JPS6143171A - 新規ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体および循環系疾患治療剤 - Google Patents
新規ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体および循環系疾患治療剤Info
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- JPS6143171A JPS6143171A JP16361484A JP16361484A JPS6143171A JP S6143171 A JPS6143171 A JP S6143171A JP 16361484 A JP16361484 A JP 16361484A JP 16361484 A JP16361484 A JP 16361484A JP S6143171 A JPS6143171 A JP S6143171A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は一般式（１）
〔式中ｘ１、Ｉ２およびＩ３ は同−又は相異して水素
原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基、メチルチオ基又は低級アルコキシ基を表わ
し： Ｒ１は炭素数ｉ −１３の直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル基、または基 −（ｃ）Ｉ２）ｎ−Ａ （式中ｎは１又は２を表わし、Ａはシクロプロピル基、
シクロメチル基又はシクロインチル基を表わす）、炭素
数４〜１２の直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、炭素
数５〜８の直鎖状または分枝鎖状アルキニル基あるいは
基 −（ＣＨ２） ｍ−Ｂ （式中ｍは１〜８の整数を表わし、Ｂはフェニル基また
は置換フェニル基を表わす）を表わし；Ｒ２は炭素数３
〜１２の直鎖状または分枝鎖状アルキル基、炭素数４〜
７の直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、又は基 −（ＣＨ２）ｒＤ （式中４は１．２又は３を表わし、Ｄはシクロプロピル
基、シクロブチル基又はシクロはメチル基を表わす）を
表わすが、但しＲ１が炭素数２〜１３の直鎖状又は分枝
鎖状アルキル基、または基−（ＯＨ２）ｎ−Ａであって
、Ａがシクロプロピル基又はシクロブチル基を表わすと
きＲ２は基（ＣＩ（ｚ）ｌ−Ｄ であってＤがシクロ
ゾロピル基又はシクロブチル基を表わす以外の基である
〕を有する新規Ｎ置換３，４−ジヒｒロピリミジン誘導
体および医薬として適当なその酸付加塩、及びこれらを
有効成分とする循環系疾患治療剤に関する。
原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基、メチルチオ基又は低級アルコキシ基を表わ
し： Ｒ１は炭素数ｉ −１３の直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル基、または基 −（ｃ）Ｉ２）ｎ−Ａ （式中ｎは１又は２を表わし、Ａはシクロプロピル基、
シクロメチル基又はシクロインチル基を表わす）、炭素
数４〜１２の直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、炭素
数５〜８の直鎖状または分枝鎖状アルキニル基あるいは
基 −（ＣＨ２） ｍ−Ｂ （式中ｍは１〜８の整数を表わし、Ｂはフェニル基また
は置換フェニル基を表わす）を表わし；Ｒ２は炭素数３
〜１２の直鎖状または分枝鎖状アルキル基、炭素数４〜
７の直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、又は基 −（ＣＨ２）ｒＤ （式中４は１．２又は３を表わし、Ｄはシクロプロピル
基、シクロブチル基又はシクロはメチル基を表わす）を
表わすが、但しＲ１が炭素数２〜１３の直鎖状又は分枝
鎖状アルキル基、または基−（ＯＨ２）ｎ−Ａであって
、Ａがシクロプロピル基又はシクロブチル基を表わすと
