JPS6143148A - ノルカルニチン塩酸塩の製法 - Google Patents
ノルカルニチン塩酸塩の製法Info
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- JPS6143148A JPS6143148A JP60163780A JP16378085A JPS6143148A JP S6143148 A JPS6143148 A JP S6143148A JP 60163780 A JP60163780 A JP 60163780A JP 16378085 A JP16378085 A JP 16378085A JP S6143148 A JPS6143148 A JP S6143148A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
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- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野Ｊ
本発明は、式（Ｉ）：
ＨＣｌ−ＯＨ
であられされるγ−ジメチルアミノＬ−βヒドロキシ酪
酸塩、酸塩（Ｌ−フルカルニチン塩酸塩）の製法に関し
、式（１）は明らかに式（Ｉ）であられされる化合物と
Ｌ−カルニチンとのあいだのＷＩＩ造的量的関係してい
る。
酸塩、酸塩（Ｌ−フルカルニチン塩酸塩）の製法に関し
、式（１）は明らかに式（Ｉ）であられされる化合物と
Ｌ−カルニチンとのあいだのＷＩＩ造的量的関係してい
る。
［従来の技術］
それ自身薬理学的な特性を付与されていることに加えて
（ケラ−（Ｋｅｌｌｅｒ）らの［ジャーナルオブ メデ
ィシナル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、６巻、２０２頁
、１９６３年月参照）、ノルカルニチンはカルニチンお
よびカルニチンアルカノイル誘導体の製造に幅広く有用
な中間体であり（たとえば藤沢薬品工業（株）により１
９５９年１２月２４日に出願された日本国特許第３０３
９４号明細書参照）、該カルニチンおよびカルニチンア
ルカノイル誘導体は、知られているようにいくつかの治
療学的な有用性を示す。
（ケラ−（Ｋｅｌｌｅｒ）らの［ジャーナルオブ メデ
ィシナル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、６巻、２０２頁
、１９６３年月参照）、ノルカルニチンはカルニチンお
よびカルニチンアルカノイル誘導体の製造に幅広く有用
な中間体であり（たとえば藤沢薬品工業（株）により１
９５９年１２月２４日に出願された日本国特許第３０３
９４号明細書参照）、該カルニチンおよびカルニチンア
ルカノイル誘導体は、知られているようにいくつかの治
療学的な有用性を示す。
ノルカルニチンの合成方法はすでにいくつか知られてい
るが、しかしながら、これらの合成方法は工業的規模で
行なおうとするときに特に重大な欠陥をあられす。
るが、しかしながら、これらの合成方法は工業的規模で
行なおうとするときに特に重大な欠陥をあられす。
たとえば、［バイオヒミカ エ バイオフイジカ アク
タ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃ
ａ＾ｃｔａ）、２１８巻、５５２頁、（１９７０年）」
および［ジャーナル オブ ラベルド コンパウンズ
アンド ラジオ７Ｔ−マシューティカルズ（Ｊ。
タ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃ
ａ＾ｃｔａ）、２１８巻、５５２頁、（１９７０年）」
および［ジャーナル オブ ラベルド コンパウンズ
アンド ラジオ７Ｔ−マシューティカルズ（Ｊ。
Ｌａｂｅｌ、 Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒ
ａ、）、ＩＸ／４．５３５頁、（１９８２年月において
教えられているように、Ｌ−／ルｔｉルニチン塩酸塩は
標識されたし一カルニチンを製造する際に中間体として
合成される。これら従来技術の参考文献に開示された方
法によれば、Ｌ−フルカルニチンは、Ｌ−力ルニチン塩
酸塩をチオフェンのナトリウム塩（ｓｏｄｉｕｍｔｈｉ
ｏｐｈｅｎａｔｅ）で脱メチル化することによって６０
％から９０％のあいだで変化する収率でえちれる。
ａ、）、ＩＸ／４．５３５頁、（１９８２年月において
教えられているように、Ｌ−／ルｔｉルニチン塩酸塩は
標識されたし一カルニチンを製造する際に中間体として
合成される。これら従来技術の参考文献に開示された方
法によれば、Ｌ−フルカルニチンは、Ｌ−力ルニチン塩
酸塩をチオフェンのナトリウム塩（ｓｏｄｉｕｍｔｈｉ
ｏｐｈｅｎａｔｅ）で脱メチル化することによって６０
％から９０％のあいだで変化する収率でえちれる。
