JP2000512638A - 光学活性カルボン酸またはその塩もしくはエステルのラセミ化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 光学活性カルボン酸、塩またはエステル、例えばプロフェン型化合物などにラセミ化を窒素含有塩基、例えばメチルベンジルアミンなどの存在下で受けさせるラセミ化を、上記光学活性化合物が入っている水溶液を触媒有効量のアルカリ金属水酸化物の存在下で８０℃から２００℃の温度に加熱することにより行う。この方法は、ナプロキセンまたはイブプロフェンなどの如き化合物の不活性または望ましくない鏡像異性体を使用可能な望ましい鏡像異性体に効率良くかつ経済的な手数で転化させることを可能にするばかりでなく、窒素含有塩基からアミドへの転化を回避するものである。このように、アミドが生じるといった有害な結果を回避するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 光学活性カルボン酸またはその塩もしくはエステルのラセミ化方法 本発明は鏡像異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ）形態の特定脂肪族カルボン 酸を鏡像異性体のラセミ混合物に転化させる方法に関する。本発明は、より具体 的には、プロフェン（ｐｒｏｆｅｎ）型のカルボン酸、塩またはエステルの鏡像 異性体の１つのラセミ化に関する。 プロフェン型の化合物は、代表的に、少なくとも１つの芳香族置換基を（通常 はカルボキシル官能に対してα位に）持つプロピオン酸（またはエステル）であ ると定義される。このような酸は不斉炭素原子（カルボニル基に隣接する炭素原 子）を持つことから、代表的に、上記酸のラセミ混合物、即ち（＋）と（−）、 即ちデキストロとレボ回転形態の両方から成る混合物を生じる。例えば、商業的 および薬学的に重要な化学品であるイブプロフェン［（２−（４−イソブチルフ ェニル）プロピオン酸）］は代表的にラセミ混合物として製造販売されている。 また、他のプロフェン薬剤もラセミ化合物として製造されそしてこの形態で投与 される。しかしながら、このようなラセミ混合物の生理学的利用はほとんどが排 他的に１つの鏡像異性体に焦点が当てられていることが知られており、もう一方 の鏡像異性体は全く効果を示さないか或は活性を示す鏡像異性体の効果を減少さ せることさえある。このように、Ｓ（＋）形態のイブプロフェンは炎症を軽減し かつ鎮痛効果を与える点で活性を示す。例えば米国特許第４，８５１，４４４号 および４，８７７，６２０号を参照のこと。Ｒ（−）鏡像異性体はこの上で指摘 したことに関して活性を示さないが、それはある程度であるがインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）でＳ（＋）化合物に転化する。他のプロフェン薬剤、例えば２−（６ − メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸（ナプロキセン）などは単一の鏡像異性 体としてのみ処方される。 望まれない鏡像異性体を処分することは環境的にも経済的にも望ましくない。 このように、そのようなカルボン酸の不活性または望ましくない鏡像異性体を効 率良く他の使用可能な望ましい鏡像異性体に転化させる方法は商業的に重要な目 的である。 Ｄｙｓｏｎの米国特許第３，６８６，１８３号には主にｄ−もしくは１−のα −置換アリール酢酸のラセミ化が記述されており、そこでは、それを光学活性窒 素含有塩基と共に、ラセミ化が起こるまで適切な温度で適切な時間加熱すること により、ラセミ化を行っている。 Ｐａｔｉｌ他の米国特許第５，２２１，７６５号には光学活性カルボン酸もし くはそのエステルのラセミ化が記述されており、そこでは、そのラセミ化を、上 記光学活性カルボン酸もしくはエステルの水溶液を触媒量の脂肪族、芳香族もし くは混合脂肪族−芳香族第三級アミンと共に上記酸もしくはエステルのラセミ化 が起こるに充分な時間加熱することで行っている。上記特許の実施例では、その 方法をＳ−メチルベンジルアミンの存在下で行っている。アミドの生成によるイ ブプロフェンの損失が経験されている。 アミドの生成は以下に示すいくつかの理由で有害である。まず最初に、アミド が生成すると、結果として、反応混合物中のキラリティーを持つ（ｃｈｉｒａｌ ）アミンおよびキラリティーを持つ酸の両方の含量の損失となる。