イン・オルガニツク・ケミストリイ（Protective Gro
ups in Organic Chemistry）”プレナム・プレス（Plen
um Press）１９７１年から公知である。例えばヒドロキ
シ基の保護には加水分解的にまたは水素添加分解的に分
離可能なエーテル、例えばテトラヒドロピラニルエーテ
ルまたはベンジルエーテルが適する。
式Ｉの化合物は自体公知の方法で反応混合物から単離さ
れ、かつ精製され得る。酸付加塩は常法で遊離の塩基に
変えることができ、これを所望の場合には公知方法で薬
物学的に許容性の酸付加塩に変えることができる。薬物
学的に許容可能な式Ｉの化合物の酸付加塩は例えば無機
酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸または有機酸、例えばメタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、シクロヘキシルアミ
ノスルホン酸、アミノスルホン酸、酢酸、マレイン酸、
フマール酸、乳酸、酒石酸、フエニル酢酸またはマンデ
ル酸とのその塩が適する。
式IIおよびVIの出発化合物は公知であるかまたは自体公
知の方法により製造することができる。
式VIの化合物はいくつかの互変異性型で存在すること、
かつ式VIにより表わされる５−フエニルピラゾール−３
−オールのエノール型のほかに、５−フエニルピラゾリ
ン−３−オンの相応のケト型も存在することは公知であ
る。一般に種々の互変位性型よりなる混合物が存在し、
その組成は置換基の種類に依り変化し得る。両型もしく
はその混合物は式Ｉの化合物の本発明による製造に使用
することができる。従つて式VIの化合物は本出願におい
てはこの化合物の全ての互変異性型を意図する。
式VIの化合物は、５−フエニルピラゾリン−３−オンの
製造のための自体公知の方法で、式XII： NH2-NHR2 (XII) 〔式中Ｒ2は前記のものである〕の場合により置換され
たヒドラジンと、式XIII： 〔式中Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は前記のものである〕のベン
ゾイル酢酸エステルとの、または式XIV： 〔式中Ｒ3およびＲ4は前記のものである〕のフエニルプ
ロピオール酸エステルとの環化縮合により得ることがで
きる。反応は反応条件下で不活性の有機溶剤、例えば低
級アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、芳
香族炭化水素、開鎖のまたは環状のエーテルまたはハロ
ゲン化された炭化水素中で行なわれる。Ｒ2が低級アル
キル基を表わす場合には、反応の際に異性体化合物〔式
中Ｒ1が１−位または２−位に配置している〕の混合物
が生成する。１−アルキル基化合物の２−アルキル基化
合物に対する割合は出発物質および使用される溶剤の種
類に応じて変化し得る。１−および２−アルキル基化合
物よりなる異性体混合物は自体公知の方法で分別結晶に
よりまたはクロマトグラフイーにより分離することがで
きる。
式IIの酸およびエステルは、例えば欧州特許機構出願第
７０１９号明細書から公知であり、または自体公知の方
法、例えば欧州特許機構出願第７０１９号明細書に記載
された方法に依り製造することができる。
すなわち、式IIの酸の製造のために、式VIの化合物を自
体公知の方法で式XV： 〔式中Ｒ5、Ｒ6およびHalは前記のものであり、かつＲ
10は低級アルコキシカルボニル基またはシアノ基を表わ
す〕の化合物と反応させ、式XVI： 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ10は前記
のものである〕の（５−フエニルピラゾール−３−オキ
シ）−酢酸エステルおよび−ニトリルにし、かつこれを
引続き加水分解することができる。式VIの化合物と式XV
の化合物との反応は、５−フエニルピラゾリン−３−オ
ンの３−位における酸素原子にアルキル化するための自
体公知の方法により塩基性条件下で、例えば変法ｃ)の
ために挙げた条件下で実施することができる。反応はジ
メチルホルムアミド中で炭酸カリウムの存在で有利に実
施する。一般に式XVのエステルを使用する。Ｒ5および
Ｒ6が水素原子を表わす場合には、式XVのニトリルが有
利であることが証明される。フエニル環が遊離のヒドロ
キシ置換基を有する場合には、これに反応の前に自体公
知の方法で保護基を備えることが有利であり、この保護
基は、式Ｉの化合物のピラゾール核の３−位にあるエー
テル基および側鎖にあるアミド基が攻撃されない条件下
で、引続き容易に再び分離される。
所望の場合には式XVI〔式中Ｒ2は水素原子を表わす〕の
化合物において、アルキル基Ｒ2を自体公知の方法で塩
基性条件下でのアルキル化により導入することができ
る。
式XVIの化合物は自体公知の方法で相応する式IIの酸に
加水分解することができ、これを自体公知の方法でその
他の反応性酸誘導体に変換することができる。加水分解
は殊にアルカリ性条件下で、例えばアルカリ金属水酸化
物水溶液での処理により、場合により水と混合可能な有
機溶剤の存在で行なわれる。遊離酸の反応性酸誘導体へ
の変換は同様に自体公知の方法で行なわれる。すなわち
式IIの酸ハロゲニドは、例えば酸と無機酸ハロゲニド、
例えば塩化チオニルとの反応により得ることができる。
所望の場合には反応はピリジンまたはもう１種の三級有
機塩基の存在で実施することができる。混合した酸無水
物は例えば酸ともう１種のその他の酸クロリド、例えば
スルホン酸クロリド、例えばメタンスルホン酸クロリド
の当量との反応により、酸結合剤、殊に三級有機塩基、
例えばトリエチルアミンの存在で得ることができる。
式II〔式中Ｒ2は水素原子を表わす〕の化合物は前記の
製造方法中に部分的に相応する式IIIの環状化合物に縮
合することができ、従つて得られる式IIの化合物は反応
条件に応じて副生成物として式IIIの化合物を変化する
量で含有することができる。式IIおよびIIIの化合物は
同じ方法で更にアミンと反応させることができるので、
場合により生じ得る式IIおよびIIIの化合物よりなる混
合物を分離することは無用である。
純粋な式IIIの化合物は相応の反応能力を有する式IIの
酸誘導体、特に式IIの混合無水物の環化縮合により得る
ことができる。縮合は例えば式IIの混合無水物の不活性
有機溶剤、例えばハロゲン化された炭化水素、例えば塩
化メチレン中の溶液を窒温で放置する場合に行なわれ
る。
一般式IVの化合物は自体公知の方法で一般式IIの化合物
から得ることができ、この方法では式IIの化合物を式
Ｘ： 〔式中Ｒ7は前記のものである〕のアミノアルコールと
反応させ、かつ引続き得られる反応生成物における３−
側鎖の末端位のヒドロキシ基を自体公知の方法でアミノ
リシス的に分離可能な基に変える。式IIの化合物と式Ｘ
の化合物との反応はアミド生成のために慣用の条件下
で、例えば前記の式IIの化合物と式VIIIの化合物との反
