JPH0147475B2 - - Google Patents
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- JPH0147475B2 JPH0147475B2 JP55083422A JP8342280A JPH0147475B2 JP H0147475 B2 JPH0147475 B2 JP H0147475B2 JP 55083422 A JP55083422 A JP 55083422A JP 8342280 A JP8342280 A JP 8342280A JP H0147475 B2 JPH0147475 B2 JP H0147475B2
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- Japan
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- alkali metal
- metal hydroxide
- acid
- alkyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本発明は一般式（）
で表わされるペニシリンの製造における中間体と
して有用な化合物である３―チエニルマロン酸の
化学的製造方法に関する。 式（）で表わされ、式中Ｒが水素である化合
物は本発明者らによる英国特許第1004670号明細
書に開示されており、そのナトリウム塩はチカル
シリンとして知られている。式（）で表わさ
れ、式中Ｒがアルキル、アルアルキルまたは環置
換アルアルキル基である化合物は本発明者らによ
る英国特許第1125557号明細書に開示されており、
式（）で表わされ、式中Ｒがアリールである化
合物は本発明者らによる英国特許第1133886号明
細書に開示されている。 英国特許第1125557号明細書において、式（）
で表わされるペニシリンは３―チエニルアセトニ
トリルから３―チエニル酢酸及び３―チエニルマ
ロン酸ジエステルを経由して製造された。本発明
において、３―チエニルマロン酸は３―チエニル
シアノアセテートから直接に一工程の方法で良好
な収率で製造できることが見出された。 従つて、本発明は式（） （式中、R1はアルキルまたはアリール基を示
す）で表わされる３―チエニルシアノアセテート
を少なくともモル過剰のアルカリ金属水酸化物で
処理することからなる式（） で表わされる３―チエニルマロン酸の製造方法を
提供する。 本発明で定義する「少なくともモル過剰のアル
カリ金属水酸化物」とはアルカリ金属水酸化物の
量が要求される理論量よりも少なくとも１モル過
剰であることを意味する。３―チエニルシアノア
セテートでは二つの加水分解部位が存在するの
で、アルカリ金属水酸化物の理論量は２モルであ
る。従つて、本発明では少なくとも３モルのアル
カリ金属水酸化物が３―チエニルシアノアセテー
トの各モルに対して使用されることが必要であ
る。 化合物（）において、基R1は好ましくは
C1-6アルキル、フエニルまたは置換フエニルであ
るのが適当である。基R1は好ましくはC1-6アル
キル、例えばメチルまたはエチル、特にエチルで
ある。 化合物（）は通常の方法で、例えば３―チエ
ニルアセトニトリルを式R1O.CO.OR1で表わされ
る化合物でナトリウムメトキシドのような強塩基
の存在下で処理することにより製造できる。 本発明方法はアルカリ金属水酸化物を使用す
る。好適なこのような水酸化物には水酸化ナトリ
ウム及び水酸化カリウムが含まれる。反応に最も
適した溶媒は水であるが、共溶媒を添加すること
もできる。反応は好ましくは40℃より高い温度で
行なわれる。一般に、温度が75〜30℃に保持され
るならば、加水分解は約２〜2.5時間で完結する。
より高い温度、例えば100〜110℃では、加水分解
時間は約30〜40分間に短縮される。 本発明の反応中に発生するアンモニア蒸気を除
去するための装置を設けるのが好ましい。これは
例えば窒素のような不活性気体を反応混合物に通
すことにより、または反応混合物の上の空間を排
気することにより達成できる。もしアンモニアを
除去するためのこのような装置がなければ、方法
はより遅く進行するであろう。 加水分解反応が完結した後、３―チエニルマロ
ン酸は通常の技術、例えば酸、好適には塩酸によ
る中和及び溶媒抽出により単離できる。 ３―チエニルマロン酸を式（）で表わされる
ペニシリンに転換することは任意の都合の良い方
法で行なうことができる。特に、英国特許第
1004670号、同第1125557号、同第1138886号及び
同第1197973号の各明細書に記載の方法が有利に
使用できる。 以下、本発明を実施例により例示する。 実施例 １ ３―チエニルマロン酸の製造方法 直接に酸洗浄器に通じている反応器に、水
