JPH01275595A - カナマイシン誘導体 - Google Patents
カナマイシン誘導体Info
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- JPH01275595A JPH01275595A JP63104595A JP10459588A JPH01275595A JP H01275595 A JPH01275595 A JP H01275595A JP 63104595 A JP63104595 A JP 63104595A JP 10459588 A JP10459588 A JP 10459588A JP H01275595 A JPH01275595 A JP H01275595A
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規なカナマイシン誘導体、更に詳細には、ア
ミカシン及びその酸付加塩の合成中間体として有用なカ
ナマイシン誘導体に関する。
ミカシン及びその酸付加塩の合成中間体として有用なカ
ナマイシン誘導体に関する。
従来１次式（夏）
ｒ＠Ｈ２
で表わされる化合物は優れた抗菌性を有し。
その硫酸塩は、一般名、硫酸アミカシンとして臨床に使
用されている０ 〔発明が解決しようとする課題〕 従来、硫酸アミカシンを製造する方法としてｄ、６’−
Ｎ−ペンシルオキシカルｌニルカナマイシンＡに、アミ
ン基が保護されたＬ−Ｈ−γ−アミノーα−ヒドロキシ
酪酸を反応させ、脱保護基したのち、酸性付加塩にする
方法が知られている（Ｉ￥ｊ公昭５２−３９０２４号）
。
用されている０ 〔発明が解決しようとする課題〕 従来、硫酸アミカシンを製造する方法としてｄ、６’−
Ｎ−ペンシルオキシカルｌニルカナマイシンＡに、アミ
ン基が保護されたＬ−Ｈ−γ−アミノーα−ヒドロキシ
酪酸を反応させ、脱保護基したのち、酸性付加塩にする
方法が知られている（Ｉ￥ｊ公昭５２−３９０２４号）
。
しかし、この方法では、側鎖のし一←）、−ｒ−アミノ
−α−ヒドロキシブチリル基を合成するに当り、Ｌ−（
ハ）−α−ヒドロキシ−γ−フタルイミド酪酸から、Ｌ
−（ハ）−γ−アミノーα−ヒドロキシ酪酸を合成し、
次いでそのアミノ基を保護したのち、６’−Ｎ−ペンシ
ルオキシカルボニルカナマイシンＡと縮合し、更に脱保
護基するといった方法がとられており、アミノ基の脱保
護、保護、脱保護のくり返しによる煩雑さを免れなかっ
た。
−α−ヒドロキシブチリル基を合成するに当り、Ｌ−（
ハ）−α−ヒドロキシ−γ−フタルイミド酪酸から、Ｌ
−（ハ）−γ−アミノーα−ヒドロキシ酪酸を合成し、
次いでそのアミノ基を保護したのち、６’−Ｎ−ペンシ
ルオキシカルボニルカナマイシンＡと縮合し、更に脱保
護基するといった方法がとられており、アミノ基の脱保
護、保護、脱保護のくり返しによる煩雑さを免れなかっ
た。
斯かる実状において、本発明者は上記問題点を解決せん
と、鋭意研究を行った結果、カナマイシンＡ誘導体から
本発明の下記一般式（Ｉ）で表わされるカナマイシン誘
導体を中間にれ由すれば簡単な操作で高収率かつ高純度
にてアミカシンが得られることを見出し、本発明を完成
した。
と、鋭意研究を行った結果、カナマイシンＡ誘導体から
本発明の下記一般式（Ｉ）で表わされるカナマイシン誘
導体を中間にれ由すれば簡単な操作で高収率かつ高純度
にてアミカシンが得られることを見出し、本発明を完成
した。
すなわち、本発明は、次の一般式（Ｉ）（式中、Ｒはア
ミノ保護基を示す） で表わされるカナマイシン誘導体を提供するものである
。
ミノ保護基を示す） で表わされるカナマイシン誘導体を提供するものである