そのような損 失は無駄であることに加えて、上記物質は両方とも高価であることから損失が大 きくなる。第２に、生成物であるアミドは比較的高い分子量を有する物質である ことから、その方法を商業的 規模で実施しようとする時、それは容易に固体状の沈澱物を形成して反応系およ び貯蔵槽内に蓄積する傾向がありかつラインの詰まりの原因にったり、他の同様 な運転上の問題を引き起こす可能性がある。第３に、そのような沈澱物が蓄積す ると、その装置をパージ洗浄して上記固体を除去し、廃棄生成物を適当な方法で 処分する必要があり、これは運転費用の増大につながる。 このようなカルボン酸の不活性もしくは望ましくない鏡像異性体を他の使用可 能な望ましい鏡像異性体に転化させることを可能にする、特にこれらのカルボン 酸の鏡像異性体を他の鏡像異性体への転換を、望ましくないアミド生成を起こさ せることなく効率良くかつ経済的な方法で行うことを可能にする商業的に実施可 能な新規な方法を提供することができれば、これは望ましいことである。 本発明はそのような目的の達成を可能にするものである。 本発明は、式： Ｒ¹Ｒ²Ｒ³ＣＣＯＯＺ （Ｉ） ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、互いに異なり、水素原子、ヒドロカルビル基、 ヒドロカルビルオキシ基、ヒドロカルビルチオ基、ヒドロカルビルカルボニル、 ハロヒドロカルビル基、ヒドロカルビルオキシ−ヒドロカルビル基、ヘテロ芳香 族基およびハロゲン原子から成る群から選択されるが、但しＲ¹、Ｒ²およびＲ³ のいずれもハロゲン原子でないか或はＲ¹、Ｒ²およびＲ³の１個のみがハロゲン 原子であってもよい、そしてＺは、水素原子、アルカリ金属カチオン、ヒドロカ ルビル基、または窒素含有塩基のカチオン、例えばアミンカチオンなどであるか 、或は前記２つ以上の組み合わせである］ で示される光学活性化合物の１種の鏡像異性体または鏡像異性体濃度の高い混合 物（ａｎ ｅｎａｔｉｏｍｅｔｒｉｃａｌｌｙ ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｍｉｘｔｕ ｒｅ）のラセミ化方法を提供するものである。便宜上、式（Ｉ）で示される化合 物を本明細書では時として「カルボキシル化合物」と呼ぶ。本方法は、上記カル ボキシル化合物と窒素含有塩基（これらは溶液の状態のままで存在し得るならば 如何なる形態であってもよい）の水溶液、触媒有効量の遊離アルカリ金属水酸化 物（溶液の状態のままで存在し得るならば如何なる形態であってもよい）の存在 下で上記カルボキシル化合物がラセミ化するに充分な時間８０℃から２００℃の 温度に加熱することからなる。本方法によれば、上記カルボキシル化合物（類） の元の鏡像異性体または鏡像異性体濃度の高い混合物が、アミンからアミドへの 測定可能なほどの転化が生じることなくラセミ化される。 本方法は上記式に相当する如何なる元の混合物のラセミ化にも適用可能である 。アルカリ金属の水酸化物（またはインシチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で水酸化物を 生成するアルカリ金属酸化物）を添加して加熱すると、アルカリ金属カチオンに よって遊離カルボキシル基（存在する場合）が中和され、アルカリ金属カチオン によるアミンカチオンの置換及び／またはカルボン酸エステル基の鹸化（加水分 解性エステルを用いる場合）が起こる。いずれの場合も、得られる混合物はアミ ンを含有しており、かつ触媒量の「遊離」アルカリ金属水酸化物触媒を含有して いる、即ち遊離カルボン酸基の中和、アミンカチオンの置換および／またはエス テル基の鹸化［ラセミ化用反応槽に仕込むカルボキシル化合物（類）の元の鏡像 異性体または鏡像異性体濃度の高い混合物の組成により、いずれかが適用される ］で消費される量に加えてアルカリ金属の水酸化物をあ る量で含有している。 上記カルボン酸、エステルまたは塩の鏡像異性体形態の１つ（または１つの鏡 像異性体が豊富な混合物）を出発原料として用い本発明方法を行うことにより、 １っの鏡像異性体から別の鏡像異性体への転換が達成される。本方法は鏡像異性 体のラセミ混合物を達成する機能を果すものである、即ち本方法はラセミ化方法 である。 本発明の方法で有用なカルボン酸、塩およびエステルは上記式（Ｉ）で示され るものである。