［発明が解決しようとする問題点］
しかしながら、実験室的規模からセミパイロットプラン
トの規模に拡大すると、工業的な見地から全く受けいれ
られない劇的な収率の低下をもたらし、またセミパイロ
ットプラントにおいてもチオフェンのナトリウム塩の毒
性によって起こる深刻な問題に直面する。
トの規模に拡大すると、工業的な見地から全く受けいれ
られない劇的な収率の低下をもたらし、またセミパイロ
ットプラントにおいてもチオフェンのナトリウム塩の毒
性によって起こる深刻な問題に直面する。
［問題点を解決するための手段］
本発明の目的は、従来技術の欠点をあられさないＬ−ノ
ルカルニチンの製法を提供することである。特に、やは
りＬ−カルニチンの脱メチル化にもとづく本発明の製法
によれば、工業的規模においてさえ高収率が達成され、
用いられた脱メチル化剤も毒性の問題をもたらさない。
ルカルニチンの製法を提供することである。特に、やは
りＬ−カルニチンの脱メチル化にもとづく本発明の製法
によれば、工業的規模においてさえ高収率が達成され、
用いられた脱メチル化剤も毒性の問題をもたらさない。
［作 用］
本発明の方法によると、Ｌ−フルカルニチンは以下の式
にしたがって製造される。
にしたがって製造される。
（ＩＩ） （ＩＩＩ）
↓
さらに詳しくは本発明の方法は、
（ａ）式（Ｕ）であられされるし−力ルニチンクロライ
ドと式（ｆｉｒ）であられされる１９４ジアザビシクロ
［２，２，２１オクタンとの混合物を１：２〜１：６の
モル比において、反応に不活性な＾沸点有ｍｉｓ媒中で
約２〜４８時間、混合物の還流温度で反応させ、その際
、式（Ｉ′）であられされるし−フルカルニチン、副生
成物としての式（Ｗ）であられされる１、４ジアザビシ
クロ［２，２，２］オクタンのＮ−メチル誘導体、反応
しでいない過剰の式（ＩＩＩ）であられされる化合物お
よびもしあればいくらかの反応していない式（Ｉｔ）で
あられされる化合物からなる反応混合物をうる工程、 ω）工程（ａ）でえちれた反応混合物を４〜１０℃に冷
却して、反応していない式（ｌＩ［）であられされる１
、４ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンおよび式（
ＩＩＩ）であられされるＮ−メチル誘導体の少なくとも
一部を沈Ｉ８１＠せ、沈澱物を濾過する工程、 （ｃ）高沸点溶媒を取り除くために工程（ｂ）でえられ
た濾液を真空下で蒸留し、残渣を水で集めて、その際、
水ｔ＃液をうる工程、 （ｄｉ工程（ｃ）でえられた溶液をＯＨ−型に活性化さ
れた強塩基性イオン交換樹脂上で溶離し、その際、式（
ｎ［）であられされ残存している１、４ジアザビシクロ
［２，２，２３オクタン、式（１％’）であられされる
そのＮ−メチル８８体およびもしあれば未反応の式（Ｉ
ｔ）であられされる化合物からなる溶離液から、ＩＩＭ
Ｉ！ｌｔ上に残存しでいる式（１′）であられされるし
−フルカルニチンを分離する工程、および （ｅ）工程〈ψの樹脂をＩＮ〜２Ｎの塩酸で溶出して、
その際、Ｌ−フルカルニチン塩酸塩の溶液をうる工程 からなる。
ドと式（ｆｉｒ）であられされる１９４ジアザビシクロ
［２，２，２１オクタンとの混合物を１：２〜１：６の
モル比において、反応に不活性な＾沸点有ｍｉｓ媒中で
約２〜４８時間、混合物の還流温度で反応させ、その際
、式（Ｉ′）であられされるし−フルカルニチン、副生
成物としての式（Ｗ）であられされる１、４ジアザビシ
クロ［２，２，２］オクタンのＮ−メチル誘導体、反応
しでいない過剰の式（ＩＩＩ）であられされる化合物お
よびもしあればいくらかの反応していない式（Ｉｔ）で
あられされる化合物からなる反応混合物をうる工程、 ω）工程（ａ）でえちれた反応混合物を４〜１０℃に冷
却して、反応していない式（ｌＩ［）であられされる１
、４ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンおよび式（
ＩＩＩ）であられされるＮ−メチル誘導体の少なくとも
一部を沈Ｉ８１＠せ、沈澱物を濾過する工程、 （ｃ）高沸点溶媒を取り除くために工程（ｂ）でえられ
た濾液を真空下で蒸留し、残渣を水で集めて、その際、
水ｔ＃液をうる工程、 （ｄｉ工程（ｃ）でえられた溶液をＯＨ−型に活性化さ
れた強塩基性イオン交換樹脂上で溶離し、その際、式（
ｎ［）であられされ残存している１、４ジアザビシクロ
［２，２，２３オクタン、式（１％’）であられされる
そのＮ−メチル８８体およびもしあれば未反応の式（Ｉ
ｔ）であられされる化合物からなる溶離液から、ＩＩＭ
Ｉ！ｌｔ上に残存しでいる式（１′）であられされるし
−フルカルニチンを分離する工程、および （ｅ）工程〈ψの樹脂をＩＮ〜２Ｎの塩酸で溶出して、
その際、Ｌ−フルカルニチン塩酸塩の溶液をうる工程 からなる。
工程（８〉の高沸点有Ｉ／Ｒ溶媒はベンゼン、ジメチル
ホルムアミド（ＤＮＦ）またはエタノールから選ばれ、