応のための条件下で行なうことができる。反応の際には
主に所望のアミド生成が起る。生成したアミドの側鎖中
の末端位のヒドロキシ基は自体公知の方法でアミノリシ
ス分離可能な基に変えることができ、例えば式IV〔式中
Ｘはハロゲン原子を表わす〕の化合物を得るために、常
用のハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、オキシ塩化燐
または三臭化燐と反応させる；または末端位のヒドロキ
シ基は自体公知の方法に依りエステル化することがで
き、例えば、式IV〔式中Ｘは反応性の酸基、例えば前記
のスルホン酸基の１種を表わす〕の化合物を得るため
に、相応する酸ハロゲニドと反応させる。この反応にお
いては末端位のヒドロキシ基は、基Ｚ中に含有されてい
るかもしれない二級のヒドロキシ基より以前に有利に反
応する。式IV〔式中Ｘはハロゲン原子を表わす〕の化合
物の製造のために、式IIの化合物を直接相応するハロゲ
ンアルキルアミンと反応させることもできる。
式VIIの化合物は自体公知の方法で、相応するα−ハロ
ゲンカルボン酸、もしくはその反応性誘導体を式VIIIの
ジアミンと、アミド生成に常用の条件下で反応させるこ
とにより製造することができる。
式XIの化合物は、式IIの化合物、特に式IIの酸クロリド
を、式XI： 〔式中Ｒ7は前記のものである〕のアミンと自体公知の
方法で反応させることにより得ることができる。
式Ｉの化合物およびその薬物学的に許容可能な酸付加塩
は重要な薬物学的特性、特に心臓律動作用を有する。こ
の新規の化合物は有利な作用プロフイルを有する際立つ
た抗不整脈作用および良好な生理学的相容性により傑出
している。特にこの化合物は心臓における律動障害の解
消に対する電気的刺激閾を高める特性を有する。
使用すべき用量は当然、使用される物質の種類適用法お
よび治療すべき状態に応じて変化する。しかしながら一
般に動物実験における満足できる結果は0.01〜１００mg
／体重kgの用量で得られる。
本化合物の抗不整脈作用は動物における薬物学的試験法
で証明することができる。
1. マウスにおけるクロロホルム吸入により喚起される
心室細動に対する抑制作用の測定。
マウスにおいて呼吸停止を早めさすクロロホルム吸入に
より喚起される心室細動への本化合物の作用をローソン
（Lawson）の方法により測定する（ジエイ・フアルマコ
ル・エクスプ・テル・（Ｊ．Pharmacol．Exp．Ther．）
第１６０巻、第２２〜２３頁）。
この実験方法では同時に最小毒性用量も測定される。体
重１７〜２４ｇのメスのマウスに0.9％のNaCl溶液で試
験物質を腸管外投与する。これらの動物を各々ビーカー
に入れ、そこでこれらを起り得る毒性症状について観察
する。試験物質の投与１０分間後に、クロロホルム約２
０mlを浸した綿を入れてあるフタ付きの300ml入りビー
カーに動物を入れかえる。呼吸停止の開始後直ちにビー
カーから動物を取り出し、心臓律動および心拍数を観察
する。心室細動に対して試験物質の投与量により何パー
セントの動物が抑制されるかを測定する。
2. モルモツト心臓における右心室の電気的振動閾の測
定。
電気的刺激閾を高める物質能力の測定は、体重２５０〜
４５０ｇのオスのピルブライト−ホワイト（Pirbright-
white）白モルモツトで実施する。動物をウレタン1.50
ｇ／kgの静脈内投与により麻酔し、脊位で恒温にした加
熱台上に据える。試験物質を静脈内に装入したカニユー
レを介して投与する。各動物には次第に増加する用量を
与える。心電図は双極の誘導（胸部の両側における皮下
針電極）で検査し、オシロスコープ上で観察する。頚静
脈を介して右心室に導入されている双極の吸引電極を通
じて心臓内の刺激を方形インパルスの連続により（継続
時間１ms、周波数５０Hz、ステイムラトアー・デア・フ
イルマ・フゴ・ザツクス・エレクトロニク（Stimular d
er Firma Hugo Sachs Electronik））生じさせる。電流
の強さは５〜１５秒間以内に心室細動が起こるまで高め
る。心室細動かその時に認められる電流の強さ(μA)は
右心室の細動閾として定義される。個々の動物の細動閾
は試験物質の第１投与の前並びにそれ以上の各投与の後
に測定される。ED150％として、細動閾の上昇を平均し
てほぼ５０％生ぜしめるような用量が定義される。
次の表に前記の試験方法で得られる結果が記載されてい
る。式Ｉの化合物に対して挙げられる例番号は次の製造
例に関連する。
前記の作用に基づき、式Ｉの化合物およびその薬物学的
に認容しうる酸付加塩は、心臓律動障害の治療および予
防のための薬剤として好適である。
治療剤として式Ｉの化合物およびその生理学的に許容可
能な酸付加塩は常用の製薬学的助剤と共にガレヌス製
剤、例えば錠剤、カプセル剤、坐薬または溶剤中に含有
されて良い。このガレヌス製剤は自体公知の方法で常用
の固体の賦形剤、例えば乳糖、澱粉またはタルクまたは
液状の希釈剤、例えば水、脂肪油または流動パラフイン
の使用下に製造することができる。
次の実施例につき新規の式Ｉの化合物の製造を詳説する
が、本発明はこれに限定されるものではない。
新規化合物の構造は分光学的検査により、特にNMR-、質
量−、IR-および／又はUV−スペクトルの分析により確
認された。
実施例 例 １： ３−〔２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボ
ニル）−プロピル−２−オキシ〕−５−フエニルピラゾ
ール Ａ) ベンゾイル酢酸エチルエステル6.2mlにエタノール
3.7mlを混合する。この溶液に氷冷下で８０％のヒドラ
ジン水化物３．３mlを滴加し、反応混合物を１２時間放
置する。引続き生成した５−フエニルピラゾリン−３−
オンを濾別し、先ず少量のエタノールで、次いでジエチ
ルエーテルで洗浄する。
融点２３６〜２４０℃、収量5.5ｇ Ｂ) ５−フエニルピラゾリン−３−オン５ｇをジメチ
ルホルムアミド５０ml中に溶かす。この溶液に約５０％
の油状の水素化ナトウム調製物1.5ｇを少量ずつ添加す
る。１５分間後に２−ブロム−２−メチルプロピオン酸
エステルエチル5.7mlを滴加し、反応混合物を２４時間
８０℃の温度で撹拌する。引続き溶剤を減圧下で蒸発
し、残留する残渣を塩化メチレン中に懸濁させる。生成
する臭化ナトリウム結晶を濾別し、溶液を水で洗浄し、
水性洗浄水をもう一度塩化メチレンで抽出する。合した
塩化メチレン相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮
する。得られる粗生成物を珪酸ゲルでのカラムクロマト
グラフイーにより溶離剤としてのヘキサン／エーテル混
合物の使用下に精製する。結晶性３−（２−エトキシカ
ルボニルプロピル−２−オキシ）−５−フエニルピラゾ
ール4.9ｇが得られる。融点７９℃。
Ｃ) ３−（２−エトキシカルボニルプロピル−２−オ