（114）及び水酸化ナトリウムフレーク（40Kg）
を仕込んだ。混合物を撹拌すると、温度は水酸化
ナトリウムが溶解するにつれ、20℃から約90℃ま
で急速に上昇した。温度を75℃に調整し、３―チ
エニルシアン酢酸エチル（約50％のシアノアセテ
ートを含有する粗製液48.6Kg）を15分間要して添
加した。後に続く反応は非常に発熱性であり、温
度を水冷により80〜85℃に保持した。 15分間撹拌した後、加水分解中に生じたアンモ
ニアを除去するための反応器を慎重に排気した。
数分間で温度は下降し始めたので水蒸気加熱によ
り77℃に保持したが、完全真空（約100mm）にす
ることもできた。凝縮器を通過した溶媒蒸気は全
てCardice捕集器中に集め、反応器内の体積は等
量の水を連続的に添加することにより保持した。
この手順を2.5時間続けた。 反応器を再び洗浄器に通気し、内容物を30℃に
冷却した。メチルイソブチルケトン（40）を仕
込み、過剰の水酸化ナトリウムを10N塩酸（約80
）を添加することにより中和したが、温度を30
℃未満に保持するために冷却が必要であつた。 起泡が静まつた後、PHを5.7に調整し、有機及
び水性相を分離した。有機相を排棄した。水性相
をメチルイソブチルケトン（１×40，１×20
）で２回洗浄し、次いで木炭〔Norit SX plus
（６Kg）〕で15分間処理した。 木炭をセライト床介して遠心分離することによ
り除去し、透明な薄黄色液をガラス内張りした鋼
製反応器に移した。PHを10N塩酸（約７）で
3.5に調整し、溶液を二塩化メチレン（１×40，
２×20）で洗浄した。 この溶液を５℃に冷却し、PHを10N塩酸（約10
）で1.0に調整した。遊離した生成物をジエチ
ルエーテル（１×40，３×20）に抽出し、こ
れらのエーテル抽出物を合せ、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、同時にNorit SX plus（１Kg）で２
時間処理した。水性液を排棄した。 硫酸マグネシウム及びNorit SX plusを過に
より除去し、液を洗液（ジエチルエーテル２×
10）をガラス内張鋼鉄製の蒸解がまに仕込み、
ここでエーテルを蒸留により除去した。この操作
中温度を50℃未満に保持し、最後の痕跡量のエー
テルを除去するため蒸留の終了近くで高真空ポン
プを用いた。 蒸解がま中に残つた残留３―チエニルマロン酸
を微粉末に破砕し、二塩化メチレン（40）中に
少なくとも４時間スラリー化した。次いで、生成
物を遠心分離器で過し、二塩化メチレン（３×
10）で洗浄し、次いで棚に載せ乾燥炉内で50℃
で４時間乾燥させた。 18.8Kg（101M）の平均収量が得られ、これは
理論値の約78.5％の収率に相当した。生成物は通
常下記の性質を有する白色／クリーム色固体であ
つた。 融 点 136〜138℃ 水 分 0.1％ 当 量 93.0 塩化ナトリウム含量 0.1％ 本発明の方法によつて得られる優れた作用効果
を次の比較例によつて示す。 比較例 実験は全て、形成されたアンモニアを真空を適
用する代りに反応混合物を通して窒素を通気する
ことより除去したことを除き、実施例１と同一の
方法を繰り返して実施した。 得られた結果を次の第１表に示す。
して有用な化合物である３―チエニルマロン酸の
化学的製造方法に関する。 式（）で表わされ、式中Ｒが水素である化合
物は本発明者らによる英国特許第1004670号明細
書に開示されており、そのナトリウム塩はチカル
シリンとして知られている。式（）で表わさ
れ、式中Ｒがアルキル、アルアルキルまたは環置
換アルアルキル基である化合物は本発明者らによ
る英国特許第1125557号明細書に開示されており、
式（）で表わされ、式中Ｒがアリールである化
合物は本発明者らによる英国特許第1133886号明
細書に開示されている。 英国特許第1125557号明細書において、式（）
で表わされるペニシリンは３―チエニルアセトニ
トリルから３―チエニル酢酸及び３―チエニルマ
ロン酸ジエステルを経由して製造された。本発明
において、３―チエニルマロン酸は３―チエニル
シアノアセテートから直接に一工程の方法で良好
な収率で製造できることが見出された。 従つて、本発明は式（） （式中、R1はアルキルまたはアリール基を示
す）で表わされる３―チエニルシアノアセテート
を少なくともモル過剰のアルカリ金属水酸化物で
処理することからなる式（） で表わされる３―チエニルマロン酸の製造方法を
提供する。 本発明で定義する「少なくともモル過剰のアル
カリ金属水酸化物」とはアルカリ金属水酸化物の
量が要求される理論量よりも少なくとも１モル過
剰であることを意味する。３―チエニルシアノア
セテートでは二つの加水分解部位が存在するの
で、アルカリ金属水酸化物の理論量は２モルであ
る。従つて、本発明では少なくとも３モルのアル