エタノールが好ましい。工程（ψのイオン交換樹脂１よ
、アンバーライト（＾ＮＢＥＲＬＩＴＥ） ＴＲ＾４０
２樹脂が好ましい。
ホルムアミド（ＤＮＦ）またはエタノールから選ばれ、
エタノールが好ましい。工程（ψのイオン交換樹脂１よ
、アンバーライト（＾ＮＢＥＲＬＩＴＥ） ＴＲ＾４０
２樹脂が好ましい。
［実施例Ｊ
つぎに本発明の製法を実施例に基づいて説明するが、本
発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
実施例
り一力ルニチンクロライド １．５１１（０，００８モ
ル）お上ｔＦ１．４！／ ７ｆヒシ９ ａ ［２，２，
２］ｔ ９ ！ ン５．２５ｆ（０，０５モル）を８０
℃においてＤＭＦ ５０ｃｃ中に溶解した。えられた溶
液を２時間で１２５℃に加熱した。
ル）お上ｔＦ１．４！／ ７ｆヒシ９ ａ ［２，２，
２］ｔ ９ ！ ン５．２５ｆ（０，０５モル）を８０
℃においてＤＭＦ ５０ｃｃ中に溶解した。えられた溶
液を２時間で１２５℃に加熱した。
反応が終了するやいなや、溶液を氷浴中で５℃に冷却し
た。約２時間後、過剰のジアザビシクロオクタンおよび
そのトｌチル誘導体からなる生成した沈澱をａｔ適した
。ＤＨＦを真空下で留去し、残渣を水に溶解してＯＨ−
型に活性化されたアンバーライ） ＩＲ＾４０２樹脂
で溶出した。アルカリ性のｐｉを有する溶離液はジアザ
ビシクロオクタンおよびそのＮ−メチル誘導体からなる
ことを示した。生成したし一フルカルニチンは樹脂上に
残り、２Ｎの塩酸で溶出した。
た。約２時間後、過剰のジアザビシクロオクタンおよび
そのトｌチル誘導体からなる生成した沈澱をａｔ適した
。ＤＨＦを真空下で留去し、残渣を水に溶解してＯＨ−
型に活性化されたアンバーライ） ＩＲ＾４０２樹脂
で溶出した。アルカリ性のｐｉを有する溶離液はジアザ
ビシクロオクタンおよびそのＮ−メチル誘導体からなる
ことを示した。生成したし一フルカルニチンは樹脂上に
残り、２Ｎの塩酸で溶出した。
駿性画分を集め、活性炭で脱色し、つぎに凍結乾固した
。残漬をメタノール／酢酸エチルから２回結晶化させ油
状の生成物０．７ｆをえた（Ｊ１５！率：５０％）。
。残漬をメタノール／酢酸エチルから２回結晶化させ油
状の生成物０．７ｆをえた（Ｊ１５！率：５０％）。
［ｆｆ ］ｚｓ＝ −１７（Ｃ＝ １．８２０）ＴＬＣ
：アルミナ、ＣＨＣｅａ ４−ＥｔＯＨ１Ｏ−Ｈ２Ｏ４
Ｒｆ＝０．３は異なる合成法によって製造されたり、Ｌ
−ノルカルニチン塩酸塩のサンプルのそれと一致した。
：アルミナ、ＣＨＣｅａ ４−ＥｔＯＨ１Ｏ−Ｈ２Ｏ４
Ｒｆ＝０．３は異なる合成法によって製造されたり、Ｌ
−ノルカルニチン塩酸塩のサンプルのそれと一致した。
ＮＭＲ（０，０、δ）：４．５＜ＩＯ２肩、−ＣＯ−）
、！Ｈ ３，２（２Ｎ％肩、Ｎ−Ｃ１，−）、 ２．９（６Ｈ，ｓ、 （Ｃｌ３）２Ｎ−）、２．４（２
１１、ｄ、 −ＣＨｚＣＯＯＨ）もし望むなら、高純度
の生成物をうるために叙上の油状生成物の水溶液をスル
ホン酸樹脂、たとえばＨ◆型に活性化されたアンバーラ
イトＩＲ１２０上で溶出した（生成物と樹脂の重量比＝
１ ：１０）。Ｌ−ノルカルニチンが樹脂上に残った。
、！Ｈ ３，２（２Ｎ％肩、Ｎ−Ｃ１，−）、 ２．９（６Ｈ，ｓ、 （Ｃｌ３）２Ｎ−）、２．４（２
１１、ｄ、 −ＣＨｚＣＯＯＨ）もし望むなら、高純度
の生成物をうるために叙上の油状生成物の水溶液をスル
ホン酸樹脂、たとえばＨ◆型に活性化されたアンバーラ
イトＩＲ１２０上で溶出した（生成物と樹脂の重量比＝
１ ：１０）。Ｌ−ノルカルニチンが樹脂上に残った。
樹脂を中性の溶離液がえられるまで水で溶出した。つぎ
に樹脂を２％アンモニア溶液で溶出した。アルカリ性画
分を集め、プール（ｐｏｏｌｅｄ）、凍結乾固した。Ｌ
−フルカルニチン分子内塩を油状の生成物としてえた。
に樹脂を２％アンモニア溶液で溶出した。アルカリ性画
分を集め、プール（ｐｏｏｌｅｄ）、凍結乾固した。Ｌ
−フルカルニチン分子内塩を油状の生成物としてえた。
凍結乾固したものをイソプロパツールで結晶化させ、融
点が１１３〜１１５’ＣＩ’ ［２５１Ｆ ＝ −４０
（Ｃ＝ １ 、Ｈ，０）（ＩＦ）固体生成物をた。
点が１１３〜１１５’ＣＩ’ ［２５１Ｆ ＝ −４０
（Ｃ＝ １ 、Ｈ，０）（ＩＦ）固体生成物をた。
ＨＰＬＣ：圧力１０００ｐｓｉ（７０，３ＡｌＦ／ｅｘ
２）、流速１，５ｚｌ／分、カラム μボングバツク
（Ｂｏｎｄａｐａｋ） Ｎ１１２、温度 室温、分配
液にＨ，ＰＯ。
２）、流速１，５ｚｌ／分、カラム μボングバツク
（Ｂｏｎｄａｐａｋ） Ｎ１１２、温度 室温、分配
液にＨ，ＰＯ。
０．０５８：Ｃｌｌ３ＣＮ＝ ３５：６５、ＵＶ検出器
Ａ＝２０５．４−＋−ト速度０．５Ｃ肩／分、 Ｒｔ＝５．８２ このようにしてえたし−フルカルニチン分子内塩をＨＣ
Ｚ水溶液で処理しくモル比１：１）、えられた生成物を
凍結乾固し、結晶化させた。