キシ）−５−フエニルピラゾール４２ｇをエタノール２
００ml中に溶かし、この溶液に２０％の苛性ソーダ溶液
１０３mlを加え、反応混合物を完全に反応するまで還流
加熱する。エタノールを十分に溜去し、残留する水性反
応混合物を氷冷下で２０％の塩酸でpH１にまで酸性化す
る。生成する３−（２−ヒドロキシカルボニルプロピル
−２−オキシ）−５−フエニルピラゾールを濾別する。
融点１５２〜１５５℃、収量：36.5ｇ。
Ｄ) ３−（２−ヒドロキシカルボニルプロピル−２−
オキシ）−５−フエニルピラゾール493mgを乾燥塩化メ
チレン４ml中に懸濁させ、トリエチルアミン0.55mlを加
える。１０分間後に反応混合物を−３０℃の浴温上で冷
却し、混合無水物の生成のためにメタンスルホン酸クロ
リド0.16mlを滴加し、更に１時間−３０℃で撹拌する。
生成する２−メチル−２−〔（５−フエニルピラゾール
−３−イル）−オキシ〕プロピオン酸メタンスルホン酸
無水物を含有する反応混合物を直ちに更に処理する。
Ｅ) Ｄ)で製造した混合無水物を含有する反応混合物に
スパーテル先端量の４−ピロリジノピリジンを加え、引
続き３−ジエチルアミノプロピルアミン0.32mlを滴加
し、反応混合物を徐々に室温に加温し、更に2.5時間撹
拌する。次いで塩化メチレン５mlを加え、希炭酸ナトリ
ウム溶液で２回洗浄する。有機相を分離し、乾燥し、濃
縮する。標題化合物６４９mgが油状塩基として（IR−ス
ペルトル（膜として）：3220cm-1、１６５０cm-1、１５
３０cm-1）残留する。この塩基をアセトン中に溶かし、
アセトン中のマレイン酸２３２mgの溶液の添加により、
そのマレイン酸水素塩に変える。３−〔２−（３−ジエ
チルアミノプロピルアミノカルボニル）−プロピル−２
−オキシ〕−５−フエニルピラゾール−マレイン酸水素
塩644.5mgが得られる。
融点１３５℃。
例 ２： ３−〔２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボ
ニル）−プロピル−２−オキシ〕−５−フエニルピラゾ
ール 例１Ｄに依り製造した３−〔２−ヒドロキシカルボニル
プロピル−２−オキシ〕−５−フエニルピラゾール４９
３mgおよびメタンスルホン酸よりなる混合無水物を含有
する反応混合物に、３−ジエチルアミノプロピルアミン
0.32mlを滴加し、反応混合物を徐々に室温に加熱し、更
に2.5時間撹拌する。次いで例１Ｅに記載したように後
処理する。標題の化合物５１５mgが油状塩基として得ら
れる。これを例１Ｅに記載したようにそのマレイン酸水
素塩に変える。融点１３５℃。
例 ３： ３−〔２−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロ
ピルアミノカルボニル）−プロピル−２−オキシ〕−５
−フエニルピラゾール Ａ) ５−フエニルピラゾリン−３−オン４．７ｇおよ
び無水炭酸カリウム4.1ｇをジメチルホルムアミド６０m
l中に懸濁させる。懸濁液を約１０分間１００℃に加熱
し、次いで６０℃に冷却し、２−ブロム−２−メチルプ
ロピオン酸エチルエステル4.8mlを数滴ずつ加える。４
時間１００℃で撹拌し、引続き溶剤を減圧下で蒸発し、
残渣を水１５０ml中に溶かす。水溶液をそのつどジエチ
ルエーテル１５０mlで２回抽出し、有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濃縮する。粗製の３−（２−エトキ
シカルボニルプロピル−２−オキシ）−５−フエニルピ
ラゾール6.9ｇが油状物として得られる。これを酢酸エ
チルエステルから結晶させる。融点78.5℃。引続き生成
物を例１Ｃに記載したように加水分解して３−（２−ヒ
ドロキシカルボニルプロピル−２−オキシ）−５−フエ
ニルピラゾールにする。
Ｂ) ３−（２−ヒドロキシカルボニルプロピル−２−
オキシ）−５−フエニルピラゾール9.85ｇを例１Ｄに記
載した方法によりメタンスルホン酸クロリドと反応させ
て混合無水物にし、これをその場で３−ジエチルアミノ
−２−ヒドロキシプロピルアミンと例１Ｅと同Ｌに反応
させる。反応混合物を例１Ｅに記載したように後処理
し、得られる粗生成物を更に精製するために溶離剤とし
てエーテル／メタノール混合物の使用下に珪酸ゲルカラ
ムクロマトグラフイーにかける。標題化合物10.5ｇが油
状塩基として得られる。これをアセトン中に溶かし、ア
セトン中マレイン酸3.25ｇの溶液の添加によりそのマレ
イン酸水素塩に変える。３−〔３−ジエチルアミノ−２
−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル〕−プロピル−
２−オキシ〕−５−フエニルピラゾール−マレイン酸水
素塩１０．６ｇが得られる。融点１６０℃。
例 ４： ３−（２−アミノエチルアミノカルボニルプロピル−２
−オキシ）−５−フエニルピラゾール ３−（２−ヒドロキシカルボニルプロピル−２−オキ
シ）−５−フエニルピラゾール8.6ｇを塩化メチレン６
０ml中に溶かし、トリエチルアミン9.7mlを混ぜる。１
０分間後−３０℃の浴塩に冷却し、混合物にメタンスル
ホン酸クロリド2.74mlを滴加し、更に１時間−３０℃で
撹拌する。生成する混合無水物を含有する溶液を−３０
℃の温度にした滴下ロート中に移し、1.5時間以内にエ
チレンジアアミン４５mlに滴下し、反応を完全にするた
めに引続き更に１時間室温で撹拌する。引続き反応混合
物を塩化メチレンで希釈し、２０％のゾーダ溶液で洗浄
する。有機相を乾燥し、蒸発濃縮する。残留する粗生成
物を溶離剤として塩化メチレン／メタノールの使用下に
酸化アルミニウムのクロマトグラフイにより精製する。
そのマレイン酸水素塩に変換するために、クロマトグラ
フイーにより精製した標題の化合物をアセトン中に溶か
し、アセトン中のマレイン酸1.57ｇの溶液を混ぜ、溶液
を蒸発濃縮する。残渣を水で取り込み、水相をエーテル
で２回抽出し、引続き炭酸ナトリウム溶液の添加により
アルカリ性にし、マレイン酸塩から再び遊離させた標題
の塩基をエーテルで抽出する。エーテル抽出物の蒸発濃
縮の際に標題の化合物1.7ｇが得られる。これをマレイ
ン酸1.1ｇと一緒にイソプロパノール中に溶かす。溶液
をエーテル中に滴加する。この際、３−（２−アミノエ
チルアミノカルボニルプロピル−２−オキシ）−５−フ
エニルピラゾール−マレイン酸水素塩が生成する。濾別
し、エーテルで洗浄する。融点１２８〜１３５℃、収量
1.3ｇ。
例 ５： ３−（ジエチルアミノエチルアミノカルボニルメトキ
シ）−５−フエニルピラゾール Ａ) ５−フエニルピラゾリン−３−オン４０ｇを例１
Ｂに記載した方法によりジメチルホルムアミド１２０ml
中で先ず８０％の油状の水素化ナトリウム調製物5.6ｇ
との反応により脱プロトン化し、引続きクロルアセトニ
トリル１１mlと反応させて３−ジアノメトキシ−５−フ
エニルピラゾールにする。融点：１４３℃ Ｂ) ３−シアノメトキシ−５−フエニルピラゾール25.
