JPS6142A

JPS6142A - 光学活性なアルフア置換フエニル酢酸類の製法

Info

Publication number: JPS6142A
Application number: JP60118652A
Authority: JP
Inventors: ピーター・エス・フレンド
Original assignee: SHIERU OIRU CO
Current assignee: SHIERU OIRU CO
Priority date: 1984-05-30
Filing date: 1985-05-30
Publication date: 1986-01-06
Also published as: EP0163094B1; BR8502261A; EP0163094A3; IL74997A0; EP0163094A2; CA1230891A; DE3571969D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［発明の背景］（発明分野）この発明は、対応するアルファ置換フェニルアセトニト
リル類のラセミ体から光学活性なアルファ置換フェニル
酢酸類を製造する方法に関するものである。

（先行技術）アルファ置換フェニル酢酸およびその誘導体かそれ自体
生物活性を有するかまたは生物活性を何する物質の中間
体となることは、例えば米国特許第３４５２０７９号、
第４０６２９６８号および第１１１９９５９５号により
公知である。また、この物質のある生物活性が通常上と
して酸部分の一方のエナンチオマーに存在することも知
られている。アルファ置換フェニル酢酸を製造し、その
酸を分割し、これら酸をラセミ化する種々の方法が知ら
れているが、これらの方法は、アルファ置換フェニルア
セトニトリルから出発した場合Ｊこ、目的とする酸のエ
ナンチオマーを得るのに複雑な工程を要することになる
。例えば、米国特許第４０６２９６８号および第４２２
０５９２号はアルファ置換フェニルアセトニトリルの加
水分解を記載し、米国特許第４３３７３５２号および第
４３７６２１３号、並びに特開昭５０−２５５４４号お
よび特開昭５５−１３６２４５号はアルファ置換フェニ
ル酢酸のアミンによる分割を記載し、米国特許第４２４
５１１６号は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩
の１１０℃以上におけるラセミ体形成によるアルファ置
換フェニル酢酸のラセミ化およびそれに続く加水分解を
記載している。

この発明の目的は、対応するニトリルのラセミ体から光
学活性なアルファ置換フェニル酢酸を製造する新規かつ
簡単な方法であって、目的としない光学活性な酸をラセ
ミ化する別工程に従来必要としたちの以外の工程および
試薬を要しない方法を提供するにある。

［発明の要約］この発明は、アルファ置換フェニルアセトニトリルのラ
セミ体と目的としない光学活性のアルファ置換フェニル
酢酸部分との混合物を作り、この混合物を水の存在下強
塩基で処理し、生成するアルファ置換フェニル酢酸のラ
セミ体部分を分割し、目的とする光学活性のアルファ置
換フェニル酢酸を回収することからなる、目的とする光
学活性を有するアルファ置換フェニル１１１酸の製造方
法である。分割により得られる目的としない光学活性の
アルファ置換フェニル酢酸部分を二Ｉ・リルとの混合物
生成に再循環するのが好ましい。

すなわち、この発明は、新規かつ簡単な方法であって、
出発原料であるアルファ置換フェニルアセトニトリルの
加水分解を対応する光学活性なアルファ置換フェニル酢
酸の（再循環した）目的としない異性体の同時ラセミ化
と共に行なう方法を提供するものである。分割された加
水分解生成物中のアルファ置換フェニル酢酸のラセミ体
部分は、ｒ（−Ｃ（０）−０−で示される部分を有し、
ここでＲはアルファ置換フェニルメチル基であり、生成
物における目的とする酸に対応する。通常このラセミ体
部分は、加水分解によりアルカリ金属塩として得られ、
後記方法により、例えばアミン塩を経て分割を行なうた
め、遊離酸のラセミ体に変換される。

この発明の好ましい形態では、目的とする光学活性なフ
ェニル酢酸が、対応するアルファ置換フェニルアセトニ
トリルのラセミ体と対応する目的としない光学活性なア
ルファ置換フェニル酢酸またはその乙ルカリ金属塩との
混合物を作り、この混合物を水のｌＪ、柱下アルカリ金
属水酸化物で処理し、生成するアルファ置換フェニル酢
酸アルカリ金属塩のラセミ体の分割をそれから得られる
塩または遊離酸を光学活性なアミンで処理することによ
り行ない、目的としない光学活性なアルファ置換フェニ
ル酢酸またはそのアルカリ金属塩をニトリルとの混合物
とするために再循環し、目的とする光学活性なフェニル
酢酸を回収ずろことにより製造したものである。

この方法では、まず、目的とする酸生成物に対応するア
ルファ置換フェニルアセトニトリルのラセミ体と対応す
る目的としない光学活性なアルファ置換フェニル酢酸部
分の混合物を作り、この混合物を塩基で処理する。ニト
リルのラセミ体の処理に用いる塩基としては、ニトリル
を酸のラセミ体またはその誘導体に加水分解する塩基が
含まれ、上記誘導体は次に酸部分のラセミ体の分割に用
い得るか、または後で分割し得る遊離酸のラセミ体を得
るのに用いる得るものである。