カリ金属水酸化物が３―チエニルシアノアセテー
トの各モルに対して使用されることが必要であ
る。 化合物（）において、基R1は好ましくは
C1-6アルキル、フエニルまたは置換フエニルであ
るのが適当である。基R1は好ましくはC1-6アル
キル、例えばメチルまたはエチル、特にエチルで
ある。 化合物（）は通常の方法で、例えば３―チエ
ニルアセトニトリルを式R1O.CO.OR1で表わされ
る化合物でナトリウムメトキシドのような強塩基
の存在下で処理することにより製造できる。 本発明方法はアルカリ金属水酸化物を使用す
る。好適なこのような水酸化物には水酸化ナトリ
ウム及び水酸化カリウムが含まれる。反応に最も
適した溶媒は水であるが、共溶媒を添加すること
もできる。反応は好ましくは40℃より高い温度で
行なわれる。一般に、温度が75〜30℃に保持され
るならば、加水分解は約２〜2.5時間で完結する。
より高い温度、例えば100〜110℃では、加水分解
時間は約30〜40分間に短縮される。 本発明の反応中に発生するアンモニア蒸気を除
去するための装置を設けるのが好ましい。これは
例えば窒素のような不活性気体を反応混合物に通
すことにより、または反応混合物の上の空間を排
気することにより達成できる。もしアンモニアを
除去するためのこのような装置がなければ、方法
はより遅く進行するであろう。 加水分解反応が完結した後、３―チエニルマロ
ン酸は通常の技術、例えば酸、好適には塩酸によ
る中和及び溶媒抽出により単離できる。 ３―チエニルマロン酸を式（）で表わされる
ペニシリンに転換することは任意の都合の良い方
法で行なうことができる。特に、英国特許第
1004670号、同第1125557号、同第1138886号及び
同第1197973号の各明細書に記載の方法が有利に
使用できる。 以下、本発明を実施例により例示する。 実施例 １ ３―チエニルマロン酸の製造方法 直接に酸洗浄器に通じている反応器に、水
（114）及び水酸化ナトリウムフレーク（40Kg）
を仕込んだ。混合物を撹拌すると、温度は水酸化
ナトリウムが溶解するにつれ、20℃から約90℃ま
で急速に上昇した。温度を75℃に調整し、３―チ
エニルシアン酢酸エチル（約50％のシアノアセテ
ートを含有する粗製液48.6Kg）を15分間要して添
加した。後に続く反応は非常に発熱性であり、温
度を水冷により80〜85℃に保持した。 15分間撹拌した後、加水分解中に生じたアンモ
ニアを除去するための反応器を慎重に排気した。
数分間で温度は下降し始めたので水蒸気加熱によ
り77℃に保持したが、完全真空（約100mm）にす
ることもできた。凝縮器を通過した溶媒蒸気は全
てCardice捕集器中に集め、反応器内の体積は等
量の水を連続的に添加することにより保持した。
この手順を2.5時間続けた。 反応器を再び洗浄器に通気し、内容物を30℃に
冷却した。メチルイソブチルケトン（40）を仕
込み、過剰の水酸化ナトリウムを10N塩酸（約80
）を添加することにより中和したが、温度を30
℃未満に保持するために冷却が必要であつた。 起泡が静まつた後、PHを5.7に調整し、有機及
び水性相を分離した。有機相を排棄した。水性相
をメチルイソブチルケトン（１×40，１×20
）で２回洗浄し、次いで木炭〔Norit SX plus
（６Kg）〕で15分間処理した。 木炭をセライト床介して遠心分離することによ
り除去し、透明な薄黄色液をガラス内張りした鋼
製反応器に移した。PHを10N塩酸（約７）で
3.5に調整し、溶液を二塩化メチレン（１×40，
２×20）で洗浄した。 この溶液を５℃に冷却し、PHを10N塩酸（約10
）で1.0に調整した。遊離した生成物をジエチ
ルエーテル（１×40，３×20）に抽出し、こ
れらのエーテル抽出物を合せ、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、同時にNorit SX plus（１Kg）で２
時間処理した。水性液を排棄した。 硫酸マグネシウム及びNorit SX plusを過に
より除去し、液を洗液（ジエチルエーテル２×
10）をガラス内張鋼鉄製の蒸解がまに仕込み、
ここでエーテルを蒸留により除去した。この操作
中温度を50℃未満に保持し、最後の痕跡量のエー
テルを除去するため蒸留の終了近くで高真空ポン
プを用いた。 蒸解がま中に残つた残留３―チエニルマロン酸
を微粉末に破砕し、二塩化メチレン（40）中に
少なくとも４時間スラリー化した。次いで、生成
物を遠心分離器で過し、二塩化メチレン（３×
10）で洗浄し、次いで棚に載せ乾燥炉内で50℃
で４時間乾燥させた。 18.8Kg（101M）の平均収量が得られ、これは
理論値の約78.5％の収率に相当した。生成物は通
常下記の性質を有する白色／クリーム色固体であ