式（Ｉ）中のＺは、好適には水素原子、アルカリ金属カチオン（ 最も好ましくはナトリウムまたはカリウム）、Ｃ₁からＣ₆の直鎖もしくは分枝ア ルキル基、または窒素含有塩基のカチオン、例えば一価アミンカチオンなどであ る。同様に、式（Ｉ）中のＲ¹、Ｒ²およびＲ³は、異なり、好ましくは下記の一 価基の中から選択される：水素原子；Ｃ₁からＣ₆の直鎖もしくは分枝アルキル（ 例えばメチルまたはエチル）；Ｃ₁からＣ₆の直鎖もしくは分枝ハロアルキル（例 えばクロロメチル、フルオロメチル、クロロエチル、フルオロエチル、ジフルオ ロメチル、トリフルオロメチル）；アラルキル（例えばベンジル、フェネチル） ；シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロヘキシル）；アルキル置換シクロアルキル（例えばメチルシクロ−ヘキシル 、ジメチルシクロペンチル）；Ｃ₆からＣ₁₈のアリール（例えばフェニル、１− ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニ リル、アントリル、フルオリル、テトラヒドロナフチル）；アルキル置換アリー ル（例えばトリル、キシリル、トリメチルフェニル、ブチルフェニル、特にイソ ブチルフェニル、４−エチル−１−ナフチル、１，６−ジメチル−２−ナフチル 、 ４’−ブチル−４−ビフェニリル、６−エチル−２−ビフェニリル）；Ｃ₁から Ｃ₄のアルキルチオでか或はＣ₁からＣ₄のアルコキシでか或はシアノまたはハロ 、例えばフルオロまたはクロロなどで置換されているアリール、特にフルオロ置 換ビフェニリル基；Ｃ₁からＣ₆の直鎖もしくは分枝アルコキシ（例えばメトキシ 、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ）；Ｃ₆からＣ₁₈のアリールオキシ（例 えば、フェノキシ、または例えばメチル、ジメチル、ブチルまたはイソブチルな どで置換されているフェノキシ、或はＣ₁からＣ₄のアルキルチオでか或はＣ₁か らＣ₄のアルコキシでか或はシアノまたはハロ置換されているフェノキシ）；Ｃ₁ からＣ₆のアルキルチオ（例えばメチルチオ、エチルチオ）；Ｃ₃からＣ₈のシク ロアルキルチオ；Ｃ₆からＣ₁₈のアリールチオ；Ｃ₆からＣ₁₈のアリールカルボニ ル（例えばベンゾイル）；Ｃ₄からＣ₈のシクロアルケニル（例えばシクロペンテ ニル、シクロヘキセニル）；ハロ（例えばフルオロまたはクロロ）；およびＣ₄ からＣ₁₂のヘテロアリール（例えばフリル、ピロリル、チエニル）。 式（Ｉ）で示される好ましい化合物の群は、Ｒ¹、Ｒ²およびＺが上記に定義し た通りであり、そしてＲ³がビフェニリル基（特に１つのフェニル基がもう１つ のフェニル基の４位に位置するビフェニリル基、即ち４−ビフェニリルまたはｐ −ビフェニリル基）［いずれかの環または両方の環が（ｉ）Ｃ₁からＣ₄の直鎖も しくは分枝アルキル、（ｉｉ）Ｃ₁からＣ₄の直鎖もしくは分枝アルコキシおよび ／または（ｉｉｉ）ハロで置換されている］である化合物である。 Ｒ¹、Ｒ²およびＺが上記に定義した通りであり、そしてＲ³がナフチル基（１ −ナフチルもしくは２−ナフチルのいずれか或は両方）［少な くとも不斉炭素原子に結合している環以外の環（最も好適にはただ１つの環）が （ｉ）Ｃ₁からＣ₄の直鎖もしくは分枝アルキル、（ｉｉ）Ｃ₁からＣ₄の直鎖もし くは分枝アルコキシおよび／または（ｉｉｉ）ハロで置換されている］である式 （Ｉ）で示される化合物が別の群の好ましい出発原料である。 式（Ｉ）で表される更に別の群の好ましい化合物は、Ｒ¹、Ｒ²およびＺが上記 に定義した通りであり、そしてＲ³がフェニル基［この環が（ｉ）Ｃ₁からＣ₄の 直鎖もしくは分枝アルキル、（ｉｉ）Ｃ₁からＣ₄の直鎖もしくは分枝ァルコキシ および／または（ｉｉｉ）ハロ置換されている］である化合物である。. Ｒ¹、Ｒ²およびＺが上記に定義した通りであり、そしてＲ³がＣ₇からＣ₁₈のア ロイル基で置換されているフェニル基（特にベンゾイル基）である式（Ｉ）で示 される化合物が更に別の群の好ましい出発原料を構成する。 