JPS6143162A - Ｎ‐置換アゼチジン‐３‐カルボン酸誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、Ｎ−置換アゼチジン−３−カルボン酸誘導体
の製法に関するものである。この生成物は、生物学的活
性を有する化合物の製造のための有用な中間体である。

本発明はまた、前記製法に使用され得る新規中間体にも
関する。

発明の背景 アゼチジン誘導体の製造の場合には、その環内窒素原子
上に保護用置換基を存在させることが必要な場合が多い
。この保護基は真後に除去して、所望の最終生成物を得
ることができる。この目的のために一般にベンズヒドリ
ル基が使用される。

たとえば欧州特許出願第０００１６４３号明細書（シノ
オギ）に記載のアゼチジン反応は、アゼチジン窒素ヲヘ
ンズヒトリル（ジフェニルメチル基）で保護し、その３
−シアノ誘導体を３−メトキシカルボニル誘導体に変換
させることからなる反応である。

しかしながら、ベンズヒドリル基の導入は決して経済的
に有利な合成方法の一工程となり得るものではない。な
ぜならば、ベンジルヒドリル基は寸法が大きいので被処
理物質全体の容積が大きくなり、しかもこの基は、その
保護作用がもはや不必要になったときに除去しなければ
ならないからである。ベンズヒドリル基より小寸法の保
護基を使用するのが経済的に非常に有用である。本発明
者は以前に、保護基としてベンジル基を使用して３−ヒ
ドロキシル−および３−シアノ−アゼチジンを製造する
方法を開発した。これらの化合物の製法はそれぞれ英国
特許出願第８４１２８１３号および第８４１９０８５号
明細書に開示されている。しかしながら、３−カルボキ
シルアゼチジンを、それに対応する３−シアノ誘導体か
ら製造する場合にヘンシル基を保護基として導入すると
、水中溶解度が大きいＮ−ベンジルアゼチジン−３〜カ
ルボン酸が生じ、その結果として、所望化合物の分離／
抽出が実質的に困難になる。この問題は、ベンズヒドリ
ル基を保護基として使用したときには決して起こらない
。なぜならば、この場合に得られるカルボン酸誘導体は
実質的に非水溶性であり、したがってこれは無機不純物
や副生成物から容易に分離できるからである。したがっ
て本発明者は、Ｎ−ヘンシル−３−シアノアゼチジンの
加水分解によって３−カルボキシル誘導体を得るための
経済的に有利な操作方法について種々研究を行い、その
結果、次の如き意外な事実を今回見出したのである。す
なわち、新規なメチルエステル中間体の生成を伴う変換
反応を行った場合には、所望の有機エステル中間体が水
性反応媒質やその中に含まれる無機不純物から容易かつ
効果的に分離でき、しかも、このメチルエステル中間体
は温水中で加水分解できるという意外な事実を見出した
のである。

したがって本発明は、次式 を有する新規中間体すなわち新規化合物であるＮ−ベン
ジルアゼチジン−３−カルボン酸メチルエステルに関す
るものである。

本発明はまた、上記のメチルエステルを中間体として用
いてＮ−ベンジルアゼチジン−３−カルボン酸を製造す
る方法、および、アゼチジン−３−カルボン酸を製造す
る方法にも関する。すなわち本発明はまた、Ｎ−ベンジ
ル−３−シアノアゼチジンとメタノールとを高温におい
て強酸の存在下に反応させてＮ−ペンシルアゼチジン−
３−カルボン酸メチルエステルを生成させ、反応混合物
に水を添加し、塩基性化し、水不混和性有機溶媒を用い
て前記水性混合物から前記メチルエステルを分離し、前
記有機溶媒を除去し、そして前記メチルエステルを高温
下に水で加水分解することを特徴とする次式 のＮ−ヘンシルアゼチジン−３−カルボン酸の製造方法
にも関する。