2ｇをエタノール２００ml中に溶かし、２０％の苛性ソ
ーダ溶液５０mlを混ぜる。反応混合物を１時間還流加熱
する。冷却後２０％の水性塩酸でpH１に酸性化する。生
成する３−ヒドロキシカルボニルメトキシ−５−フエニ
ルピラゾールを濾別する。融点：１９３℃、収量22.3
ｇ。
Ｃ) ３−ヒドロキシカルボニルメトキシ−５−フエニ
ルピラゾール4.36ｇを例１ＤおよびＥに記載した方法に
よりメタンスルホン酸クロリドとの反応により混合酸無
水物に変換し、これをその場で２−ジエチルアミノエチ
ルアミンと反応させる。反応混合物を例１Ｅに記載した
ように後処理する。得られる３−（ジエチルアミノエチ
ルアミノカルボニルメトキシ）−５−フエニルピラゾー
ルを酢酸エチルエステルから結晶させる。融点１００〜
１０１℃、収量4.6ｇ 例 ６： ３−（２−モルホリノエチルアミノカルボニルメトキ
シ）−５−フエニルピラゾール 塩化メチレン中の１−メチル−２−クロルピリジウムヨ
ージド3.06ｇに順次にＮ−（２−アミノエチル）−モル
ホリン１．３３ml、３−ヒドロキシカルボニルメトキシ
−５−フエニルピラゾール2.2ｇおよびトリエチルアミ
ン4.3mlを加える。引続き反応混合物を３時間還流下に
加熱沸騰させる。冷却後ゾーダ水溶液で洗浄し、有機相
を蒸発濃縮し、得られる粗生成物をクロマトグラフイに
より精製する。３−（２−モルホリノエチルアミノカル
ボニルメトキシ）−５−フエニルピラゾール2.3ｇが油
状塩基として得られる。IR−スペクトル（膜として）：
３２０５cm-1、１６６０cm-1。
例 ７： ３−〔２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボ
ニル）−プロピル−２−オキシ〕−５−（３，４−ジク
ロルフエニル）−ピラゾール ３−（２−エトキシカルボニルプロピル−２−オキシ）
−５−（３，４−ジクロルフエニル）−ピラゾール13.7
ｇを３−ジエチルアミノプロピルアミン３０mlに加え、
反応混合物を窒素下１８時間１８０℃に加熱する。反応
の終了後、過剰のアミンを真空中留溜する。次いで得ら
れる粗製の標題化合物を乾燥器中で濃硫酸上で乾燥させ
る。３−〔２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカ
ルボニル）−プロピル−２−オキシ〕−５−（３，４−
ジクロルフエニル）−ピラゾール16.2ｇが油状塩基とし
て残留する。更に精製するために化合物をエーテル中に
溶かし、エーテル性溶液を珪酸ゲルを介して濾過する。
IR−スペクトル（膜として）：３２００cm-1、１６４５
cm-1、１５３０cm-1。
例 ８： ３−〔２−（３−モルホリノプロピルアミノカルボニ
ル）−プロピル−２−オキシ〕−５−フエニルピラゾー
ル。
３−（２−ヒドロキシカルボニルプロピル−２−オキ
シ）−５−フエニルピラゾール９ｇを塩化メチレン中に
溶かし、溶液に氷冷下でトリエチルアミン5.6mlを滴下
する。３０分間撹拌した後にクロル蟻酸エチルエステル
3.6mlを滴加し、反応混合物を更に１時間室温で撹拌す
る。生成した３−（２−エトキシカルボニルオキシカル
ボニルプロピル−２−オキシ）−５−フエニルピラゾー
ルを含有する反応混合物を引続き氷冷下に塩化メチレン
中のＮ−（３−アミノプロピル）−モルホリン８mlの溶
液に滴下する。混合物を更に１時間氷冷下に、かつ更に
もう１時間室温で撹拌し、次いで希ソーダ溶液で洗浄
し、有機相を乾遭燥し、蒸発濃縮する。残渣をエタノー
ル７５ml中に溶かす。２０％の苛性ソーダ溶液３５mlを
添加し、かつ３時間還流加熱する。引続き半分の量まで
濃縮し、水で希釈し、かつ塩化メチレンで抽出する。塩
化メチレン相から得られる粗生成物をエーテル／メタノ
ール混合物の使用下に珪酸ゲルでのクロマトグラフイに
より精製する。３−〔２−（３−モルホリノプロピルア
ミノカルボニル）−プロピル−２−オキシ〕−５−フエ
ニルピラゾール5.9ｇが油状の塩基として得られる。
IR−スペクトル（膜として）：〜３２４０cm-1、１６５
０cm-1、１５３０cm-1。
例 ９： ３−〔２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボ
ニル）−プロピル−２−オキシ〕−１−メチル−５−フ
エニルピラゾール Ａ) プロピオール酸メチルエステル20.5mlをトルオー
ル１５０ml中に溶かす。この溶液に氷冷下でメチルヒド
ラジンを滴下する。１２時間の放置後に、溶液を蒸発濃
縮させる。残渣として、１−メチル−５−フエニルピラ
ゾリン−３−オンおよび２−メチル−５−フエニルピラ
ゾリン−３−オンよりなる混合物が得られる。この粗製
の異性体混合物を珪酸ゲルのクロマトグラフイにかけ
る。溶離剤として増加量のメタノールが添加されるエー
テルを使用する。溶離物から非極性の１−メチル−５−
フエニルピラゾリン−３−オンが単離される。融点：１
６０〜１６１℃、収量6.3ｇ。
Ｂ) １−メチル−５−フエニルピラゾリン−３−オン
4.5ｇを例３Ａに記載したように反応させて３−（２−
エトキシカルボニルプロピル−２−オキシ）−１−メチ
ル−５−フエニルピラゾールにし、かつこれを精製せず
に更に鹸化して３−（３０ヒドロキシカルボニルプロピ
ル−２−オキシ）−１−メチル−５−フエニルピラゾー
ルにする。
Ｃ) 前記で得られる粗製の３−（２−ヒドロキシカル
ボニルプロピル−２−オキシ）−１−メチル−５−フエ
ニルピラゾールを例１Ｄに記載したようにメタンスルホ
ン酸クロリドとの反応により混合無水物に変換し、かつ
これを３−ジエチルアミノプロピルアミンと反応させ
る。反応混合物を例１Ｅに記載したように後処理し、か
つ標題化合物が油状塩基として単離される。
IR−スペクトル（膜として）：〜３３４０cm-1、１６６
８cm-1、１５４５cm-1。
標題化合物を引続き例１Ｅに記載したようにそのマレイ
ン酸水素塩に変換する。３−〔２−（３−ジエチルアミ
ノプロピルアミノカルボニル）−プロピル−２−オキ
シ〕−１−メチル−５−フエニルピラゾールマレイン酸
水素塩３．２７ｇが油状物として得られる。
例 １０： ３−〔２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボ
ニル）−プロピル−２−オキシ〕−５−フエニルピラゾ
ール ３−（２−ヒドロキシカルボニルプロピル−２−オキ
シ）−５−フエニルピラゾール（製造は例１Ｃ参照）2.