本発明の実施は、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸（またナ プロキセンとしても知られている）、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ ン酸（またイブプロフェンとしても知られている）、２−（３−フルオロ−４− ビフェニリル）プロピオン酸（またフルルビプロフェンとしても知られている） 、２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオン酸（またケトプロフェンとして も知られている）などの如き最終製品の製造の為に使用可能な全体的合成手順の 改良を可能にするものである。 本発明の方法は８０℃から２００℃、好ましくは１００℃から１７０℃の範囲 、最も好ましくは１２０℃から１４０℃の温度の水性媒体中で 行われる。最適な温度条件はある程度であるが本ラセミ化方法で用いられる個々 の光学活性物質に依存する。必要ならば、ラセミ化されるべき特定の物質につい てパイロット実験を数回行うことにより、最適温度条件を容易に決定することが できる。 本発明によりラセミ化されるべき混合物に導入する時の形態のアルカリ金属水 酸化物（またはその前駆体）は如何なるアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金 属酸化物であってもよい。費用対効果の観点から水酸化ナトリウム、水酸化カリ ウム、酸化ナトリウム、酸化カリウムおよびこれらの任意混合物または組み合わ せが好ましい。上記酸化物を水の存在下に置くとそれは水によって水酸化物に転 化してイオン化が起こる。従って、このような触媒の反応中の形態は、それをラ セミ化されるべき系に導入する自然の結果として変化した何らかの形態である。 このアルカリ金属の水酸化物または酸化物を上記混合物に触媒有効量で導入する 。誤解を招く解釈を避けるため、言葉「導入」は触媒を混合物に添加しなければ ならないことを意味する制限的な意味で用いるものでないと理解されるべきであ る。むしろ、使用する原料を一緒にすることを意味する通常の意味で「導入」を 用いる。ラセミ化される混合物に原料をどのような様式で入れるか、そしてそれ らが混合物中で如何なる形態を取るかは、該原料が本発明に従う性能を果す限り 両方とも重要でない。 水が本方法で用いる主な希釈剤であり、通常は他の如何なる希釈剤も溶媒も導 入する必要はない。しかしながら、補助的希釈剤または溶媒を用いる場合、それ は使用濃度で水と混和し得るべきであり、反応物質に対して不活性であるべきで あり、かつ上記系に導入するアルカリ金属塩基を沈澱させてはならない。 ラセミ化されるべき混合物にアルカリ金属水酸化物またはその前駆体の触媒量 を導入するが、その量は、少なくとも、希望しない鏡像異性体の少なくとも一部 を使用ラセミ化条件下で希望する鏡像異性体に転化させるに充分な量でなければ ならない。ラセミ化されるべき鏡像異性体（類）の一部が最初系内に酸の形態で 存在しており、そしてその鏡像異性体（類）の残部がアミン塩（類）として存在 している場合、反応混合物に導入すべきアルカリ金属塩基の量は、一般に、アミ ンカチオンの置換および上記系中に存在する遊離酸の中和で理論的に消費される 量より多い量である。ラセミ化されるべき鏡像異性体（類）が最初系内にアミン 塩の形でのみ存在している場合、反応混合物に導入すべきアルカリ金属塩基の量 は、アミンの置換そしてアルカリ金属塩の生成で理論的に消費される量より多い 量である。ラセミ化されるべき鏡像異性体が最初系内にエステルの形で存在して いる場合、反応混合物に導入すべきアルカリ金属塩基の量も、同様に、エステル の鹸化で理論的に消費される量より多い量である。一般的に言って、本発明の実 施で生成し、使用される反応混合物は、重量を基準にして、酸を１０から５０％ 、塩基を０から２５％、アルカリ金属の水酸化物を触媒量である２５％以下の範 囲の量で含み、その残り（１００％に対する）は水である。 ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸鏡像異性体および同様な化 合物のラセミ化に際し、遊離アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムお よび／または水酸化カリウムなどをあまりにも過剰に存在させると、ラセミ化の 温度条件下でアルコキシ基の加水分解が起こる可能性がある。