前記のシアノ化合物とメタノールとの反応は強酸の存在
下に実施される。適当な強酸は塩＃１（塩化水素）また
は硫酸の如き無機酸であるが、濃硫酸が一般に好ましい
。この反応は高温下、好ましくは５０℃以上の温度、一
層好ましくは約９０−１００℃において行われ、しかし
て該反応は還流下に行うのが有利である。前記のメタノ
ールおよび強酸は実質的に等容量づつ使用するのが好ま
しい。酸の使用量が少ない場合には反応速度が悪影響を
受け、メタノールの使用量が少ない場合には還流量の制
御が効果的に実施できなくなり、かつ反応混合物が粘稠
になって、その取扱いが困難になる。

メタノールとの反応の終了後に、反応混合物を水で稀釈
する。この稀釈は比較的大量の氷または氷水の中に反応
混合物を注ぎ入れることによって、冷却しながら行うの
が有利である。これによって得られた水性混合物を其後
に塩基性化するが、この塩基性化はアンモニアの添加に
よって行うのが好ましい。生じたメチルエステル中間体
を、水不混和性有機溶媒を用いて抽出する。この目的の
ために必要な物理的性質を有しかつ化学的に不活性な任
意の溶媒が使用できるが、好ましくは６０−８０℃の沸
点を有するパラフィン系炭化水素または塩化メチレンを
使用するのが実際に便利であることが見出された。次い
で該溶媒を、好ましくは蒸発操作によって除去する。

このＮ−ベンジルアゼチジン−３−カルボン酸メチルエ
ステル中間体を、其後に温水好ましくは沸騰水で処理し
て加水分解する。この加水分解の完了は、最初の２つの
相（油性相を含む）が１つの均質相に変化することによ
って一般に知ることができ、しかしてこの加水分解は一
般に約１時間を要する。最終混合物から水分を蒸発によ
って除去でき、所望生成物であるＮ−ヘンシルアゼチジ
ン−３−カルボン酸が固体として容易に単離できる。保
護基を有しないアゼチジン−３−カルボン酸が最終的に
生成する迄操作を進めることが所望される場合には、水
分の大部分を除去しくたとえば蒸発によって除去し）、
その結果得られた粗製の湿ったＮ−ヘンシル酸に、慣用
の保護基除去処理、たとえばパラジウム触媒を用いるヒ
ドロゲノリシス（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ）処理
を行うことができる。

出発物質であるＮ−ベンジル−３−シアノ−アゼチジン
は、公知の合成操作を適当に利用して製造できる。この
原料化合物を製造する便利な方法の一例が、本出願人の
出願に係る英国特許出願第８４１９０８５号明細書に記
載されているが、この製法は、前記化合物に対応する３
−ヒドロキシアゼチジンとアルキルスルホニルハライド
（たとえば塩化メシル）とを反応させ、次いで、親油相
トランスファ触媒（たとえば“アドゲン−４６４″）の
存在下にアルカリ金属シアン化物で処理することからな
るものである。

既述の如く式（１）のＮ−ヘンシル−アゼチジン−３−
カルボン酸メチルエステル、およびそれに対応する式（
ＩＩ）の遊離酸型化合物は、有用な中間体である。たと
えば、これらは公知方法によって（たとえば“ヒドロゲ
ノリシス処理によって）アゼチジン−３−カルボン酸誘
導体に変換できる。

後者の化合物は植物生長調整作用、特に植物の雄性不稔
作用を有するものである。

したがって本発明はまた、本発明方法によって製造され
たＮ−ベンジル−アゼチジン−３−カルボン酸およびそ
のメチルエステルを、アゼチジン−３−カルボン酸誘導
体の製造のときに中間体として使用することにも関する
。

次に、本発明の実施例を示す。

例１ （Ａ）テフロン製の攪拌用羽根を備えた２５０ｍ１容１
にの多口型フラスコに、Ｎ−ベンジル−３〜シアノ−ア
ゼチジン（１７ｇ）およびメタノール（６０ｍ＋りを入
れた。滴下漏斗から濃硫酸（６０ｍ６　；　ＳＧ１．８
４）を、４５分間を要して滴下した。この反応は発熱反
応であり、温度は最高５０−５５℃に保った。２時間後
に、８０℃において、出発原料であるシアノ−アゼチジ
ンの変換反応が完了した。（ＧＬＣ分析によって確認）
。