つた。 融 点 136〜138℃ 水 分 0.1％ 当 量 93.0 塩化ナトリウム含量 0.1％ 本発明の方法によつて得られる優れた作用効果
を次の比較例によつて示す。 比較例 実験は全て、形成されたアンモニアを真空を適
用する代りに反応混合物を通して窒素を通気する
ことより除去したことを除き、実施例１と同一の
方法を繰り返して実施した。 得られた結果を次の第１表に示す。
【表】
〓 この実験では加熱が５時間行われた。
この反応時間は他の実験で使用した時間の２倍
である。この実験における反応時間の余分な延長
の結果は低い収率が単に反応時間に基づくもので
はないことを示している。 第１表に示された結果は、水酸化ナトリウムが
理論値よりも少なくとも１モル当量だけ過剰で使
用された時に得られた生成物の改良された収率及
びそれに基づく改良された純度によつて、本発明
の優れた作用効果を明らかに示している。これら
の作用効果は従来技術からは全く予測され得なか
つたものである。
である。この実験における反応時間の余分な延長
の結果は低い収率が単に反応時間に基づくもので
はないことを示している。 第１表に示された結果は、水酸化ナトリウムが
理論値よりも少なくとも１モル当量だけ過剰で使
用された時に得られた生成物の改良された収率及
びそれに基づく改良された純度によつて、本発明
の優れた作用効果を明らかに示している。これら
の作用効果は従来技術からは全く予測され得なか
つたものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、R1はアルキルまたはアリール基を示
す）で表される３―チエニルシアノアセテートを
少なくともモル過剰のアルカリ金属水酸化物で処
理することからなる式（） で表される３―チエニルマロン酸を製造する方
法。 ２ R1がC1-6アルキルまたはフエニルである特
許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ R1がメチルまたはエチルである特許請求の
範囲第１項または２項記載の方法。 ４ アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムである特許請求の範囲第１
項、２項または３項記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7921385 | 1979-06-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS567778A JPS567778A (en) | 1981-01-27 |
| JPH0147475B2 true JPH0147475B2 (ja) | 1989-10-13 |
Family
ID=10505959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8342280A Granted JPS567778A (en) | 1979-06-19 | 1980-06-19 | Manufacture of 33thienylmalonic acid |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4691029A (ja) |
| EP (1) | EP0021645B1 (ja) |
| JP (1) | JPS567778A (ja) |
| AT (1) | ATE4457T1 (ja) |
| AU (1) | AU531904B2 (ja) |
| CA (1) | CA1148961A (ja) |
| DE (1) | DE3064571D1 (ja) |
| DK (1) | DK257380A (ja) |
| ES (1) | ES492558A0 (ja) |
| GR (1) | GR69274B (ja) |
| IE (1) | IE49916B1 (ja) |
| IL (1) | IL60212A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ193888A (ja) |
| ZA (1) | ZA803289B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ193889A (en) * | 1979-06-19 | 1982-03-30 | Beecham Group Ltd | Alkali metal and ammonium salts of 3-thienylmalonic acid preparation of 3-thienylmalonic acid |
| JPS6422446A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-25 | Hodogaya Ashiyurando Kk | Production of sand mold for casting |