このように、ラセ ミ化条件下で過剰量の遊離アルカリ金属水酸化物に接触すると分解を起こす可能 性がある２−（６−メトキ シ−２−ナフチル）プロピオン酸鏡像異性体または他の上記式（Ｉ）で示される 化合物を用いて本方法を実施する時には、このラセミ化させる溶液中の遊離水酸 化ナトリウムおよび／または水酸化カリウムの触媒有効量は、上記溶液に存在す る光学活性鏡像異性体１モル（化学当量）当たり１．０モル以下の範囲である。 このラセミ化させる溶液中の上記遊離水酸化ナトリウムおよび／または水酸化カ リウムの量は、好ましくは上記溶液中に存在する光学活性鏡像異性体１モル、即 ち１化学当量当たり０．２から０．４モルの範囲である。典型的なナプロキセン 反応混合物はナプロキセン（ナプロキセンナトリウムとして）を３０から４０％ 、例えば３５％、メチルベンジルアミンを２から５％、例えば３％、水酸化ナト リウムを１から３％、例えば１．５％含んでおり、１００％に対する残りは基本 的に水である。 この系に含める成分の間の密な接触を確保するには反応混合物を撹拌するのが 望ましい。このラセミ化を好ましくは自然発生的圧力下の密封反応容器内で行う 。反応時間は一般に反応温度に逆比例して多様であるが、伴わせる環境設定下で ラセミ化が本方法の能力の範囲内で所望度合にまで進行するに充分な時間が得ら れるように選択すべきである。このラセミ化される混合物は通常はその選択した 温度（類）に１から２４時間の範囲の時間に亘って保持される。 このラセミ化される溶液中に共存する光学活性窒素含有塩基を、通常は、早い 処理段階で用い、従って、通常は、ラセミ化を早い処理段階から起こさせる。こ のような光学活性不斉窒素含有塩基は、とりわけ、例えばＤｙｓｏｎの米国特許 第３，６８６，１８３号（引用することによって本明細書に組み入れられる）の 特にコラム５の９−２７行に示されて いる塩基である。キラリティーを持つ好適なアミンはメチルベンジルアミンであ る。 以下に示す実施例で本発明の実施および利点を説明する。 実施例１ （Ｓ）−鏡像異性体形態の２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸 （ナプロキセン）が比較的低い含有量で入っている反応混合物を、５リットルの フラスコにラセミ型ナプロキセンを８００グラム、水酸化ナトリウムを８１．５ グラム、水を１０００グラムおよびトルエンを１４２０グラム仕込むことにより 調製した。この混合物を５５℃の温度で撹拌しながら、これに１７５グラムの（ Ｓ）−メチルベンジルアミンを３５分かけて加えた。得られた混合物を５５℃で 更に４時間撹拌した後、デカンテーションで水相と有機相を分離し、その有機相 を１リットルづつの水で２回洗浄した。この２つの水洗浄液と元の水性分離液（ ａｑｕｅｏｕｓ ｃｕｔ）を一緒にして、それに（Ｓ）−鏡像異性体形態が３７ ．５％入っていることを確認した。この一緒にした水性混合物から水を２００６ グラム除去した。 本発明によるラセミ化を行うため、上記水除去段階で残存した釜残を水酸化ナ トリウムが４１グラム入っている２リットルのオートクレーブに仕込んで、得ら れた混合物を１３０℃で１５時間撹拌した。このラセミ化で得たナプロキセン分 は（Ｓ）−鏡像異性体形態を５０％含有することを確認した。また、このラセミ 化操作中にアミド生成が全く起こらなかったことも確認した。 実施例２ ラセミ化を実施する温度を１２０℃にしそしてラセミ化の操作を２３ 時間行う以外は実施例１の手順を繰り返した。 実施例３ ラセミ化の操作を１４０℃で３．５時間行う以外は再び実施例１の手順を繰り 返した。 本明細書または請求の範囲のどこでも化合物または化学物質を指す用語を用い る場合には、この用語を単数で用いるか或は複数で用いるかに拘らず、それは（ Ａ）それがもしそれまでに溶液の状態にも本明細書に指定する他の何かとの混和 物にもなっていなかったとしたならばそれが有していたであろうところの本明細 書で指定した組成を有する物質であるか或は（Ｂ）生じさせようとするか或は用 いようとする混合物の中に導入される前にそれが有していたところの本明細書で 指定した組成を有する物質である意味で上記用語を用いると理解されるべきであ る。このように、（Ａ）の場合の材料または成分は、これが本方法で作用を示す 前のある時点において他の１種以上の材料を用いた統一化および／または処理を 受ける以前にはその指定した化学形態にあったであろう。（Ｂ）の場合の材料ま たは成分は、これが他の１種以上の材料と混ざり合う前にはその指定した化学形 態にある。