Ａ＝２０５．４−＋−ト速度０．５Ｃ肩／分、 Ｒｔ＝５．８２ このようにしてえたし−フルカルニチン分子内塩をＨＣ
Ｚ水溶液で処理しくモル比１：１）、えられた生成物を
凍結乾固し、結晶化させた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 以下の反応式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）＋▲数式、化
学式、表等があります▼（III）→ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′）＋▲数式
、化学式、表等があります▼（IV）→ＨＣｌ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） にもとづき、 （ａ）式（II）であらわされるＬ−カルニチンクロライ
ドと式（III）であらわされる１，４ジアザビシクロ［
２，２，２］オクタンとの混合物を１：２〜１：６のモ
ル比において、反応に不活性な高沸点有機溶媒中で約２
〜４８時間、混合物の還流温度で反応させ、その際、式
（ I ′）であらわされるＬ−ノルカルニチン、副生成
物としての式（IV）であらわされる１，４ジアザビシク
ロ［２，２，２］オクタンのＮ−メチル誘導体、反応し
ていない過剰の式（III）であらわされる化合物、およ
びもしあればいくらかの反応していない式（II）であら
わされる化合物からなる反応混合物をうる工程、 （ｂ）工程（ａ）でえられた反応混合物を４〜１０℃に
冷却して、その際、反応していない式（III）であらわ
される１，４ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンお
よび式（IV）であらわされるＮ−メチル誘導体の少なく
とも一部を沈澱させ、沈澱物を濾過する工程、 （ｃ）高沸点溶媒を取り除くために工程（ｂ）でえられ
た濾液を真空下で蒸留し、残渣を水で集めて、その際、
水溶液をうる工程、 （ｄ）工程（ｃ）でえられた溶液をＯＨ＾−型に活性化
された強塩基性イオン交換樹脂上で溶離し、その際、式
（III）であらわされる残存している１，４ジアザビシ
クロ［２，２，２］オクタン、式（IV）であらわされる
そのＮ−メチル誘導体およびもしあれば未反応の式（I
I）であらわされる化合物からなる溶離液から、樹脂上
に残存している式（ I ′）であらわされるＬ−ノルカ
ルニチンを分離する工程、および （ｅ）工程（ｄ）の樹脂を１Ｎ〜２Ｎの塩酸で溶出して
、その際、Ｌ−ノルカルニチン塩酸塩の溶液をうる工程 からなる式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） であらわされるＬ−ノルカルニチン塩酸塩の製法。 ２ 高沸点有機溶媒がベンゼン、ジメチルホルムアミド
またはエタノールから選ばれたものである特許請求の範
囲第１項記載の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48660/84A IT1181813B (it) | 1984-07-27 | 1984-07-27 | Procedimento per la preparazione di l-norcarnitina cloridrato |
| IT48660A/84 | 1984-07-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6143148A true JPS6143148A (ja) | 1986-03-01 |
Family
ID=11267890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60163780A Pending JPS6143148A (ja) | 1984-07-27 | 1985-07-23 | ノルカルニチン塩酸塩の製法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4599447A (ja) |
| EP (1) | EP0169819B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6143148A (ja) |
| KR (1) | KR920007231B1 (ja) |
| AT (1) | ATE31916T1 (ja) |
| CA (1) | CA1234578A (ja) |
| DE (1) | DE3561392D1 (ja) |
| DK (1) | DK342485A (ja) |
| ES (1) | ES8604112A1 (ja) |
| GR (1) | GR851790B (ja) |
| IE (1) | IE58119B1 (ja) |
| IL (1) | IL75899A (ja) |
| IT (1) | IT1181813B (ja) |