この発明の加水分解工程は、ま「、反応器にアルファ置
換フェニルアセトニトリルのラセミ体と光学活性なアル
ファ置換フェニル酢酸部分を仕込み、これを水の存在下
に塩基で処理することにより行なわれる。通常塩基を過
剰に用いるのが望ましく、塩基対ニトリルの比は約２＝
１〜約ｌ：ｌとすることができる。過剰、例えば１０〜
３０％過剰のアルカリ金属水酸化物を用いるのが好まし
い。

この工程の温度は、加水・分解が所望の速度で起るよう
に選択される。室温以上で行なうことが可能であるが、
この工程を約１１０℃以上の高温で、常圧または加圧下
に行なうのが好ましい。この加水分解処理は、水酸化ナ
トリウムのようなアルカリ金属水酸化物を用いて、約１
５０〜約１９０℃の温度で、有利には約２５０　ｐｓｉ
ｇ（約１７気圧Ｇ）以下、通常約１５０〜約２２０　ｐ
ｓｉｇ（約１１．４〜１５気圧Ｇ）以下の陽圧で行なう
のが好適である。

この陽圧のほとんどは、反応自体から得られる。

この反応は、通常非ヒドロキシ溶媒の存在または不存在
下に行なわれれ。添加溶媒の不存在下で適当な結果を得
ることができるが、所望により、目的としない光学活性
のアルファ置換フェニル酢酸部分の再循環流中に溶媒特
に痕跡槓のヒトｃｌギン溶媒が存在することは回避する
必要かない。実際には、再循環流の存在は、ニトリルの
ラセミ体の加水分解速度を向」ニさせる。

すなわち、目的としない光学活性のアルファ置換フェニ
ル酢酸の再循環流を二１〜リルのラセミ体に加えた場合
、ニトリルのラセミ体の加水分解／光学活性酸のラセミ
化の組合わ且の条件はニトリルの加水分解単独の場合と
実質的に同じである。

この方法の生成物は、当技術で公知の常法により回収す
るか、またはそのまま分割工程に用いろ。

一つの実施態様では、アルファ置換フェニル酢酸のラセ
ミ体部分のアルカリ金属塩を含む加水分解（熱）混合物
を、一方のエナンチオマ　のみに当量の光学活性な第１
級、第２級まノこは第３級アミン鉱酸塩により、全部の
酸がイオン化形で（ｊ在ｄ′るがアミン塩はまだ全く脱
プ（ノトン化されないＩ）１−１値を有する水性弱アル
カリ性緩衝液中で、直接処理する。この条件では、分割
にＪ−リ、［」的とする光学活性なアルファ置換フェニ
ル酢酸のアンモニウム塩か直接沈殿し、他方のエナンチ
オマーは溶液中に残る。アミン塩の量は、通常、少なく
ともニトリルの加水分解で得た混合物中のアルファ置換
フェニル酢酸部分の量とほぼ等モルである。

この実施態様では、光学活性なアミン塩は鉱酸塩であり
、アルファフェニルグリシンの低級アルキルエステル、
フェニルエチルアミン、フェニルエタノールアミン、１
−フェニル−２−ジメチルアミン−１，３−プロパンジ
オール、アビエヂルアミン等の塩が含まれる。これらの
中で、光学活性なアルファフェニルグリジンのメチルも
しくはエヂルエステルが好ましい。このような処理は米
国特許第４３３７３５２号に記載されており、その記載
をここに引用して説明の一部とする。

別の実施態様では、加水分解（熱）混合物をアルファ置
換フェニル酢酸のラセミ体の回収処理に付し、必要なら
ばこれを分割に適当な形感に変換する。例えば、加水分
解熱混合物を所望により溶媒の存在下に比較的強酸で処
理する。好ましいのは、鉱酸、例えば塩酸、硫酸等であ
る。この中で、塩酸のような強酸か好ましい。通常、使
用する強酸の量は少なくとムニトリルのラセミ体の加水
分解混合物中に存在する塩基とほぼ等モルである。、溶
媒使用の場合、水、脂肪族、脂環式らしくは芳香族炭化
水素、またはハロゲン炭化水素、エ　チル等のような他
の非ヒドロキシ溶媒よ／：ｉＪ：このような溶媒の混合
物を用いることかできろ。回収わ、にび／または強酸処
理におζノる溶媒としでは、次の分割工程でも充分機能
するものか好よしい。これには、炭化水素または非ヒド
ロキシ溶媒等まノこはそれらの混合物が含まれる。脂環
式溶媒としては、ンクロヘキザン、メチルソクロｌ＼ギ
サン等が含まれる。芳香族炭化水素としては、炭素数６
〜ｌＯのらの、例えばベンゼン、トルエン、０、ｍもし
くはｐ−キシレン、トリメデルベンゼン類、ｐ−エチル
トルエン等が含まれる。脂肪族炭化水素としては、炭素
数５〜ｌＯの低級アルカン、例えばペンタン、ヘキサノ
、ヘプタン、ノナン、デカンおよびそれらの異性体が含
まれる。。