3ｇを乾燥塩化メチレン５０ml中に懸濁させ、トリエチ
ルアミン2.6mlを加える。１０分間後に反応混合物を−
３０℃浴温に冷却し、混合無水物の生成のために例１Ｄ
に記載した方法に依りメタンスルホン酸クロリド0.72ml
を滴加し、更に１時間−３０℃で撹拌する。引続き混合
無水物を含有する反応溶液を、混合無水物の相応する
２，２−ジメチル−６−フエニル−ピラゾロ−〔５，１
−ｂ〕オキサゾリン−３−オンへの環化縮合のために、
徐々に室温に加熱し、かつ完全に反応するまで室温で撹
拌する。次いで反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄し、有機相を分離し、乾燥し、かつ濃縮する。得ら
れる２，２−ジメチル−６−フエニル−ピラゾロ〔５，
１−ｂ〕オキザゾリン−３−オンを酢酸エチルエステル
およびジエチルエーテルの混合物から再結晶させる。融
点１１０℃。
Ｂ) ２，２−ジメチル−６−フエニル−ピラゾロ
〔５，１−ｂ〕オキザゾリン−３−オン２３０mgおよび
３−ジエチルアミノプロピルアミン0.16mlを乾燥テトラ
ヒドロフラン１ml中に溶かし、溶液を窒素雰囲気下で室
温で５０時間撹拌する。引続き真空中蒸発濃縮し、かつ
残渣をジエチルエーテル中に溶かす。溶液を濃炭酸ナト
リウム溶液で洗浄し、有機相を分離し、乾燥し、かつ蒸
発濃縮させる。３−〔２−（３−ジエチルアミノプロピ
ルアミノカルボニル）−プロピル−２−オキシ〕−５−
フエニルピラゾール３６０mgが油状塩基として得られ
る。これを例１Ｅに記載したようにそのマレイン酸水素
塩に変換する。
融点１３５℃ 例１１： ３−〔２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボ
ニル）−プロピル−２−オキシ〕−５−フエニルピラゾ
ール ２，２−ジメチル−６−フエニル−ピラゾロ〔５，１−
ｂ〕オキザゾリン−３−オン（製造は例１０Ａ参照）２
３０mgを３−ジエチルアミノプロピルアミン約２ml中に
窒素下で溶かし、溶液を２時間室温で放置する。引続き
過剰のアミンを真空中で溜去する。残留する粗製の標題
化合物を塩基性の不純物の除去のために乾燥器中で濃硫
酸上で乾燥させる。３−〔２−（３−ジエチルアミノプ
ロピルアミノカルボニル）−プロピル−２−オキシ〕−
５−フエニルピラゾール３６０mgが油状塩基として得ら
れる。これを例１Ｅに記載したようにそのマレイン酸水
素塩に変換する。融点１３５℃ 例１２： ３−〔２−（２−モルホリノエチルアミノカルボニル）
−プロピル−２−オキシ〕−２−メチル−５−フエニル
ピラゾール Ａ) ３−（２−ヒドロキシカルボニルプロピル−２−
オキシ）−２−メチル−５−フエニルピラゾール５ｇを
乾燥塩化メチレン４０ml中に懸濁させ、かつトリエチル
アミン8.3mlを加える。１０分間後に反応混合物を混合
無水物の生成のためにメタンスルホン酸クロリド1.48ml
を滴加し、かつ更に３０分間撹拌する。混合無水物を含
有する反応混合物に次いでスパーテル先端量の４−ピロ
リジノピリジンを添加し、引続き２−ブロム−エチルア
ミンヒドロブロミド3.9ｇを少量ずつ３０分間以内に添
加する。反応混合物を３時間放置し、次いで先ずクエン
酸水溶液で、かつ次いで炭酸ナトリウム溶液で洗浄す
る。有機相を乾燥し、かつ濃縮する。残渣として、３−
〔２−（２−ブロム−エチルアミノカルボニル）−プロ
ピル−２−オキシ〕−２−メチル−５−フエニルピラゾ
ール3.8ｇが得られる。融点１３０℃ Ｂ) ３−〔２−（２−ブロムエチルアミノカルボニ
ル）−プロピル−２−オキシ〕−２−メチル−５−フエ
ニルピラゾール3.8ｇを少量のエタノール中に溶かし、
溶液を２時間以内に沸騰モルホリン１００ml中に滴下す
る。反応混合物を更に３０分間還流加熱し、引続き真空
中濃縮する。残留する残渣を塩化メチレン中に取り込
み、クエン酸水溶液で抽出する。水相を分離し、炭酸ナ
トリウム溶液の添加によりアルカリ性にし、エーテルで
抽出する。エーテル相を分離し、蒸発濃縮する。残留す
る残渣を乾燥器中で硫酸上で乾燥する。こうして得られ
た粗製の標題化合物を珪酸ゲルでのクロマトグラフイー
により精製する。３−〔２−（２−モルホリノエチルア
ミノカルボニル）−プロピル−２−オキシ〕−２−メチ
ル−５−フエニルピラゾール2.8ｇが得られる。融点１
０５℃ IR−スペクトル（KBr中）：〜３３４０cm-1、１６７０c
m-1、１５４５cm-1。
例１３： ３−〔２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボ
ニル）−プロピル−２−オキシ〕−５−フエニルピラゾ
ール Ａ) ２−ブロム−２−メチルプロピオン酸3.4ｇを乾燥
塩化メチレン３０ml中に加え、トリエチルアミン5.4ml
を加える。１０分間後、反応混合物を浴塩−３０℃に冷
却し、混合無水物の生成のために、メタンスルホン酸ク
ロリド1.4mlを滴下し、更に１時間−３０℃で撹拌す
る。引続きスパーテル先端量の４−ピロリジノピリジン
および次いで３−ジエチルアミノプロピルアミン3.1ml
を滴下し、反応混合物を徐々に室温に加熱し、更に2.5
時間室温で撹拌する。次いで塩化メチレン４０mlを添加
し、混合物を２回希炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有
機相を分離し、乾燥し、かつ濃縮する。Ｎ−（３−ジエ
チルアミノプロピル）−２−ブロム−２−メチルプロピ
オン酸アミド３ｇが油状塩基として得られる。IR−スペ
クトル（膜として）：3310cm-1、１６６０cm-1、１５３
０cm-1 Ｂ) ５−フエニルピラゾリン−３−オン1.6ｇおよび無
水炭酸カリウム２ｇをジメチルホルムアミド２０ml中に
懸濁させるる。懸濁液を１０分間１００℃に加熱する。
次いで６０℃に冷却し、混合物にジメチルホルムアミド
１０ml中のＮ−（３−ジエチルアミノプロピル）−２−
ブロム−２メチルプロピオン酸アミド３ｇの溶液を滴加
する。反応混合物を４時間１００℃で撹拌する。引続き
溶剤を減圧下で蒸発除去し、残渣を水５０ml中に溶か
す。水溶液をそのつどジエチルエーテル５０mlで２回抽
出する。合一したエーテル抽出物を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、かつ濃縮する。３−〔２−（３−ジエチルア
ミノプロピルアミノカルボニル）−プロピル−２−オキ
シ〕−５−フエニルピラゾニル0.9ｇが油状塩基として
得られる。
IR−スペクトル（膜として）：３２２０cm-1、１６５０
cm-1、１５３０cm-1 例１４： ３−〔２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボ
ニル）−プロピル−２−オキシ〕−５−（４−ヒドロキ
シフエニル）−ピラゾール ３−〔２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボ
ニル）−プロピル−２−オキシ〕−５−（４−メトキシ
フエニル）−ピラゾール１６０mgに、無水酢酸0.32ml及
び５７％の水性沃化水素酸0.7mlを混合する。混合物を
１時間還流加熱し、引続き注意しながら水冷炭酸ナトリ
ウム溶液に加え、ジエチルエーテルで撤底的に抽出す
る。エーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸
発濃縮する。残留する粗製の標題化合物を珪酸ゲルでの
クロマトグラフイーにより精製する（展開剤：トリエチ
ルアミン１５％含有する酢酸エチルエステル）。３−
〔２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボニ
ル）−プロピル−２−オキシ〕−５−（４−ヒドロキシ
フエニル）−ピラゾール１５mgが得られる。
IR−スペクトル（膜として）：３２２０cm-1、１６５５
cm-1、〜１５３０cm-1。
前記の例に記載された方法により、次の表に挙げた式Ｉ
の化合物を製造することもできる。表に挙げたIR−帯は
そのつど遊離の塩基のIR−スペクトル（cm-1）の最も特
性的な帯である（別に膜として挙げられていない限
り）。
製剤例： 錠剤 １錠当り次の組成で錠剤を製造する： ３−〔２−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボ
ニル）−プロピル−２−オキシ〕−５−フエニルピラゾ
ール−ヒドロゲン マレイネート １５mg トウモロコシ澱粉 ６０mg 乳 糖 １４０mg ゼラチン（１０％の溶液として） ６mg 作用物質、トウモロコシ澱粉および乳糖を１０％のゼラ
チン溶液で煉る。ペースト状物を粉砕し、生じる顆粒を
適当な薄板上に置き、乾燥する。乾燥した顆料を粉砕機