きＲ２は基（ＣＩ（ｚ）ｌ−Ｄ であってＤがシクロ
ゾロピル基又はシクロブチル基を表わす以外の基である
〕を有する新規Ｎ置換３，４−ジヒｒロピリミジン誘導
体および医薬として適当なその酸付加塩、及びこれらを
有効成分とする循環系疾患治療剤に関する。
上記一般式（１）で表わされる新規ジヒｒロピ’Ｊ ミ
ジン誘導体は強力な血管拡張作用を有しているので降圧
薬、脳循環代謝改善薬、抗狭心症薬等の循環系疾患治療
剤として使用されるものである。
ジン誘導体は強力な血管拡張作用を有しているので降圧
薬、脳循環代謝改善薬、抗狭心症薬等の循環系疾患治療
剤として使用されるものである。
従来の技術
近年、新らしいタイプの循環器障害治療薬として脚光を
浴びてきたカルシウム拮抗薬（Ｃａ＋拮抗薬）は広範囲
な薬効を示し、高血圧症、狭心症、脳循環代謝不全症、
不整脈などに有効であり現在これらの治療に使用されて
いるばかりでなく、最近では動脈硬化の防止や制ガン剤
の作用増強などに有効であることが判明し適応症がさら
に増加しつつある。
浴びてきたカルシウム拮抗薬（Ｃａ＋拮抗薬）は広範囲
な薬効を示し、高血圧症、狭心症、脳循環代謝不全症、
不整脈などに有効であり現在これらの治療に使用されて
いるばかりでなく、最近では動脈硬化の防止や制ガン剤
の作用増強などに有効であることが判明し適応症がさら
に増加しつつある。
現在知られているカルシウム拮抗薬としてはニアニジビ
ン（Ｎｉ ｆｅｄｉｐｉｎｅ ）、ニカルジピン（Ｎｉ
ｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ベラ、ｅミル（Ｖｅｒａｐａｍ
ｉｌ入ジルチアゼム（Ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）などがある
。
ン（Ｎｉ ｆｅｄｉｐｉｎｅ ）、ニカルジピン（Ｎｉ
ｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ベラ、ｅミル（Ｖｅｒａｐａｍ
ｉｌ入ジルチアゼム（Ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）などがある
。
現在までジヒビロピリミジン誘導体の研究はあまりなさ
れておらず、わずかにＳｉｌｖｅｒｓｍｉｔｈ、 Ｅ。
れておらず、わずかにＳｉｌｖｅｒｓｍｉｔｈ、 Ｅ。
Ｆ、Ｊ、Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 ２７． （４０９０（
１９６２） −Ｎａｓｉｐｕｒｉ、 Ｄｏら５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ １０７３（１９８２）。
１９６２） −Ｎａｓｉｐｕｒｉ、 Ｄｏら５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ １０７３（１９８２）。
Ｋａｓｈｉｍａ、 Ｃ＋らＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ ２０９（１９８３） 、及び特開昭５９
−７３５７２ （バイエルＡ、Ｇ、）等の文献に見られ
る程度である。この理由はジヒト９０ピリミジン誘導体
の不安定性、互変異性が考えられる。
ｅｔｔｅｒｓ ２０９（１９８３） 、及び特開昭５９
−７３５７２ （バイエルＡ、Ｇ、）等の文献に見られ
る程度である。この理由はジヒト９０ピリミジン誘導体
の不安定性、互変異性が考えられる。
上記公知カルシウム拮抗薬は作用持続時間、臓器選択性
、光、熱などに対する安定性、および副作用などの特性
に改善の余地が認められるため、本発明者らはこれらの
特性を改善したカルシウム拮抗薬を創製すべく鋭意研究
を重ねた。その結果、前記一般式（１）で表わされるＮ
−置換−３，４−ジヒドロピリミジン肪導体が持続性、
安定性に優れ、強い血管拡張作用ビ有することを見出し
、本発明を完成した。
、光、熱などに対する安定性、および副作用などの特性
に改善の余地が認められるため、本発明者らはこれらの
特性を改善したカルシウム拮抗薬を創製すべく鋭意研究
を重ねた。その結果、前記一般式（１）で表わされるＮ