副生物である塩を除去し、遊離アルファ置換フェニル酢
酸のラセミ体を含む有機層を、分割前に常法により遊離
アルファ置換フェニル酢酸のラセミ体の回収に付すか、
または好ましくは遊離酸のラセミ体溶液をそのまま次の
分割に用いる。

加水分解で得た遊離アルファ置換フェニル酢酸のラセミ
体は、酸の分割の常法により分割されるが、これには酸
および酸誘導体の化学的および生化学的分割法が含まれ
、種々の方法、例えばエリエル、「ステレオケミストリ
ー・オン・カーボン・コンパウンダ−ｌ　（Ｓｔｅｒｅ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ、マグロ−ヒル・ブック・カンパニー、ニコー
ヨ−り、１９６２年）記載の方法が含まれる。

種々の公知方法のうち、アミンを用いた塩形成および選
択的分別沈殿もしくは結晶化による化学的分割法が好ま
しい。

このようなアミンを用いる方法のうち、ジアステレオ異
性体への変換を含む分割法が最も実用的である。酸のラ
セミ体は、光学活性（キラル）なアミンとの塩形成によ
りジアステレオ異性体の塩とすることによって２種のエ
ナンチオマー形に分割される。

ニューマン、［オプティカル・レゾリュージョン・プロ
セデュアズ・フォー・ケミカル・コンパウンダＪ　（Ｏ
ｐｔｉｃａｌ　　Ｒｅ５ｏｌｕｔｉｏｎ　　Ｐｒｏｃｅ
ｄｕｒｅｓｆｏｒ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ）　１巻、アミンと関連化合物（オプティカル
・レゾリュージョン・インホメーション・センター、マ
ンハッタン・カレッジ、リバデール、ニューヨーク、ラ
イブラ１月−・オン・コンクルス・カタログ・力〜ドア
８＝６１４５２号）、米国特許第４　；（３７３５２号
、特開昭５０〜２５５４．４号および特開昭５５　１３
６２４５号等に記載されているような種々の非環式、炭
素環式およびヘテロ環式アミンを含めて、任意の光学活
性アミンを用いることができる。例えば、キニン、ブル
シン、シンコニジン、ンンコニン、ヒドロキシヒドロイ
ンダミン、モルフイン、アルファフェニル−ベータフェ
ニルエチルアミン、アルファフェニル−ベータ（ｐ−１
−リル）エチルアミン、フェニルオキンナフチルアミン
、アルファ（１−ナフチル）エチルアミン、キニジン、
■−フェンキルアミン、ストリキニン、塩基性アミノ酸
（例えばリジンおよびアルギニン）等を用いる。光学活
性アミンとしては、炭素原子数８〜２ｏのアリールアミ
ン、特にアルファフェニル−ベータ（ｐ−トリル）エチ
ルアミン、アルファフェニル−ベータフェニルエチルア
ミンまたはアルファフェニルエチルアミンが好ましい。

分割の別の実施態様では、非キラルアミンを用いてアミ
ン塩の過飽和溶液を作り、アルファ置換フェニル酢酸の
一方のエナンチオマーの塩が晶出するようにする。例え
ば米国特許第４３７６２１３号では、アルファ置換フェ
ニル酢酸をジエチルアミンにより分割している。

キラルまたは非キラルアミンを用いる分割は、アルファ
置換フェニル酢酸のラセミ体を、通常、目的とする酸の
（ジアステレオ異性体）アミン塩が例えば沈殿、結晶化
、クロマトグラフィー等により優先的に回収できる不活
性溶媒中で、アルファ置換フェニル酢酸のラセミ体の一
方のエナンチオマーと塩を形成し得るアミンと処理する
こ七により行なわれる。最良の結果を得るには、溶媒中
における酸の２種の光学活性（エナンチオマー）形のア
ミン塩における溶解度の差が大きいことを必要上する。

例えば、遊離アルファ置換フェニル酢酸のラセミ体を含
むアミンを、通常溶媒の存在ドにアミンで処理する。得
られる混合物を通常例えば還流温度まで加熱し、次いで
一方の（ジアステレオ異性体）塩が優先的に結晶化また
は沈殿１゛ろ１で冷却する。

分−割、沈殿または結晶化に溶媒を用いる場合、その溶
媒は目的とする（ジアステレオ異性体））２ミン塩が優
先的に結晶化するものであり、通常水、ヒドロキシ性ま
たは脂肪族、芳香族またはシフ【ｌ脂肪酸炭化水素溶媒
である。適当なヒドロキソ溶媒としては、メタノール、
エタノール、イソブ［ｌパノール、ブタノール等のよう
な炭素原子数１〜４の低級アルカノールが含まれろ。炭
化水素溶媒としては、前記のようなものが含まれる。溶
媒としてはアルカノールまたは芳香族炭化水素が好よし
い。これらのうち、メタノールまたはトルエンまたはこ
れらの混合物が好適である。