使用する混合物または媒体中でどのような化学変化、変換および／ま たは錯形成（もしあれば）が起ころうとも重要でない、と言うのは、そのような 変化、変換および／または錯形成はその指定した材料または成分を一緒にしそし てその結果として生じた系に本明細書で指定した条件を受けさせることの自然の 結果であるからである。また、本明細書に記述する反応は大部分が水系中で行う ことから特に無機材料、例えばアルカリ金属の水酸化物などではイオン化が起こ るであろうことも明らかに理解されるべきである。このように、 本明細書で用いる如き用語「遊離アルカリ金属水酸化物」はその化合物がイオン 化していない形態のアルカリ金属水酸化物の状態で存在していることを意味する ものでも暗示するものでもない。この用語は、むしろ、それまでに理論的にアル カリ金属カチオンになっていない上記式（Ｉ）のＺの全部がアルカリ金属カチオ ンに変化するに理論的に必要な量に加えて溶液中に理論的に存在するアルカリ金 属水酸化物（例えばアルカリ金属カチオンおよびヒドロキシルアニオンとして） の量を指す目的で用いるものである。このように、「遊離」は、理論的に計算し た量または計算可能な量を指すものであり、物理的または化学的な状態または形 態を指すものでない。加うるに、アルカリ金属の水酸化物は、ラセミ化用溶液を 生じさせる時、そのまま使用可能である（例えばそれを水性媒体に加えることな どで）か或はラセミ化用溶液中でインシチュ生成させる（例えばアルカリ金属の 酸化物を水性媒体に添加することなどで）ことも可能であると認識および理解さ れるべきである。いずれの場合にも、結果として生じるアルカリ金属水酸化物は 溶液の状態でイオン化し、そして次に、その結果として生じたイオンは本明細書 に示す種類の選択した系内で本明細書に記述する種類の選択した条件下において それらが通常行うであろう何でも行うであろう。更に、本明細書の以下に示す請 求の範囲では成分または化合物を現在形（「含む」および／または「である」） で示すかもしれないが、そのような言及はその成分または化合物がその時点でそ の形態で存在しなければならないことを表すものでない。それはそれが本請求の 範囲に従って材料（類）と結合することによってイオン化するか或は他の様式で 変化する可能性があり、そして上記材料（類）は逆にその材料が本請求の範囲に 従ってそれまたはそれらと結合 することによって変化する可能性がある。従って、そのように現在形における言 及は単に通常の状態にある時の物質を指す１つの方法として用いるものである。 本分野の技術者は勿論上記事項を全部容易に理解するであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マニマラン，サニカベル アメリカ合衆国テキサス州75079ヒユース トン・エルドラドオークス15706 (72)発明者 ズムステイン，ロナルド・シー アメリカ合衆国サウスカロライナ州29118 オレンジバーグ・ガバナーズクリーク110

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式： Ｒ¹Ｒ²Ｒ³ＣＣＯＯＺ （Ｉ） ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、互いに異なり、水素原子、ヒドロカルビル基、 ヒドロカルビルオキシ基、ヒドロカルビルチオ基、ヒドロカルビルカルボニル、 ハロヒドロカルビル基、ヒドロカルビルオキシ−ヒドロカルビル基、ヘテロ芳香 族基およびハロゲン原子から成る群から選択されるが、但しＲ¹、Ｒ²およびＲ³ のいずれもハロゲン原子でないか或はＲ¹、Ｒ²およびＲ³の１個のみがハロゲン 原子であってもよい、そしてＺは、水素原子、アルカリ金属カチオン、ヒドロカ ルビル基、窒素含有塩基のカチオンまたは前記２つ以上の組み合わせである］ で示される光学活性化合物の１種の鏡像異性体または鏡像異性体濃度の高い混合 物のラセミ化方法であって、該光学活性化合物と溶液中に存在し得るならば如何 なる形態であってもよい窒素含有塩基の水溶液を、この溶液中に存在し得るなら ば如何なる形態であってもよい遊離アルカリ金属水酸化物の触媒有効量の存在下 で、溶液の状態のままで存在し得るならば如何なる形態でもよい上記光学活性化 合物をラセミ化するに充分な時間、８０℃から２００℃の温度に加熱することを 含む方法。 ２． Ｚがナトリウムおよび／またはカリウムカチオンである請求の範囲第１ 項記載の方法。 ３． 