−置換−３，４−ジヒドロピリミジン肪導体が持続性、
安定性に優れ、強い血管拡張作用ビ有することを見出し
、本発明を完成した。
問題を解決するための手段
本発明に従えば、前記一般式（１）で表わされる新規Ｎ
ｆｉｆ換３．４−ジヒト９０ピリミジン誘導体およびそ
の酸付加塩が提供される。
ｆｉｆ換３．４−ジヒト９０ピリミジン誘導体およびそ
の酸付加塩が提供される。
〔式中Ｘ１、ｘ２およびＸ３は同−又は相異して水素原
子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、メチルチオ基又は低級アルコキシ基を表わし
； Ｒ１は炭素数１〜１３の直鎖状または分枝鎖状アルキル
基、または基 −（ＣＨ２）ｎ−Ａ （式中ｎはｌ又は２を表わし、Ａはシクロプロピル基、
シクロブチル基又はシクロはンチル基を表わす）、炭素
数４〜１２の直鎖状または分枝鉛状アルケニル基、炭素
数５〜８の直鎖状または分枝鎖状アルキニル基又は基 −（ＣＨ２）ｍ−Ｂ （式中ｍは０〜８の整数を表わし、Ｂはフェニル基また
は置換フェニル基を表わす）を表わし；Ｒ２は炭素数３
〜１２の直鎖状または分校鎖状アルキル基、炭素数４〜
７の直鎖状または分枝鎖状アルケニル基又は基 −（ＣＨｚ）ｊ−Ｄ （式中１は１．２又は３を表わし、Ｄはシクロインチル
基、シクロブチル基又はシクロインチル基を表わす）を
表わすが、但しＲ１が炭素数１〜１３の直鎖状又は分枝
鎖状アルキル基または基−（ＣＨｚ）ｎ−ＡであってＡ
がシクロプロピル基又はシクロブチル基を表わすときＲ
２は基−（ＣＨｚ）ｊ−ＤであってＤがシクロプロピル
基又はシクロブチル基を表なす基以外の基である〕一般
式（２）および（２′） （２） （２’）（式中ｘｉ、
ｘ２、ｘ３およびＲ２は前記定義と同じである。） で表わされる互変異性体であるジヒドロヒ’Ｊ ミシン
防導体にも血管拡張作用が認められるが、さらに一層、
化学的に安定なものにし、且つ作用を増強させる目的で
、前記一般式＜１）で表わされる化合物を合成した。
子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、メチルチオ基又は低級アルコキシ基を表わし
； Ｒ１は炭素数１〜１３の直鎖状または分枝鎖状アルキル
基、または基 −（ＣＨ２）ｎ−Ａ （式中ｎはｌ又は２を表わし、Ａはシクロプロピル基、
シクロブチル基又はシクロはンチル基を表わす）、炭素
数４〜１２の直鎖状または分枝鉛状アルケニル基、炭素
数５〜８の直鎖状または分枝鎖状アルキニル基又は基 −（ＣＨ２）ｍ−Ｂ （式中ｍは０〜８の整数を表わし、Ｂはフェニル基また
は置換フェニル基を表わす）を表わし；Ｒ２は炭素数３
〜１２の直鎖状または分校鎖状アルキル基、炭素数４〜
７の直鎖状または分枝鎖状アルケニル基又は基 −（ＣＨｚ）ｊ−Ｄ （式中１は１．２又は３を表わし、Ｄはシクロインチル
基、シクロブチル基又はシクロインチル基を表わす）を
表わすが、但しＲ１が炭素数１〜１３の直鎖状又は分枝
鎖状アルキル基または基−（ＣＨｚ）ｎ−ＡであってＡ
がシクロプロピル基又はシクロブチル基を表わすときＲ
２は基−（ＣＨｚ）ｊ−ＤであってＤがシクロプロピル
基又はシクロブチル基を表なす基以外の基である〕一般
式（２）および（２′） （２） （２’）（式中ｘｉ、
ｘ２、ｘ３およびＲ２は前記定義と同じである。） で表わされる互変異性体であるジヒドロヒ’Ｊ ミシン
防導体にも血管拡張作用が認められるが、さらに一層、
化学的に安定なものにし、且つ作用を増強させる目的で
、前記一般式＜１）で表わされる化合物を合成した。
前記一般式（１）で表わされる新規Ｎ置換！４−ジヒド
ロピリミジン誘導体の製造工程は例えば下記のようであ
る。
ロピリミジン誘導体の製造工程は例えば下記のようであ
る。
（１） 一般式（２）および（２′）ＸＩ Ｘ２
ＸＩ Ｘ２〔式中ｘ１、Ｘ２
およびＸ３は同−又は相異して水素原子、ニトロ基、シ
アノ基、ハロゲン原子、トＩＪ フルオロメチル基、メ
チルチオ基又は低級アルコキシ基を表わし：Ｒ２は炭素
数３〜１２の直鎖状または分枝鎖状アルキル基、炭素数
４〜７の直鎖状または分枝鎖状アルケニル基又は基 −（ＧＨ２）ｇ−Ｄ （式中ｌは１．２又は３を表わし、Ｄはシクロプｏ ヒ