。
本発明化合物（Ｉ）において、Ｒで表わされるアミン保
護基としては、例えばペンゾルオキシカルボニル基、ア
セチル基等のアシル基、ｔｅｒ、−プトギシカルメニル
基等のアルコキシカルボニル基、トリチル基等が挙げら
れる。
護基としては、例えばペンゾルオキシカルボニル基、ア
セチル基等のアシル基、ｔｅｒ、−プトギシカルメニル
基等のアルコキシカルボニル基、トリチル基等が挙げら
れる。
本発明化合物０）は１例えば、一般式（ｉｔ） ％（Ｉ
ｌｌ） 〔式中％ＲＦｉ前記と同じものを示す〕で表わされるカ
ナマイシンＡ誘導体に次式（ＩＶ）で表わされるＬ−（
ハ）−α−ヒドロキシ−γ−７タルイミド酪酸又はその
反応性誘導体を反応させることにより製造される。
ｌｌ） 〔式中％ＲＦｉ前記と同じものを示す〕で表わされるカ
ナマイシンＡ誘導体に次式（ＩＶ）で表わされるＬ−（
ハ）−α−ヒドロキシ−γ−７タルイミド酪酸又はその
反応性誘導体を反応させることにより製造される。
本発明において、化合物（ＩＹ）の反応性誘導体として
は酸ハライド、活性エステル、混合酸無水物等が挙げら
れる。
は酸ハライド、活性エステル、混合酸無水物等が挙げら
れる。
化合物（Ｉ）と（■）との反応は常法により行なうこと
ができる。この時の反応溶媒は水、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジメチルホルムアミド又はそれらの混合
溶媒が使用出来るが、特に水、テトラヒドロフラン又は
それらの混合溶媒が好ましい。反応温度は６０℃以下、
特に室温が好ましい。
ができる。この時の反応溶媒は水、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジメチルホルムアミド又はそれらの混合
溶媒が使用出来るが、特に水、テトラヒドロフラン又は
それらの混合溶媒が好ましい。反応温度は６０℃以下、
特に室温が好ましい。
叙上の如くして得られる本発明のカナマイシン誘導体（
ｔ）Ｕｓ脱スフタロイル基び脱アミノ保護基すれば容易
にアミカシン（Ｉ）に導くことができる。
ｔ）Ｕｓ脱スフタロイル基び脱アミノ保護基すれば容易
にアミカシン（Ｉ）に導くことができる。
脱７タロイル基はヒドラゾン等を用いる常法により行わ
れる。脱アミン保護基は、６′位アミノ基の保護基がア
シル基、アルコキシカルボニル基、トリチル基である場
合には、塩基又Ｔｆｉ酸によって加水分解することによ
り脱離される。また６′位アミノ基の保護基がペンシル
オキシカル？ニル基の場合にｔ’ｌｈノ’ラゾウム、白
金、ニッケルなどから選ばれた触媒を用いて還元するこ
とによって脱離されるが、好ましくは、ＩＱラゾウムー
炭素を用いることが好ましい。この脱離反応に使用する
溶媒は、水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド又は、その混合溶媒が使用できる。反応
条件をよ、水素圧で１〜３気圧。
れる。脱アミン保護基は、６′位アミノ基の保護基がア
シル基、アルコキシカルボニル基、トリチル基である場
合には、塩基又Ｔｆｉ酸によって加水分解することによ
り脱離される。また６′位アミノ基の保護基がペンシル
オキシカル？ニル基の場合にｔ’ｌｈノ’ラゾウム、白
金、ニッケルなどから選ばれた触媒を用いて還元するこ
とによって脱離されるが、好ましくは、ＩＱラゾウムー
炭素を用いることが好ましい。この脱離反応に使用する
溶媒は、水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド又は、その混合溶媒が使用できる。反応
条件をよ、水素圧で１〜３気圧。