を通過させ、混合機中でその他の次の助剤： タルク ５mg ステアリン酸マグネシウム ５mg トウモロコシ澱粉 ９mg と混合し、次いで錠剤２５０mgに打錠する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/04 ２３１ 8829−4Ｃ 405/12 ２３１ 8829−4Ｃ 498/04 １０３ 8415−4Ｃ (72)発明者 ウヴエ・シエーン ドイツ連邦共和国ハノーヴアー１・メンデ ルスゾーンシユトラーセ 49 (72)発明者 ゲルト・ブツシユマン ドイツ連邦共和国ハノーヴアー72・エルン スト―エーベリング―シユトラーセ ９ (72)発明者 ウルリヒ・キユール ドイツ連邦共和国ゲールデン１・フランツ ブルガー・シユトラーセ 10

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ： 〔式中、 Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ2は１
    −位または２−位に配置されていて、水素原子または低
    級アルキル基を表わし、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原
    子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、
    かつ Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
    アルコキシ基または、Ｒ3が水素原子である場合には、
    トリフルオルメチル基、ニトロ基またはヒドロキシ基を
    表わしてもよく、またはＲ3とＲ4は２個の隣接している
    炭素原子に結合していて、共同で１〜２個の炭素原子を
    有するアルキレンジオキシ基を表わし、Ｒ5は水素原子
    または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ6は水素原子またはメチル基を表わし、またはＲ5とＲ
    6は共同で３〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を
    形成し、 Ｒ7は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｚは２
    〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖または２−ヒド
    ロキシプロピレン鎖を表わし、 Ｒ8は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ9は水素原子または低級アルキル基を表わし、または Ｒ8とＲ9は、それらが結合している窒素原子と共同で一
    般式ａ： （式中Ａは１〜２個のメチル基により置換されていてよ
    い、４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖またはC2
    H4-O-C2H4鎖を表わす）の複素環基を表わし、またはＺ
    がアルキレン鎖である場合には、同様に Ｒ8は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ9はアルキレン鎖であり、かつそれが結合している窒
    素原子およびこの窒素原子に隣接しているアルキレン鎖
    Ｚの炭素原子と共同で５−員〜６−員の複素環を形成す
    る〕 の３−アミノカルボニルメトキシ−５−フエニルピラゾ
    ール化合物並びにその酸付加塩。
  2. 【請求項２】一般式Ｉにおいて、 Ｒ3〜Ｒ9およびＺは前記のものであり、 Ｒ1は水素原子または１〜２個の炭素原子を有するアル
    キル基を表わし、かつ Ｒ2は水素原子またはメチル基を表わす特許請求の範囲
    第１項記載の３−アミノカルボニルメトキシ−５−フエ
    ニルピラゾール化合物。
  3. 【請求項３】一般式Ｉにおいて、 Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ7〜Ｒ9およびＺは前記のものであり、かつ Ｒ5およびＲ6は共同で３個の炭素原子を有する特許請求
    の範囲第１項記載の３−アミノカルボニルメトキシ−５
    −フエニルピラゾール化合物。
  4. 【請求項４】一般式Ｉにおいて、 Ｒ5およびＲ6はそのつどメチル基を表わし、またはＲ5
    は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、か
    つＲ6は水素原子を表わす特許請求の範囲第３項記載の
    ３−アミノカルボニルメトキシ−５−フエニルピラゾー
    ル化合物。
  5. 【請求項５】一般式Ｉにおいて、 Ｒ1〜Ｒ7およびＺは前記のものであり、かつ Ｒ8は水素原子または１〜２個の炭素原子を有するアル
    キル基を表わし、かつ Ｒ9は水素原子または１〜２個の炭素原子を有するアル
    キル基を表わし、または Ｒ8およびＲ9はこれらが結合している窒素原子と共同で
    ピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を表わ
    し、または Ｒ8は水素原子またはメチル基を表わし、かつ Ｒ9は窒素原子およびこれに隣接するアルキレン鎖Ｚの
    Ｃ−原子と共同でピロリジン環を表わす特許請求の範囲
    第１項記載の３−アミノカルボニルメトキシ−５−フエ
    ニルピラゾール化合物。
  6. 【請求項６】一般式Ｉにおいて、 Ｒ1は水素原子または１〜２個の炭素原子を有するアル
    キル基を表わし、 Ｒ2は水素原子またはメチル基を表わし、 Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基またはメチ
    ル基を表わし、 Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基またはメチ
    ル基を表わし、 Ｒ5およびＲ6はそのつどメチル基を表わし、 Ｒ7は水素原子を表わし、 Ｚは２〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖または２
    −ヒドロキシプロピレン鎖を表わし、かつ Ｒ8は水素原子または１〜２個の炭素原子を有するアル
    キル基を表わし、かつ Ｒ9は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
    し、または Ｒ8およびＲ9はこれらが結合している窒素原子と共同で
    ピロリジン環またはピペリジン環を形成する特許請求の
    範囲第１項記載の３−アミノカルボニルメトキシ−５−
    フエニルピラゾール化合物。
  7. 【請求項７】一般式Ｉにおいて、 Ｒ1は水素原子またはメチル基を表わす特許請求の範囲
    第６項記載の３−アミノカルボニルメトキシ−５−フエ
    ニルピラゾール化合物。
  8. 【請求項８】一般式Ｉにおいて、 Ｚは３個または４個の炭素原子を有するアルキレン鎖ま
    たは２−ヒドロキシプロピレン鎖を表わす特許請求の範
    囲第６項記載の３−アミノカルボニルメトキシ−５−フ
    エニルピラゾール化合物。
  9. 【請求項９】一般式Ｉにおいて、 Ｒ1は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
    し、かつＺはエチレン鎖を表わす特許請求の範囲第６項
    記載の３−アミノカルボニルメトキシ−５−フエニルピ
    ラゾール化合物。
  10. 【請求項１０】一般式Ｉにおいて、 Ｒ8およびＲ9はそのつど１〜２個の炭素原子を有するア
    ルキル基を表わし、または Ｒ8およびＲ9はこれらが結合している窒素原子と共同で
    ピロリジン環またはピペリジン環を形成する特許請求の
    範囲第６項記載の３−アミノカルボニルメトキシ−５−
    フエニルピラゾール化合物。
  11. 【請求項１１】一般式Ｉの化合物が３−〔２−（３−ジ
    エチルアミノプロピルアミノカルボニル）−プロピル−
    ２−オキシ〕−５−フエニルピラゾールおよびその酸付
    加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】一般式Ｉの化合物が３−〔２−（３−ジ
    エチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノカルボニ
    ル）−プロピル−２−オキシ〕−５−フエニルピラゾー
    ルおよびその酸付加塩である、特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】一般式Ｉの化合物が３−〔１−（２−ピ
    ロリジノエチルアミノカルボニル）−プロピル−１−オ
    キシ〕−５−（４−クロルフエニル）−ピラゾールおよ