| PT (1) | PT80871B (ja) |
| YU (1) | YU45729B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4892961A (en) * | 1985-07-31 | 1990-01-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Amino acid derivatives, and their production |
-
1984
- 1984-07-27 IT IT48660/84A patent/IT1181813B/it active
-
1985
- 1985-06-27 IE IE162485A patent/IE58119B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-28 US US06/750,689 patent/US4599447A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-03 EP EP85830170A patent/EP0169819B1/en not_active Expired
- 1985-07-03 AT AT85830170T patent/ATE31916T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-03 DE DE8585830170T patent/DE3561392D1/de not_active Expired
- 1985-07-05 KR KR1019850004827A patent/KR920007231B1/ko not_active Expired
- 1985-07-08 CA CA000486469A patent/CA1234578A/en not_active Expired
- 1985-07-08 YU YU112585A patent/YU45729B/sh unknown
- 1985-07-18 GR GR851790A patent/GR851790B/el unknown
- 1985-07-23 JP JP60163780A patent/JPS6143148A/ja active Pending
- 1985-07-24 IL IL75899A patent/IL75899A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 PT PT80871A patent/PT80871B/pt unknown
- 1985-07-26 ES ES545563A patent/ES8604112A1/es not_active Expired
- 1985-07-26 DK DK342485A patent/DK342485A/da unknown
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|---|---|
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| YU45729B (sh) | 1992-07-20 |
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| IT8448660A0 (it) | 1984-07-27 |
| DK342485D0 (da) | 1985-07-26 |
| ATE31916T1 (de) | 1988-01-15 |
| IL75899A (en) | 1988-06-30 |
| ES545563A0 (es) | 1986-01-16 |
| IE851624L (en) | 1986-01-27 |
| KR860001054A (ko) | 1986-02-22 |
| IT1181813B (it) | 1987-09-30 |
| US4599447A (en) | 1986-07-08 |
| DK342485A (da) | 1986-01-28 |
| IL75899A0 (en) | 1985-12-31 |
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| PT80871B (pt) | 1987-09-18 |
| DE3561392D1 (en) | 1988-02-18 |
| CA1234578A (en) | 1988-03-29 |
| EP0169819B1 (en) | 1988-01-13 |
| GR851790B (ja) | 1985-11-26 |
| PT80871A (en) | 1985-08-01 |
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