反応温度は２０〜５０℃、反応時間は１〜４８時間が好
着しい。
着しい。
得られた目的物は、イオン某換樹脂、セファデックスな
どのカラムクロマトグラフィーによって精製することが
出来る。
どのカラムクロマトグラフィーによって精製することが
出来る。
史にｐＨ＆５〜７．５に調整しながら、２％〜５％硫酸
を加え、凍結乾燥することによって硫酸アミカシン′ｆ
ｔｍ造することが出来る。
を加え、凍結乾燥することによって硫酸アミカシン′ｆ
ｔｍ造することが出来る。
次に実施例により本発明を更に詳細に説明するＯ
実施例１
（＋） ６’−Ｎ−ぺ／ゾルオキシカルボニルカナマ
イシンＡα５ｆを水５ｄとテトラヒドロフラン１０ｄの
混合溶液に溶解させ、０℃に冷却する。これにビリシン
２ｄＫ溶解させた。
イシンＡα５ｆを水５ｄとテトラヒドロフラン１０ｄの
混合溶液に溶解させ、０℃に冷却する。これにビリシン
２ｄＫ溶解させた。
Ｌ−（ハ）−α゛−ヒドロキシーγ−７タルイミド酪酪
酸−ヒドロキシコハク酸イミドエステルα５ｆｆ加え、
室温で一夜攪拌する。反応液をｆ遇し、ＰＨｋ減圧濃縮
し、微黄色結晶α７ｔを得る。
酸−ヒドロキシコハク酸イミドエステルα５ｆｆ加え、
室温で一夜攪拌する。反応液をｆ遇し、ＰＨｋ減圧濃縮
し、微黄色結晶α７ｔを得る。
（Ｉ１）次いで％（Ｉ）で得た結晶を水５５！ｊに溶解
し、不溶物を除去後、 ＣＭ−セファデックス−〇−
２５を用いるクロマトグラフィーに付し、０〜α３規定
アンモニア水により段階に展開して本発明のカナマイシ
ン誘導体（Ｉ）ｔ−α３ｆ得た０ 元素分析値 Ｃ３ＪＩＨ５１Ｎ５０１７として計算値［
： Ｃ５３，７０，）Ｉ ａ０５．Ｎ ＆２４実測値（
イ）： Ｃ５３，５１，Ｈ６，２９，Ｎ ＆３６参考例
１ （ｉ） 実施例１の（Ｉ）で得た結晶ｉ８５％メタノ
ール水溶液に溶解し、６０℃に昇温する０これにヒドラ
ノン−水和物０．０５２を加え、２時間攪拌する。反応
液をｆ過して不溶物を除去し、Ｆｆ’に減圧濃縮して結
晶α７ ｆ、を得る。
し、不溶物を除去後、 ＣＭ−セファデックス−〇−
２５を用いるクロマトグラフィーに付し、０〜α３規定
アンモニア水により段階に展開して本発明のカナマイシ
ン誘導体（Ｉ）ｔ−α３ｆ得た０ 元素分析値 Ｃ３ＪＩＨ５１Ｎ５０１７として計算値［
： Ｃ５３，７０，）Ｉ ａ０５．Ｎ ＆２４実測値（
イ）： Ｃ５３，５１，Ｈ６，２９，Ｎ ＆３６参考例
１ （ｉ） 実施例１の（Ｉ）で得た結晶ｉ８５％メタノ
ール水溶液に溶解し、６０℃に昇温する０これにヒドラ
ノン−水和物０．０５２を加え、２時間攪拌する。反応
液をｆ過して不溶物を除去し、Ｆｆ’に減圧濃縮して結
晶α７ ｆ、を得る。
（Ｉ１） この結晶を水１０ゴとジオキサ７１０ｍの
混合溶媒に溶解し、酢酸α３を及び５％ノ９ラゾウムー
炭素０．０５ ｆを加えて、１．５〜２気圧下で一夜水
素添加する。反応液をｒ過し、Ｆｆｆを減圧濃縮した後
、残渣に５ｄの水を加えて溶解し、不溶物を除去後、
ＣＭ−セファデックス−Ｃ−２５でクロマトグラフィー
にかける。この際Ｏ〜α３規定のアンモニア水により、
そのアンモニア濃度を順次増大しつつ展開し、薄層クロ
マトグラフィーで確認しながらその部分の溶液を集めて
減圧濃縮して固体を得る。この固体を最少限の水に溶解
し。
混合溶媒に溶解し、酢酸α３を及び５％ノ９ラゾウムー
炭素０．０５ ｆを加えて、１．５〜２気圧下で一夜水
素添加する。反応液をｒ過し、Ｆｆｆを減圧濃縮した後
、残渣に５ｄの水を加えて溶解し、不溶物を除去後、
ＣＭ−セファデックス−Ｃ−２５でクロマトグラフィー
にかける。この際Ｏ〜α３規定のアンモニア水により、