    びその酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  14. 【請求項１４】一般式Ｉ： 〔式中、 Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ2は１
    −位または２−位に配置されていて、水素原子または低
    級アルキル基を表わし、 Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
    低級アルコキシ基を表わし、かつ Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
    アルコキシ基または、Ｒ3が水素原子である場合には、
    トリフルオルメチル基、ニトロ基またはヒドロキシ基を
    表わしてもよく、または Ｒ3とＲ4は２個の隣接している炭素原子に結合してい
    て、共同で１〜２個の炭素原子を有するアルキレンジオ
    キシ基を表わし、 Ｒ5は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ6は水素原子またはメチル基を表わし、またはＲ5とＲ
    6は共同で３〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を
    形成し、 Ｒ7は水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｚは２〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖または２
    −ヒドロキシプロピレン鎖を表わし、 Ｒ8は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ9は水素原子または低級アルキル基を表わし、または Ｒ8とＲ9は、それらが結合している窒素原子と共同で一
    般式ａ： （式中Ａは１〜２個のメチル基により置換されていてよ
    い、４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖またはC2
    H4-O-C2H4鎖を表わす） の複素環基を表わし、またはＺがアルキレン鎖である場
    合には、同様に Ｒ8は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ9はアルキレン鎖であり、かつそれが結合している窒
    素原子およびこの窒素原子に隣接しているアルキレン鎖
    Ｚの炭素原子と共同で５−員〜６−員の複素環を形成す
    る〕の化合物並びにその酸付加塩を製造するに当り、一
    般式IIまたはIII： 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は前記のもの
    であり、かつＹは反応性の基を表わす〕 の化合物を、一般式VIII： 〔式中Ｒ7、Ｚ、Ｒ8およびＲ9は前記のものである〕の
    化合物と反応させ、場合により一般式Ｉ〔式中Ｒ4はメ
    トキシ基を表わす〕の化合物において、メトキシ基を分
    離してヒドロキシ基にさせ、かつ場合により遊離の式Ｉ
    の化合物をその酸付加塩に変えるか、または酸付加塩を
    遊離の式Ｉの化合物に変えることを特徴とする３−アミ
    ノカルボニルメトキシ−５−フエニルピラゾール化合物
    の製法。
  15. 【請求項１５】一般式Ｉ： 〔式中、 Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｒ2は１−位または２−位に配置されていて、水素原子
    または低級アルキル基を表わし、 Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
    低級アルコキシ基を表わし、かつ Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
    アルコキシ基または、Ｒ3が水素原子である場合には、
    トリフルオルメチル基、ニトロ基またはヒドロキシ基を
    表わしてもよく、または Ｒ3とＲ4は２個の隣接している炭素原子に結合してい
    て、共同で１〜２個の炭素原子を有するアルキレンジオ
    キシ基を表わし、 Ｒ5は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ6は水素原子またはメチル基を表わし、またはＲ5とＲ
    6は共同で３〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を
    形成し、 Ｒ7は水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｚは２〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖または２
    −ヒドロキシプロピレン鎖を表わし、 Ｒ8は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ9は水素原子または低級アルキル基を表わし、または Ｒ8とＲ9は、それらが結合している窒素原子と共同で一
    般式ａ： （式中Ａは１〜２個のメチル基により置換されていてよ
    い、４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖またはC2
    H4−Ｏ−Ｃ2H4鎖を表わす） の複素環基を表わし、またはＺがアルキレン鎖である場
    合には、同様に Ｒ8は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ9はアルキレン鎖であり、かつそれが結合している窒
    素原子およびこの窒素原子に隣接しているアルキレン鎖
    Ｚの炭素原子と共同で５−員〜６−員の複素環を形成す
    る〕の化合物並びにその酸付加塩を製造するに当り、一
    般式IV： 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＺは前
    記のものであり、かつＸはアミノリシス的に分離可能な
    基を表わす〕の化合物を、一般式Ｖ： 〔式中Ｒ8およびＲ9は前記のものである〕の化合物と反
    応させ、場合により一般式Ｉ〔式中Ｒ4はメトキシ基を
    表わす〕の化合物において、メトキシ基を分離してヒド
    ロキシ基にさせ、かつ場合により遊離の式Ｉの化合物を
    その酸付加塩に変えるか、または、酸付加塩を遊離の式
    Ｉの化合物に変えることを特徴とする３−アミノカルボ
    ニルメトキシ−５−フエニルピラゾール化合物の製法。
  16. 【請求項１６】一般式Ｉ： 〔式中、 Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｒ2は１−位または２−位に配置されていて、水素原子
    または低級アルキル基を表わし、 Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
    低級アルコキシ基を表わし、かつ Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
    アルコキシ基または、Ｒ3が水素原子である場合には、
    トリフルオルメチル基、ニトロ基またはヒドロキシ基を
    表わしてもよく、または Ｒ3とＲ4は２個の隣接している炭素原子に結合してい
    て、共同で１〜２個の炭素原子を有するアルキレンジオ
    キシ基を表わし、 Ｒ5は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ6は水素原子またはメチル基を表わし、またはＲ5とＲ
    6は共同で３〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を
    形成し、 Ｒ7は水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｚは２〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖または２
    −ヒドロキシプロピレン鎖を表わし、 Ｒ8は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ9は水素原子または低級アルキル基を表わし、または Ｒ8とＲ9は、それらが結合している窒素原子と共同で一
    般式ａ： （式中Ａは１〜２個のメチル基により置換されていてよ
    い、４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖またはC2
    H4-O-C2H4鎖を表わす） の複素環基を表わし、またはＺがアルキレン鎖である場
    合には、同様に Ｒ8は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ9はアルキレン鎖であり、かつそれが結合している窒