| CN100402520C (zh) * | 2006-07-28 | 2008-07-16 | 马启明 | 2-取代丙二酸钙盐的制备方法及钙盐的用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2513140A (en) * | 1947-11-28 | 1950-06-27 | Indiana University Foundation | 3-thienylacetic acid |
| GB1139164A (en) * | 1966-12-05 | 1969-01-08 | Parke Davis & Co | New heterocyclic acetic acid compounds and methods for their production |
| GB2009158B (en) * | 1977-12-06 | 1982-05-06 | Oce Andeno Bv | Thienylmalonic acid and diesters thereof |
-
1980
- 1980-05-30 NZ NZ193888A patent/NZ193888A/xx unknown
- 1980-06-02 IL IL60212A patent/IL60212A0/xx unknown
- 1980-06-03 ZA ZA00803289A patent/ZA803289B/xx unknown
- 1980-06-03 GR GR62119A patent/GR69274B/el unknown
- 1980-06-04 AT AT80301855T patent/ATE4457T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-04 EP EP80301855A patent/EP0021645B1/en not_active Expired
- 1980-06-04 DE DE8080301855T patent/DE3064571D1/de not_active Expired
- 1980-06-16 DK DK257380A patent/DK257380A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-06-17 AU AU59341/80A patent/AU531904B2/en not_active Ceased
- 1980-06-18 CA CA000354264A patent/CA1148961A/en not_active Expired
- 1980-06-18 ES ES492558A patent/ES492558A0/es active Granted
- 1980-06-18 IE IE1261/80A patent/IE49916B1/en unknown
- 1980-06-19 JP JP8342280A patent/JPS567778A/ja active Granted
-
1984
- 1984-08-16 US US06/641,330 patent/US4691029A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ193888A (en) | 1982-03-30 |
| ZA803289B (en) | 1981-08-26 |
| GR69274B (ja) | 1982-05-13 |
| US4691029A (en) | 1987-09-01 |
| ES8105312A1 (es) | 1981-06-01 |
| IL60212A0 (en) | 1980-09-16 |
| ATE4457T1 (de) | 1983-09-15 |
| AU5934180A (en) | 1981-01-08 |
| AU531904B2 (en) | 1983-09-08 |
| DK257380A (da) | 1980-12-20 |
| ES492558A0 (es) | 1981-06-01 |
| IE49916B1 (en) | 1986-01-08 |
| CA1148961A (en) | 1983-06-28 |
| EP0021645B1 (en) | 1983-08-17 |
| EP0021645A1 (en) | 1981-01-07 |
| JPS567778A (en) | 1981-01-27 |
| IE801261L (en) | 1980-12-19 |
| DE3064571D1 (en) | 1983-09-22 |
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