反応混合物を氷（４００ｇ）の中に入れ、アンモニア（
１２０ｍβ、０．８８０）で塩基性にし、塩化メチレン
（２Ｘ５０ｍｆｆ）を用いて抽出操作を行った。抽出物
（エキストラクト）を集め、水（５９ｍ６）で洗浄し、
回転蒸発器を用いてストリッピングを行った。粗化酸物
（１７，６ｇ）を油浴上で蒸留した（５ｃｍ；ビグロー
）。Ｎ−ヘンシルアゼチジン−３−カルボン酸メチルエ
ステル（１５，７ｇ）が得られた。沸点９２−９５　’
Ｃ（０，２ｍｍＨｇ　）。

元素分析（ＣＩ！Ｈ＋　ｓ　Ｎ　Ｏｚとして）測定値：
Ｃ＝７０．５；　　Ｈ＝７．７．　　Ｎ＝６．９％計算
値：Ｃ＝７０．２；　　Ｈ＝７．４．　　Ｎ＝６．８％
この化合物の構造はさらにＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　　’
ＨＮＭＲ）によっても確認された。

（Ｂ）前記の工程（Ａ）で得られたＮ−ヘンシル−アゼ
チジン−３−カルボン酸メチルエステル（１，５ｇ）を
蒸留水（２５ｍＡ）および数個の沸騰石片と混合し、窒
素雰囲気中で沸騰させた。

４０分間にわたって還流を行った後に、最初の２つの相
（油相を包含する）が均質な１つの相になった。回転蒸
発器で水分を蒸発させた。生成物は容易に結晶化した。

真空炉内で６０℃において乾燥した後に、所望生成物で
あるＮ−ヘンシル−アゼチジン−３−カルホン酸（１，
４ｇ）が得られた。

融点１５２−１５４℃。

元素分析（Ｃ＋　＋　ＨＩ　３Ｎ　Ｏｘとして）測定値
：Ｃ＝６８．１：　　Ｈ＝７．Ｏ；　　Ｎ＝７．２％計
算値：Ｃ＝６９．１；　　Ｈ＝６．９ｉ　　Ｎ＝７．３
％この化合物の構造はまた、ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　　
　’ＨＮＭＲ）によっても確認された。

例２ 例１の工程（Ａ）を再び行ったが、今回は、塩基性化処
理後の抽出操作を、沸点範囲６０−８゜℃のＣｓ　　Ｃ
ｏパラフィン系炭化水素の混合物（市販品）を用いて行
った。この操作によって所望メチルエステルが８２％の
収率で得られた。ワイピング式薄膜蒸留（１６８℃、５
ｍｍＨｇ）によって純度９１％の所望生成物が得られた
。

例　　３ Ｎ−ヘンシル−アゼチジン−３−カルボン酸を使用する
ことによるアゼチジン−３−カルボン酸の製造。

ｌ−ヘンシルアゼチジン−３−カルボン酸（０，５ｇ；
例工の方法で製造されたもの）をメタノール（１５ｍｊ
り中に入れ、パラジウム触媒（炭素上にパラジウムを５
％含有してなる触媒）の存在下に室温において水素化反
応（還元反応）を行った。触媒をデ別し、減圧下に２液
から溶媒を除去した。アゼチジン−３−カルボン酸が９
０％の収率で得られた。

例　４（比較例） （Ａ）例１の場合と類似の下記の方法に従ってＮ−ペン
シルアゼチジン−３−カルボン酸のエチルエステルおよ
びイソプロピルエステルを製造した。ただし今回はメタ
ノールの代わりにエタノールまたはイソプロパツールを
使用した。この比較例において、強酸として濃硫酸を使
用したときには生成物の収率が低かったが、硫酸の代わ
りにガス状塩化水素を使用することによって収率は７０
％に上昇した。各エステルの構造はＮＭＲｌＩＲおよび
質量スペクトル分析によって確認された。