光学活性なアルファ置換フェニル酢酸のアミン塩の沈殿
は、目的とする光学活性なフェニル酢酸のアミン塩の種
結晶を添加するかまたはせずに行なわれる。通常アルフ
ァ置換フェニル酢酸のラセミ体とアミンを基本的に等モ
ル量で用いることが望ましいが、約１＝２〜約２：ｌの
間で変えることもできる。この分割工程の温度は、アミ
ン塩の分解を招く程は高くなく、しかも沈殿が起こるよ
うに選択される。これは個々の塩により異なるが、通常
室温付近である。まず、酸のラセミ体とアミンの溶液を
加熱して塩を形成させ、約５０〜約１５０℃で飽和溶液
を作るのが有利な場合がある。

次いで、溶液を室温に冷却し沈殿させる。普通沈殿は数
日間にわたって進行する。低温、撹拌および／または種
結晶が、時間を短縮する要因となり得る。

沈殿した固体または結晶性生成物である光学活性なアル
ファ置換フェニル酢酸のアミン塩を母液から分離回収す
るには、−過、遠心分離および母液の傾斜除去のような
常法を用いる。次いで、得られる固体を通常溶媒で洗浄
して付着母液を除き、所望により、例えば強酸で塩を分
解して溶媒相中に目的とする光学活性なアルファ置換フ
ェニル酢酸を回収する。目的とする光学活性な酸部分を
含む溶媒相は、生成物としてそのまま用いるか、または
蒸留、濃縮等により溶媒を回収して光学活性なフェニル
酢酸を回収する。

分割、例えば沈殿の母液は、通常アミン塩として目的と
しない光学４占性のアルファ置換フェニル酢酸部分を含
み、これを、例えばアミン塩を遊離酸にもどすかまたは
直接アルカリ金属塩に変換することにより、再循環用の
目的としない光学活性の酸部分の回収処理を行なう。通
常、１′５Ｊ液は、所望により目的とする光学活性酸の
アミン塩の洗浄溶媒と合わせ、アミン塩の分解処理を行
な１再循環用の目的としない光学活性の遊離アルファ置
換フェニル酢酸を得る。例えば、４１：　１を所望によ
り洗液と合わせ、分留し、残留物を例えば強酸水溶液で
アミン塩の分解処理に付す。得られる目的としない光学
活性の遊離アルファ置換フェニル酢酸を再循環し、アル
ファ置換フェニルアセトニトリルのラセミ体を含む容器
に仕込む前に、例えば金属化合物の水溶液で洗浄処理す
ることにより、アルカリ金属水酸化物で処理して金属塩
を形成するか、またはニトリルを含む加水分解／ラセミ
化容器中で大過剰の塩基を用いて金属塩に変換する。

別の実施態様では、目的としない光学活性酸のアミン塩
を、室温でアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリ
ウム水溶液で、所望により分割工程で残った溶媒の存在
下に処理して、直接（水性）金属塩溶液として再循環で
きる対応金属塩を形成する。金属塩の形成は、通常室温
付近またはそれ以」二、例えば約１０〜１９０℃、好ま
しくは約１５〜６０℃で行なう。

この発明の加水分解／ラセミ化工程は、連続法、半連続
法または回分法で行なうことができる。溶媒、分割剤、
酸性および塩基性処理流等のような試薬の回収および再
循環は、特定の場合の必要性および設備に応じて、常法
および変法に１−り行なうことができる。

この発明の主要な利点は、ニトリルのラセミ体の加水分
解と副生物である目的としない光学活性の酸部分のラセ
ミ化を同時進行させろ手段をｂたらしたことによる単純
性にあるか、他の利点も存在する。特に、再循環酸流の
存在下に行なうと加水分解速度が向上し、再循環流中に
加水分解で生じた酸と反応するかも知れないヒドロギシ
溶媒が存在しても不利な効果が生じな１別工程として加
水分解とラセミ化を行なう場合に較べて、この発明の加
水分解／ラセミ化組合わせ工程では低圧で済み、そのた
め、組合わせ加水分解で高温を用いることが可能となり
、反応時間を短縮できる。

この発明で製造される光学活性なアルファ置換フェニル
酢酸は、例えば米国特許第３４５２０７９号、第４０６
２９６８号、第４１９９５９５号、第４３７６２１３号
等に一般的に記載された化合物である。光学活性なアル
ファ置換フェニル酢酸の中には、例えば殺虫剤および医
薬のような生物活性をそれ自体で有するもの、および生
物活性を有する塩またはエステルのような有用な誘導体
を得る中間体となるものが多い。また、光学活性なアル
ファ置換フェニル酢酸は、アミン塩の古典的分割法によ
りアミンのラセミ体をエナンチオマーに分割するのに有
用である。