ル基、シクロジチル基又はシクロペンチル基を表わす）
を表わす〕 で示される互変異性体は以下の方法により得ることがで
きる。即ちＲ２０Ｈ（式中Ｒ２は前記と同一意義を表わ
す）と１当量のジケテンを１００〜２００℃、好ましく
は１２０℃で（資）分から０分加熱する、但し窒素原子
なＲ２に含む場合は０℃または室温で反応は進み一般式
（３）で示すβ−，ケトエステルが得られる。
ＸＩ Ｘ２〔式中ｘ１、Ｘ２
およびＸ３は同−又は相異して水素原子、ニトロ基、シ
アノ基、ハロゲン原子、トＩＪ フルオロメチル基、メ
チルチオ基又は低級アルコキシ基を表わし：Ｒ２は炭素
数３〜１２の直鎖状または分枝鎖状アルキル基、炭素数
４〜７の直鎖状または分枝鎖状アルケニル基又は基 −（ＧＨ２）ｇ−Ｄ （式中ｌは１．２又は３を表わし、Ｄはシクロプｏ ヒ
ル基、シクロジチル基又はシクロペンチル基を表わす）
を表わす〕 で示される互変異性体は以下の方法により得ることがで
きる。即ちＲ２０Ｈ（式中Ｒ２は前記と同一意義を表わ
す）と１当量のジケテンを１００〜２００℃、好ましく
は１２０℃で（資）分から０分加熱する、但し窒素原子
なＲ２に含む場合は０℃または室温で反応は進み一般式
（３）で示すβ−，ケトエステルが得られる。
（式中Ｒ２は前記と同一意義）
又はＲ２０Ｈと１当量のトリアルキルアミンなどの塩基
存在下室温もしくは０℃でジケテンと処理するか、水素
化ナトリウムまたは水素化カリウム存在下ジケテンと反
応させることによっても一般式（３）の化合物は得られ
る。
存在下室温もしくは０℃でジケテンと処理するか、水素
化ナトリウムまたは水素化カリウム存在下ジケテンと反
応させることによっても一般式（３）の化合物は得られ
る。
このβ−ケトエステル（３）に芳香環置換もしくは無置
換ベンズアＡ・デヒドな加え脱水縮合することによりベ
ンジリデン化合物（４）とする。
換ベンズアＡ・デヒドな加え脱水縮合することによりベ
ンジリデン化合物（４）とする。
（式中ｘ１、ｘ２、Ｘ３およびＲ２は前記と同一意義を
表わす） この−：ンジリデン（４）をアセトアミジン又はアセト
アミジン塩酸塩を用い縮合してテトラヒドロピリミジン
化合物（５）とする。
表わす） この−：ンジリデン（４）をアセトアミジン又はアセト
アミジン塩酸塩を用い縮合してテトラヒドロピリミジン
化合物（５）とする。
このテトラヒト四ピリミジン（５）を合成するＫあたり
上記縮合反応は塩基存在下に行う、ここで使用される塩
基としては金属アルコキシド、金属ハイトライＰが好ま
しく、又溶媒はアルコール系、エーテル系、ジメチルホ
ルムアミドがよい、・このピリミジン（５）を酸、例え
ばｐ−）ルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素、カンファ
ースルホン酸などの触媒下船、熱するか、シリカゲル、
アルミナ又はモレキュラシー、＃ｊ３ｉ熱することによ
り一般式（２）および（２′）で表わされる化合物は得
られる。
上記縮合反応は塩基存在下に行う、ここで使用される塩
基としては金属アルコキシド、金属ハイトライＰが好ま
しく、又溶媒はアルコール系、エーテル系、ジメチルホ
ルムアミドがよい、・このピリミジン（５）を酸、例え
ばｐ−）ルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素、カンファ
ースルホン酸などの触媒下船、熱するか、シリカゲル、
アルミナ又はモレキュラシー、＃ｊ３ｉ熱することによ
り一般式（２）および（２′）で表わされる化合物は得
られる。
得られた化合物は吸着クロマトグラフィー、イオン交換
クロマトグラフィー、分配クロマトグラ、フィー、蒸留
、再結晶などの一般的精製法によりｆ１７製でき；了）
。又塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、シュウ酸、酒石
酸、コハク酸、マレイン酸すどの有機酸の塩として結晶
化させ再結晶により精製することも出来る。
クロマトグラフィー、分配クロマトグラ、フィー、蒸留
、再結晶などの一般的精製法によりｆ１７製でき；了）