    素原子およびこの窒素原子に隣接しているアルキレン鎖
    Ｚの炭素原子と共同で５−員〜６−員の複素環を形成す
    る〕の化合物並びにその酸付加塩を製造するに当り、一
    般式VI： 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記のものである〕の化
    合物および／またはそれと互変異性の５−フエニルピラ
    ゾリン−３−オン化合物を、一般式VII： 〔式中Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｚ、Ｒ8およびＲ9は前記のもの
    であり、かつHalはハロゲン原子を表わす〕の化合物と
    反応させ、場合により一般式Ｉ〔式中Ｒ4はメトキシ基
    を表わす〕の化合物において、メトキシ基を分離してヒ
    ドロキシ基にさせ、かつ場合により遊離の式Ｉの化合物
    をその酸付加塩に変えるか、または酸付加塩を遊離の式
    Ｉの化合物に変えることを特徴とする３−アミノカルボ
    ニルメトキシ−５−フエニルピラゾール化合物の製法。
  17. 【請求項１７】一般式Ia： 〔式中Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｒ2は１−位または２−位に配置していて、水素原子ま
    たは低級アルキル基を表わし、 Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
    低級アルコキシ基を表わし、かつ Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
    アルコキシ基を表わし、または、Ｒ3が水素原子である
    場合には、トリフルオルメチル基、ニトロ基またはヒド
    ロキシ基を表わしてもよく、または Ｒ3とＲ4は２個の隣接している炭素原子に結合してい
    て、共同で１〜２個の炭素原子を有するアルキレンジオ
    キシ基を表わし、 Ｒ5は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ6は水素原子またはメチル基を表わし、または Ｒ5とＲ6は共同で３〜５個の炭素原子を有するアルキレ
    ン鎖を形成し、 Ｒ7は水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｒ8は水素原子又は低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ9は水素原子または低級アルキル基を表わし、または Ｒ8とＲ9はそれらが結合している窒素原子と共同で一般
    式ａ： （式中Ａは１〜２個のメチル基により置換されていてよ
    い、４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖またはC2
    H4-O-C2H4鎖を表わす）の複素環基を表わす〕の化合物
    を製造するために、一般式IX： 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記
    のものである〕の化合物を、一般式Ｖ： 〔式中Ｒ8およびＲ9は前記のものである〕の化合物と反
    応させ、場合により一般式Ｉ〔式中Ｒ4はメトキシ基を
    表わす〕の化合物において、メトキシ基を分離してヒド
    ロキシ基にさせ、かつ場合により遊離の式Ｉの化合物を
    その酸付加塩に変えるか、または、酸付加塩を遊離の式
    Ｉの化合物に変えることを特徴とする３−アミノカルボ
    ニルメトキシ−５−フエニルピラゾール化合物の製法。
  18. 【請求項１８】一般式III： 〔式中Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
    低級アルコキシ基を表わし、かつ Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
    アルコキシ基または、Ｒ3が水素原子である場合には、
    トリフルオルメチル基、ニトロ基またはヒドロキシ基を
    表わしてもよく、または Ｒ3とＲ4は２個の隣接している炭素原子に結合してい
    て、共同で１〜２個の炭素原子を有するアルキレンジオ
    キシ基を表わし、 Ｒ5は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ6は水素原子またはメチル基を表わし、または Ｒ5とＲ6は共同で３〜５個の炭素原子を有するアルキレ
    ン鎖を形成する〕の化合物。
  19. 【請求項１９】一般式IV： 〔式中Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｒ2は１−位または２−位に配置していて、水素原子ま
    たは低級アルキル基を表わし、 Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
    低級アルコキシ基を表わし、かつ Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
    アルコキシ基または、Ｒ3が水素原子である場合にはト
    リフルオルメチル基、ニトロ基またはヒドロキシ基を表
    わしてもよく、または Ｒ3とＲ4は２個の隣接している炭素原子に結合してい
    て、共同で１〜２個の炭素原子を有するアルキレンジオ
    キシ基を表わし、 Ｒ5は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ6は水素原子またはメチル基を表わし、または Ｒ5とＲ6は共同で３〜５個の炭素原子を有するアルキレ
    ン鎖を形成し、 Ｒ7は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｚは２
    〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖または２−ヒド
    ロキシプロピレン鎖を表わし、かつ Ｘはアミノリシス的に分離可能な基を表わす〕の化合
    物。
  20. 【請求項２０】一般式Ｉ： 〔式中、 Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｒ2は１位または２−位に配置されていて、 水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
    低級アルコキシ基を表わし、かつ Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
    アルコキシ基または、Ｒ3が水素原子である場合には、
    トリフルオルメチル基、ニトロ基またはヒドロキシ基を
    表わしてもよく、または Ｒ3とＲ4は２個の隣接している炭素原子に結合してい
    て、共同で１〜２個の炭素原子を有するアルキレンジオ
    キシ基を表わし、 Ｒ5は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ6は水素原子またはメチル基を表わし、またはＲ5とＲ
    6は共同で３〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖を
    形成し、 Ｒ7は水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｚは２〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖または２
    −ヒドロキシプロピレン鎖を表わし、 Ｒ8は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ9は水素原子または低級アルキル基を表わし、または Ｒ8とＲ9は、それらが結合している窒素原子と共同で一
    般式ａ： （式中Ａは１〜２個のメチル基により置換されていてよ
    い、４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖またはC2
    H4-O-C2H4鎖を表わす） の複素環基を表わし、またはＺがアルキレン鎖である場
    合には、同様に Ｒ8は水素原子または低級アルキル基を表わし、かつ Ｒ9はアルキレン鎖であり、かつそれが結合している窒
    素原子およびこの窒素原子に隣接しているアルキレン鎖
    Ｚの炭素原子と共同で５−員〜６−員の複素環を形成す
    る〕の３−アミノカルボニルメトキシ−５−フエニルピ
    ラゾール化合物の薬物学的有効量及び常用の助剤および
    ／または賦形剤を含有する抗不整脈作用を有する薬剤。
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