この発明の方法により製造される光学活性なアルファ置
換フェニル酢酸の例には、式（１）［式中、Ｒは炭素原
子数６以下のアルキル基またはシクロアルキル基、Ｘお
よぶＹは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子
、それぞれ所望により原子番号９〜３５の）１０ゲン原
子１個以上で置換されていてもよい炭素原子数１〜４の
アルキル基もしくはアルコキン基、ｍおよびｎはそれぞ
れ１〜５の整数（但し、ＩＩｌ＋ｎの合計は５を越えな
いものとする）、　またはＸおよびＹが一緒になつてメ
チレンジオキシ基を意味する］で表わされるものがある。

この発明の１つの実施態様では、光学活性なアルファ置
換カルボン酸は、式（１）において、Ｒがイソプロピル
またはシクロプロピル、ＸおよびＹが独立してハロゲン
、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアル
コキシ（ここでハロゲンはふっ素、臭素または塩素であ
り、アルキルは炭素原子数１〜４個を含む）、…および
ｎはそれぞれＯまたはｌのものである。例えば、式（１
）において、Ｒがイソプロピル、ｍが０、ｎが１．Ｙが
ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、）′ルコキシまた
はハロアルコキシで、好ましくはパラ位にあるものがあ
り、これには光学活性はアルファイソプロピル−ｐ−ク
ロロフェニル酢酸、アルファイソプロピ、ル−ｐ−（ジ
フルオロメトギシ）ツボ、ニール酢酸、アルファイソプ
ロピル−ｐ−（第３級ブヂル）フェニル酢酸等が含まれ
る。

出発原料のアルファ置換フェニルアセトニトリルのラセ
ミ体の例は、当技術で−・般的に知られており、これに
は式（１１）［式中、１えは炭素原子数６以下のアルキル基またはシ
クロアルキル基、ＸおよぶＹは、それぞれ独立して、水
素原子、ハロゲン原子、それぞれ所望により原子番号９
〜３５のハロゲン原子１個以上で置換されていてもよい
炭素原子数１〜４のアルキル基もしくはアルコキシ基、
ｍおよびｎはそれぞれ１〜５の整数（但し、１］の合計
は５を越えないものとする）、またはＸおよびＹが一緒
になってメチレンジオキシ基を意味する］で表わされるものがある。これらのニトリルのラセミ体
も、例えば米国特許第４０５６５０９号に記載のように
、アルキルまたはシクロアルキルハライドを用いてフェ
ニルアセトニトリル類をアルファアルキル化公知方法に
より製造される。

「好ましい実施態様］この発明の好ましい実施態様は、アルファイソプロピル
−ｐ−クロロフェニルアセトニトリル対応する光学活性
なアルファ置換フェニル酢酸ナー　　　　トリウム塩の
混合物を水酸化すトリウム水溶液で処理し、生成するア
ルファイソプロピル−ｐ−クロロフェニル酢酸のラセミ
体部分をア（ンで処理して分割し、目的としない光学活
性のアルファイソプロピル−ｐ−クロロフェニル酢酸部
分を水酸化ナトリウムとラセミ化の存在下のラセミ化工
程へ再循環し、目的とする光学活性なアルファイソプロ
ピル−ｐ−クロロフェニル酢酸部分を回収することから
なる、光学活性なアルファイソプロピル−ｐ−クロロフ
ェニル酢酸の製造方法である。

この好ましい実施態様には、前述した凸工程の溶媒、温
度、圧力、および処理、分離、回収手段の選択に関する
変数と態様が適用される。

［実施態様の例］以下に示す実施態様は、この発明を説明するものであっ
て、これを限定するものではない。生成物は内部標準を
用いるガスクロマトグラフィーにより分析した。

（態様ｌ）反応器に、アルファイソプロピル−ｐ−クロロフェニル
アセトニトリルのラセミ体１２９ｇ，２０重量％水酸化
ナトリウム水溶液２２５ｇ，水４０、０ｇおよびＲ−ア
ルファイソプロピル−ｐ−クロロフェニル酢酸ナトリウ
ム（Ｒ形８９．７％）１００ｇを仕込んだ。生成する混
合物を陽圧１３０ｐｓｉｇ　（約８．８４気圧Ｇ）で５
時間１８０℃まで加熱したが、ごの陽圧は主として反応
自体から得られる。ニトリルのラセミ体の加水分解／光
学活性な酸のラセミ化を合わせて行なうことにより得ら
れた高温の混合物にトルエンを加え、生成する溶液を３
２％塩酸水溶液により中和した。遊離アルファイソプロ
ピル−ｐ−クロロフェニル酢酸のラセミ体を含有する有
機相を分離し、酸を回収してＲ，Ｓ−アルファイソプロ
ピル−ｐ−クロロフェニル酢酸の純度９９．５％で本質
的ラセミ体を得た。

（！＠様２）　　。

まず、最初好適な反応器に、アルファイソプロピル−ｐ
−クロロフェニルアセトニトリル（ＣＰＩＮ）のラセミ
体１２９ｇを仕込み、１８０℃の〆！ｌ！Ｌ度および主
として反応自体から得られろ陽圧１３０ｐｓｉｇ（約８
８気圧Ｇ）のもとて過剰の２０重量％の水酸化ナトリウ
ム水溶液を用いて処理する、。