。又塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、シュウ酸、酒石
酸、コハク酸、マレイン酸すどの有機酸の塩として結晶
化させ再結晶により精製することも出来る。
（ＩＩ） 新規Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン訪
導体の製造（１）で得られた前記一般式（２）および（
２′）で表わされる化合物を塩素系、芳香族炭化水素系
、ニーデル系の有機温媒にどかし、塩基、例えばトリア
ルキルアミン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ト
リエチルアミン存在下 一般式（６） ％式％（６） 〔式中Ｘはハロゲン原子を表わし；Ｒは炭素数１〜１３
の直鎖状または分枝鎖状アルキル基、基−（ＣＨ２）
ｎ−Ａ （式中ｎはｌ又は２欠表わし、Ａはシクロプロピル基、
シクロメチル基又はシクロペンチル基を表わす）、炭素
数４〜１２の直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、炭素
数５〜８０直鎖状または分枝鎖状アルキニル基、基 −（ＣＨ２）ｍ−Ｂ （式中ｍは１〜８の整数を表わし、Ｂはフェニル基また
は置換フェニル基を表わす）を表わし；Ｒ２は炭素数３
〜１２の直鎖状または分校鎖状アルキル基、炭素数４〜
７の直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、又は基 −（ＣＨｚ）ｇ−Ｄ （式中Ｉは１．２又は３を表わし、Ｄはシクロプロピル
基、シクロメチル基又はシクロシンチル基を表わす）を
表わす〕 の化合物と反応させることにより本発明化合物である新
規Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体（１）は得
られる。
導体の製造（１）で得られた前記一般式（２）および（
２′）で表わされる化合物を塩素系、芳香族炭化水素系
、ニーデル系の有機温媒にどかし、塩基、例えばトリア
ルキルアミン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ト
リエチルアミン存在下 一般式（６） ％式％（６） 〔式中Ｘはハロゲン原子を表わし；Ｒは炭素数１〜１３
の直鎖状または分枝鎖状アルキル基、基−（ＣＨ２）
ｎ−Ａ （式中ｎはｌ又は２欠表わし、Ａはシクロプロピル基、
シクロメチル基又はシクロペンチル基を表わす）、炭素
数４〜１２の直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、炭素
数５〜８０直鎖状または分枝鎖状アルキニル基、基 −（ＣＨ２）ｍ−Ｂ （式中ｍは１〜８の整数を表わし、Ｂはフェニル基また
は置換フェニル基を表わす）を表わし；Ｒ２は炭素数３
〜１２の直鎖状または分校鎖状アルキル基、炭素数４〜
７の直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、又は基 −（ＣＨｚ）ｇ−Ｄ （式中Ｉは１．２又は３を表わし、Ｄはシクロプロピル
基、シクロメチル基又はシクロシンチル基を表わす）を
表わす〕 の化合物と反応させることにより本発明化合物である新
規Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体（１）は得
られる。
又は本発明化合物（１）は、（２）および（２′）で表
わされる化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、
アルキルリチウム又は水素化リチウム（２）および（２
′）の金属塩としたのち一般式（６）の化合物と反応さ
せることＫよっても得られる。
わされる化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、
アルキルリチウム又は水素化リチウム（２）および（２
′）の金属塩としたのち一般式（６）の化合物と反応さ
せることＫよっても得られる。
このようにして合成することができる新規Ｎ置換３，４
−ジヒドロピリミジン誘導体（１）の３位Ｎ置換基はメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、式−メチル基、ｔ−ブチル基、ペ