そのアンモニア濃度を順次増大しつつ展開し、薄層クロ
マトグラフィーで確認しながらその部分の溶液を集めて
減圧濃縮して固体を得る。この固体を最少限の水に溶解
し。
メンブランフィルタ−（α４５μ）で不溶物を除去する
。Ｆ液を凍結乾燥して１−（Ｌ−（ハ）−γ−アミノー
α−ヒドロキシブチリル〕−カナマイシンＡα１４ｆの
白色結晶を得る。
。Ｆ液を凍結乾燥して１−（Ｌ−（ハ）−γ−アミノー
α−ヒドロキシブチリル〕−カナマイシンＡα１４ｆの
白色結晶を得る。
（繻’） １−（Ｌ−（→−γ−アミノーα−ヒドロ
キシブチリル〕−カナマイシンＡα６ｆｉ水１Ｍｌに溶
解する。溶液をｒ過して不溶物を除去したｆ液に％ ２
％硫酸水を加えて、正確にｐＨ７Ｏに調整する。この溶
液をメングラ／フィルター（０，４５μ）で不溶物全除
去後、凍結乾燥して、１−〔Ｌ−（ハ）−Ｔ−アミノ−
α−ヒドロキシブチリル〕−力ナマイシンム硫戚塩α７
ｆの白色結晶を得る。
キシブチリル〕−カナマイシンＡα６ｆｉ水１Ｍｌに溶
解する。溶液をｒ過して不溶物を除去したｆ液に％ ２
％硫酸水を加えて、正確にｐＨ７Ｏに調整する。この溶
液をメングラ／フィルター（０，４５μ）で不溶物全除
去後、凍結乾燥して、１−〔Ｌ−（ハ）−Ｔ−アミノ−
α−ヒドロキシブチリル〕−力ナマイシンム硫戚塩α７
ｆの白色結晶を得る。
旋光１（ｆｆ、ｌ”＋７２ （２５００１ｇ、水２５
ｗＬｌ）以上
ｗＬｌ）以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはアミノ保護基を示す） で表わされるカナマイシン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63104595A JPH01275595A (ja) | 1988-04-27 | 1988-04-27 | カナマイシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63104595A JPH01275595A (ja) | 1988-04-27 | 1988-04-27 | カナマイシン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01275595A true JPH01275595A (ja) | 1989-11-06 |
Family
ID=14384781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63104595A Pending JPH01275595A (ja) | 1988-04-27 | 1988-04-27 | カナマイシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01275595A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105440090B (zh) * | 2014-08-27 | 2018-03-09 | 北大医药重庆大新药业股份有限公司 | 一种阿米卡星的合成方法 |
-
1988
- 1988-04-27 JP JP63104595A patent/JPH01275595A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105440090B (zh) * | 2014-08-27 | 2018-03-09 | 北大医药重庆大新药业股份有限公司 | 一种阿米卡星的合成方法 |
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