加水分解により生じた高温混合物にトルエンを加え、ア
ルファイソプロピル−ｐ−クロ【Ｊフェニル酢酸ナトリ
ウム（ＣＰＩＡＮａ）のラセミ化混合物を生成させる。

生成する混合物を３２％塩酸印Ｃ見）で処理する。遊離
アルファイツブＩ−１ビル」〕−クロロフェニル酢酸の
ラセミ体を含イ５４−る有機相を分離し、１・Ｉのメタ
ノール／トルエン溶液を加える。１６重量％のアルファ
イツブυＪビルーｐ−クロロフェニル酢酸を含有する生
成混合物を、アルファイソプロピル−ｐ−クロ［１フ工
ニル酢酸Ｉモル当たり０６５モルの（Ｓ）−フェニルエ
チルアミン（ＰＥＡ）のトルエン溶液により処理ずろ。

反応混合物を還流状態で（約６８℃）２時間１ｊ（１熱
する。５時間かけて約１６℃に冷却すると、母液から優
先的にＳ−アルファイソプロピル−１）−り［１０フエ
ニル酢酸と（Ｓ）−フェニルエチルアミンの塩か晶出す
る。この結晶のスラリーを遠心分離にか（うて母液から
固体を分離する。固体を回収し、（・ルエンで洗浄し、
３０重量％の固体を含むトルエンからスラリーを製造す
る。このスラリーを終点でｐＨ４となるまで塩酸を用い
て処理する。得られる有機相は所望の生成物であるＳ〜
アルファイソプロピル−ｐ−クロロフェニル酢酸を含有
する。

上記で得られたＲ−アルファイソプロピル−ｐ−クロロ
フェニル酢酸のアミン塩およびトルエン洗浄溶液を含有
する母液を連続的に分留装置に供給１−でメタノール／
トルエン共沸混合物（６８重量％のメタノ−ル）を回収
し、それを結晶化工程へ再循環する。分留装置の残留部
分を取り出し、３２％Ｉ　Ｃ、ｅ水溶液で処理し、過剰
のＩ）　Ｅ　Ａで中和して、その塩酸塩（ｐ　Ｅ　Ａ　
：Ｈｃｉ、）を生成する。

このＰＥＡ：Ｉ（Ｃ４食塩水をトルエンと混合して５０
重量％のＰ　Ｅ　Ａ溶液を生成する。この混合物を水酸
化ナトリウム水溶液で処理してＰＥＡ溶液を得、再び結
晶化工程へ再循環４る。。

トルエンに溶解しｌこＲ−アルファイツブ【Ｊビ）レー
ル−クロロフェニル酢酸を含イ１オろＩ’　Ｅ　Ａ回収
後の残存有機相を水酸化ナトリウＪ＼冷水溶液で洗浄処
理すると、Ｒ−アルファイツブ〔ノビル−１）クロロフ
ェニル酢酸ナトリウムがマー１られる帆これをニトリル
加水分解工程へ再循環して、二Ｉ・１ノル加水分解と同
時にラセミ化をする。１上記態様２と類似の方法にした
がい、光学活性なアルファイソプロピル− ン）フェニル酢酸、アルファイツブ「ｌヒ′ルフユ゛、
＝ル酢酸、アルファイソプロピル−Ｉ）　メ）・キシフ
コ−ニルｉｌｌ、アルファイソプロピル−ｐ−メチフレ
フェニル酢酸、アルファイソプロピル−ｐ−（ｔ−ブヂ
ル）フェニル酢酸およびアルファツクＣ１プ【ｌピル−
０−クロロフェニル酢酸を製造−４′ろ，、（＠様３）アルファイソプロピル−ｐ−りし！【ノーノエニ）Ｌ−
　Ｎｉｉ酸（Ｃ　Ｐ　　］　　Ａ）　　（２　２　、７
　％　Ｓ　　　’Ａｉｌ’−１１本）１７７、９ｇ、ア
ルファイソプロピル−ｐ−りｒＪＬＪソ」−ニニＪレラ
２セトニトリル（ＣＰＩＮ）のラセミ体１１０．３ｇ，
フに酸化すトリヴム６２ｇおよび水４２３ｇ力）らなる
混合物を５．５時間１８０℃で）Ｊ鴫した。最終圧はＩ
　６　８ｐｓｉｇ　（約１１．４気圧Ｇ）であった。溶
液を冷却し、排出すると、アルファイ゛ノプロピｌレー
ｐータロロフェニル酢酸ナトリウム（ＣＰＩＡＮａ）の
ラセミ体の水溶液７９６．、Ｌｇ力（得らｇた。この加
水分解による生成物（７９０．７ｇ）をトノジエン（５
５７、２ｇ）と合わせ、３２％のＨＣＬ水溶液を加えて
水相の最終ｐＨをｌ以下と１，た。有機相を分離ずろと
、３３．９重量％のＣＰＩＡのラセミ化のトルエン溶液
８８１．４ｇで構成さ４するものとなった。回収された
ＣＰＩＡのラセミ体Ｇよ全部で２９８、８ｇに達した。