上記溶液に入れる遊離水酸化ナトリウムおよび／または水酸化カリウム の触媒有効量が、上記溶液中に存在する上記光学活性化合物１モル当たり１．０ モル以下の範囲である請求の範囲第２項記載の方法。 ４． 上記溶液に入れる遊離水酸化ナトリウムおよび／または水酸化 カリウムの触媒有効量が、上記溶液中に存在する上記光学活性化合物１モル当た り０．２から０．４モルの範囲である請求の範囲第２項記載の方法。 ５． Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がアルキルであり、Ｒ³がアルキルアリール 、アルコキシアリールまたはハロアリールであり、そして上記窒素含有塩基がメ チルベンジルアミンである請求の範囲第１項記載の方法。 ６． Ｚが水素原子またはナトリウムカチオンもしくはメチルベンジルアミン カチオンであり、そして上記アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである請 求の範囲第５項記載の方法。 ７． Ｚが水素原子またはカリウムカチオンもしくはメチルベンジルアミンカ チオンであり、そして上記アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウムである請求の 範囲第５項記載の方法。 ８． 上記遊離水酸化ナトリウムの触媒有効量が上記溶液中に存在する上記光 学活性化合物１モル当たり０．２から０．４モルの範囲である請求の範囲第６項 記載の方法。 ９． 上記温度が１００℃から１７０℃の範囲である請求の範囲第１項記載の 方法。 １０． 上記温度が１２０℃から１４０℃の範囲である請求の範囲第１項記載 の方法。 １１． 含まれる（Ｓ）−鏡像異性体形態の量が５０％未満である２−（６− メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸、その塩、その加水分解性エステルまた は前記いずれか２つ以上の組み合わせのラセミ化方法であって、（ｉ）上記２− （６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン 酸、その塩、その加水分解性エステルまたは前記いずれか２つ以上の組み合わせ と（ｉｉ）この溶液中に存在し得るならば如何なる形態であってもよいアミンの 水溶液を、溶液中に存在し得るならば如何なる形態であってもよい遊離アルカリ 金属水酸化物の触媒有効量の存在下、上記溶液中に存在し得るならば如何なる形 態であってもよい該２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸、その塩 、その加水分解性エステルまたは前記いずれか２つ以上の組み合わせをラセミ化 するに充分な時間、８０℃から２００℃の温度に加熱することを含む方法。 １２． 上記アミンがメチルベンジルアミンである請求の範囲第１１項記載の 方法。 １３． 上記溶液中の上記アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムもしくは 水酸化カリウムまたは両方であり、この水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウ ムまたは両方の触媒有効量が上記溶液に入っていて上記溶液中に存在するならば 如何なる形態であってもよい２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸 １モル当たり、遊離水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムまたは両方で１． ０モル以下の範囲であり、そして上記温度が１００℃から１７０℃の範囲である 請求の範囲第１１項記載の方法。 １４． 上記触媒有効量が、上記溶液に入っていて上記溶液中に存在するなら ば如何なる形態であってもよい２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン 酸１モル当たり、遊離水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムまたは両方で０ ．２から０．４モルの範囲である請求の範囲第１３項記載の方法。 １５． 上記温度が１２０℃から１４０℃の範囲であり、そして上記 アミンがメチルベンジルアミンである請求の範囲第１４項記載の方法。