元素分析の結果は次の通りであった。

エチルエステル（Ｃ＋　ｓ　Ｈ１７Ｎ　Ｏ２として）測
定値：Ｃ＝７１．２；　　Ｈ＝７．９；　　Ｎ＝６．３
％計算値：Ｃ＝７１．２；　　Ｈ＝７．８；　　Ｎ＝６
．４％イソプロピルエステル（Ｃ＋　ｐ　Ｈ＋　ｑ　Ｎ
　Ｏｚとして）測定値：Ｃ＝７２．ｌ　　Ｈ＝８．６；
　　Ｎ＝６．３％計算値ｊｃ＝７２．１ｉ　　Ｈ＝８．
ｌ　　Ｎ＝６．０％（Ｂ）例３の（Ａ）に記載の方法に
よって製造された各エステルを、次の方法に従って加水
分解した。すなわち、試料１ｇを蒸留水１０ｍｊ＋中に
入れて還流することによって加水分解した。この加水分
解反応は、既述のメチルエステルの加水分解反応とは全
く相異なる態様で進行した。メチルエステルの場合には
３７−４０分後に透明な溶液になった（この透明化は、
この変換反応の完了を示す性状である）。一方、エチル
エステルの場合には６時間を要し、イソプロピルエステ
ルの場合には２４−４０時間を要した。かように、（沸
騰水を用いることによる）加水分解反応の所要時間は、
前記のエチルエステルおよびイソプロピルエステルの場
合には非常に長く、これを商業的合成操作の一工程とし
て行うことは決して有利なことではない。これに対し、
前記のメチルエステルは上記の場合と同様な慣用条件下
で非常に速やかに加水分解し、このことは商業的に非常
に有利なことである。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） のＮ−ベンジルアゼチジン−３−カルボン酸メチルエス
   テル。
2. （２）アゼチジン−３−カルボン酸誘導体の製造の場合
   における中間体としてのＮ−ベンジルアゼチジン−３−
   カルボン酸メチルエステルの使用。
3. （３）Ｎ−ベンジル−３−シアノアゼチジンとメタノー
   ルとを高温下に強酸の存在下に反応させることによって
   特許請求の範囲第１項に記載のアゼチジンカルボン酸メ
   チルエステルを生成させ、反応混合物に水を添加し、塩
   基性化し、水不混和性の有機溶媒を用いて前記水性混合
   物から前記メチルエステルを分離し、この有機溶媒を除
   去し、そして前記メチルエステルを高温において水で加
   水分解することを特徴とする、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のＮ−ベンジルアゼチジン−３−カルボン酸の製造方法
   。
4. （４）強酸が塩化水素または硫酸であることを特徴とす
   る特許請求の範囲第３項に記載の方法。
5. （５）メタノールと強酸とを実質的に等容量づつ使用す
   ることを特徴とする特許請求の範囲第３項または第４項
   に記載の方法。
6. （６）出発物質である３−シアノアゼチジンとメタノー
   ルとの反応を、少なくとも５０℃の温度において実施す
   ることを特徴とする特許請求の範囲第３項、第４項また
   は第５項に記載の方法。
7. （７）メタノール反応の生成物を比較的大容量の氷に添
   加し、アンモニア処理によって塩基性化することを特徴
   とする特許請求の範囲第３項−第６項のいずれか一項に
   記載の方法。
8. （８）塩化メチレンまたはパラフィン系炭化水素を用い
   て水性混合物からメチルエステルを抽出することを特徴
   とする特許請求の範囲第３項−第７項のいずれか一項に
   記載の方法。
9. （９）水を添加し、得られた水性混合物を沸騰させるこ
   とによってメチルエステルの加水分解を行うことを特徴
   とする特許請求の範囲第３項−第８項のいずれか一項に
   記載の方法。