ｃｐｔＡのラセミ体を含有するこの有機相を撹拌用２−
Ｒ．ガラス製容器（こイ土込んた。投入憶は全部で８７
０．９ｇてあ（り−、ＣＰＩへのラセミ体として２９５
．２ｇであった。メタバール（６２２．９ｇ）を加え・
、反応混合物を還流温度（６６℃）になるまで加熱した
。Ｓ−フェニルエチルアミン（Ｐ＋１）（７　８．８ｇ
）およびトルエン５２．６ｇからなる溶液を１時間か（
３で加えた。４４５％のＰ　Ｅ　Ａ溶液を加えた後、前
に生成したＰＥＡ／５−ＣＰ　ＩＡ塩０．３５ｇを加え
ると結晶化が始まった。この混合物をさらに０．５時間
還流温度で加熱し、次いで１時間か１）で２０℃まで冷
却した。結晶生成物を枦取し、トルエンで洗浄し、減圧
下４０℃で乾燥した。ＰＥへ／５−ＣＰＩＡ塩１５３．
８ｇが得られた。これに含まれるＣＰＩＡの光学的純度
はＳ−異性体９１７％であった。結晶化母液（１２８１
ｇ）およびトルエン洗浄液（１３１ｇ）を合わせた。ト
ルエン（５１１ｇ）のうち、第２番目のトルエン部分を
用いて結晶生成物を洗浄したが、この試料は取っておい
た。前工程で得られた全量２３３９ｇの母液洗浄液を加
え、３２％Ｈ（４水溶液２２．５ｇを加えてｐ　Ｈを１
゜８に調節した。メタノール、Ｐ　ＥＡ−１（ＣｊＬお
、ｌ；び塩化ナトリウムからなる水溶液で構成されろ水
相を除去した。全部で２５４８ｇの水相を得〕こ１゜有
機相を８．１％の塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。全
部で２３４６ｇの洗浄液を回収し、これを後続反応の第
１洗浄液として用いることにしｔこ。

７９２．４ｇの有機相は２３．４１ｉ量％のＣＰＩＡ（
ＯＰ　Ｉ　Ａ　１８５．４ｇ）を含有していた。回収さ
れたＣＰＩＡの光学的純度はＳ−異性体２４．５％であ
った。７８７．０ｇの有機相の試料を水酸化ナトリウム
６２ｇと水４２３ｇの溶液と反応させた。水相を分離し
、後続の加水分解反応用の原材料の一部として用いるこ
とにした。組成の理論値は水酸化ナトリウム４．１重量
％およびＣＰＩＡＮａ３０．５重噴％であった。残留有
機相は本質的に純トルエンであり、後続のＣＰＩＡＮａ
のラセミ体の加水分解においてＣＰＩＡのラセミ体を回
収する際の溶媒として使用できる。上記の母液回収段階
で得られたＲ−ＣＰＩＡ（上記より月９４゜２ｇ、Ｎａ
０１−１６２ｇおよび水４２３ｇからなる混合物をＣＰ
ＩＮのラセミ体１０５．４ｇと合わせ、５．５時間、１
８０℃で加熱した。最終圧力は１６０ｐｓｉｇ（約１０
．９気圧Ｇ）であった。溶液を冷却して水気を切り、生
成物７８９．４ｇを得た。加水分解生成物（７８７ｇ）
をトルエン（５５９ｇ）と合わせ、３２重量％のＨＣ、
ｉ水溶液を加えて最終ｐＨを１とした。全量２２ＬＩｇ
の１１（ンＬを加えた。生成溶液を相分離し、３３９重
１１（％の０Ｉ）ＩＡのラセミ体または全量２９５ｇ　
ｏ’）（’、Ｐ　ｌへのラセミ体を含有する有機相８７
３．［１ｇをｉ＃）こ３．ＯＰ　Ｉ　Ａのラセミ体を含
有する有機相を撹拌用２リツトルガラス製容器に仕込ん
だ。投入れ【は全部で８６１．１ｇとなり、そのうちＣ
Ｉ）ＩＡのラセミ体は２９１．８ｇであった。メタノー
ル（ＱＩＧ、（１区）を加え、混合物を還流温度（６６
℃）で加熱した、Ｉ〕ＥＡ７７．９ｇおよびトルエン５
２ｇの溶液を１時間にわたって加えた。４４４％のＰ　
Ｅ　Ａ溶液を加えた後、萌に生成したＰＥＡ／５−ＣＰ
ＩΔ塩０．３５ｇを反応混合物に加えると生成物の結晶
化が始まった。ＰＥＡ溶液の添加完Ｊ゛後、反応混合物
をさらに０．５時間還流温度で加熱し、次いて１時間に
わたって２０℃まで冷却した。濾過して結晶塩を回収し
、これをトルエンで洗浄（１、減汁下４０℃で乾燥した
。収量は１５３．ｊｇの塩てあ−）た。これに含まれる
ＣＰＩＡの光学的純度はＳ異性体９１，１％であった。

トルエン中のスラリとしてＰＥ八へＳ−Ｃ，ＰＩＡ塩を
塩酸で処理すると、所望のＳ−アルファイソプロピル−
ｐ−クロロフェニル酢酸が生成する。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）アルファ置換フェニルアセトニトリルのラセミ体
と目的としない光学活性のアルファ置換フェニル酢酸部
分との混合物を作り、この混合物を水の存在下強塩基で
処理し、生成するアルファ置換フェニル酢酸のラセミ体
部分を分割し、目的とする光学活性のアルファ置換フェ
ニル酢酸を回収することからなる、目的とする光学活性
を有するアルファ置換フェニル酢酸の製造方法。
（２）分割により得られる目的としない光学活性のアル
ファ置換フェニル酢酸部分をニトリルとの混合物生成工
程に再循環する、特許請求の範囲第１項記載の方法。
（３）塩基がアルカリ金属水酸化物である、特許請求の
範囲第２項記載の方法。
（４）塩基が水酸化ナトリウムである、特許請求の範囲
第３項記載の方法。
（５）酸のラセミ体をアミンで処理してアルファ置換フ
ェニル酢酸の一方のエナンチオマーの塩を沈殿させるこ
とにり分離を行なう、特許請求の範囲第１項記載の方法
。
（６）酸の一方のエナンチオマーのアミン塩が好適に沈
殿する不活性溶媒中で分割を行なう、特許請求の範囲第
６項記載の方法。
（７）溶媒が脂肪酸、脂環式、または芳香族炭化水素、
またはヒドロキシ溶媒、またはその混合物である、特許
請求の範囲第６項記載の方法。
（８）溶媒がメタノール、トルエン、またはそれらの混
合物である、特許請求の範囲第７項記載の方法。
（９）アミンが光学活性なアミンである、特許請求の範
囲第６項記載の方法。
（１０）光学活性なアミンが炭素原子８〜２０個を有す
るアリールアミンである、特許請求の範囲第９項記載の
方法。
（１１）アリールアミンがアルファフェニルエチルアミ
ン、アルファフェニルベータフェニルエチルアミン、ま
たはアルファフェニルベータ（ｐ−トリル）エチルアミ
ンである、特許請求の範囲第１０項記載の方法。
（１２）アリールアミンが（Ｓ）−アルファフェニルエ
チルアミンである、特許請求の範囲第１１項記載の方法
。
（１３）室温での沈殿により分割を行なう、特許請求の
範囲第５項記載の方法。
（１４）ニトリルのラセミ体と光学活性な酸部分の混合
物の塩基による処理で得られる塩生成物を強酸で処理し
てアルファ置換フェニル酢酸の遊離ラセミ体を得る、特
許請求の範囲第１項記載の方法。
（１５）酸が鉱酸である、特許請求の範囲第１４項記載
の方法。
（１６）酸が塩酸である、特許請求の範囲第１５項記載
の方法。
（１７）ニトリルのラセミ体と光学活性な酸部分の混合
物の塩基による処理を約１１０℃以上の温度で行なう、
特許請求の範囲第１項記載の方法。
（１８）目的としない光学活性なアルファ置換フェニル
酢酸部分をそのアルカリ金属塩の水溶液の形で再循環す
る、特許請求の範囲第１項記載の方法。
（１９）塩がナトリウム塩である、特許請求の範囲第１
８項記載の方法。
（２０）目的とする光学活性なフェニル酢酸が、対応す
るアルファ置換フェニルアセトニトリルのラセミ体と対
応する目的としない光学活性なアルファ置換フェニル酢
酸またはそのアルカリ金属塩との混合物を作り、この混
合物を水の存在下アルカリ金属水酸化物で処理し、生成
するアルファ置換フェニル酢酸アルカリ金属塩のラセミ
体の分割をそれから得られる塩または遊離酸を光学活性
なアミンで処理することにより行ない、目的としない光
学活性なアルファ置換フェニル酢酸またはそのアルカリ
金属塩をニトリルとの混合物とするために再循環し、目
的とする光学活性なフェニル酢酸を回収することにより
製造したものである、特許請求の範囲第３項記載の方法
。
（２１）ニトリルのラセミ体がアルファイソプロピル−
ｐ−クロロフェニルアセトニトリルであり、アルカリ金
属水酸化物が水酸化ナトリウムであり、分割をメタノー
ルまたはそれとトルエンとの混合物の存在下に（Ｓ）−
アルファフェニルエチルアミンによって行ない、目的と
しない光学活性なアルファイソプロピル−ｐ−クロロフ
ェニル酢酸をそのナトリウム塩の水溶液の形で再循環し
、目的とする光学活性なアルファイソプロピル−ｐ−ク
ロロフェニル酢酸を回収する、特許請求の範囲第２０項
記載の方法。