ンチル基、メチルジチル基、エチルプロピル基、ヘキシ
ル基、メチルはメチル基、エチルメチル基、ジメチルノ
ニル基、ヘプチル基、メチルヘキシル基、エチルペンチ
ル基、ジメチルはメチル基、オクチル〃２、メチルヘプ
チル基、エチルヘキシル基、ジメチルヘキシル基、ノニ
ル基、メチルオクチル基、エチルヘプチル基、ジメチル
へブチル基、デカニル基、メチルノニル基、エチルオク
チル基、ジメチルオフナル基、ウンデカニル基、メチル
デカニル基、工５−にノニル基、ジメチルノニル基、ド
デカノイル基。
−ジヒドロピリミジン誘導体（１）の３位Ｎ置換基はメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、式−メチル基、ｔ−ブチル基、ペ
ンチル基、メチルジチル基、エチルプロピル基、ヘキシ
ル基、メチルはメチル基、エチルメチル基、ジメチルノ
ニル基、ヘプチル基、メチルヘキシル基、エチルペンチ
ル基、ジメチルはメチル基、オクチル〃２、メチルヘプ
チル基、エチルヘキシル基、ジメチルヘキシル基、ノニ
ル基、メチルオクチル基、エチルヘプチル基、ジメチル
へブチル基、デカニル基、メチルノニル基、エチルオク
チル基、ジメチルオフナル基、ウンデカニル基、メチル
デカニル基、工５−にノニル基、ジメチルノニル基、ド
デカノイル基。
トリデカノイル基、シクロプロピルメチル基、シクロゾ
ロビルエチル基、シクロゾロビルゾロビル基、シクロジ
チルエチル基、シクロジチルエチル基、シクロペンチル
メチル基、シクロペンチルエチル基、２−ｆｆニル基、
２−はンテニル基、３−へキセニル基、３−ヘプテニル
基、４−オクテニル基、３−メチル−２−オクテニル基
、ゲラニル基、２−デセニル基、３．７−シメチルー２
−デセニルＭ、３−エチル−７−メチル−２−デセニル
基、ａｒ−ｙエチル−２−７’セニル基、４−はンチニ
ル基、２−へキシニル基、２−へブチニル基、６−メｆ
ルー２−へブチニル基、３−へブチニル基、４−エトキ
シカルボニルフェニル基、４−プロポキシカルボニルフ
ェニル基、３．４−ジクロルフェニル基、３，４−ジニ
トロフェニル基、４−ニトロフェニルＬ ３−ニトロフ
ェニル＆、４−クロルフェニル基、３−クロルフェニル
基、４−ブロモフェニルＬ４−メトキシフェニル基−３
，４−ジメトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基
、フェニル基、４′−メトキシカルボニルフェニルメチ
ルＬ４’−エトキシカルボニルフェニルメチル＆、２’
−二トロフェニルメチルＬ３’−二トロフェニルメチル
！、４’−二トロフェニルメチル基、ａ’−ｖｔ−ルフ
ェニルメチル基、４／−クロルフェニルメチル基、３／
、４／ −ジクロルフェニルメチル基、４’−ブロモフ
ェニルメチル基、３′−メトキシフェニルメチル基、４
′−メトキシフイニルメチル基、３’、４／−ジメトキ
シフェニルメチル基、４’−７’ロポキシカルボニルフ
エニルメチル基、ベンジル基、フェネチル基、３′−メ
トキシフエ＝ルエｆル基、４ ’−メトキシフェニルエ
チル基、３’、４’−ジメトキシフェニルエチル基、３
′−メトキシカルボニルフェニルエチル基、４′−エト
キクカルボニルフェニルエチル基、４′−メトキシカル
ボニルフェニルエチル基、３′、４′−ジメトキシカル
ボニルフェニルエチル基、３′クロルフェニルエチル基
、４’−クロルフェニルエチル基、３’ｌ ４’ −’
）クロルフェニルエチルＭ、４／−１０ムフエニルエチ
ル、Ｓ、３’、４’−ジノロムフェニルエチル基、３′
−二トロフェニルエチル基、４’−二トロフェニルエチ
ル基ｓ ３’ｐ ４’ −Ｅ’ニトロフェニルエチル基
、フェニルフロヒル基、３’−メトキシフェニルプロピ
ル基、４′−メトキシフェニルプロピル基 ３／、 ４
／−ジメトキシフェニルプロピル基、３′−メトキシカ
ルボニルフェニルゾロビル基、４′−メトキシカルボニ
ルフェニルフロビルＬ４’−エトキシカルボニルフェニ
ルプロビル基、３’−クロルフェニルプロピル基、４’
−クロルフェニルプロピルａｓ ｓ’ｙ ｃ−ジクロ
ルフェニルプロピル＆、４’−、／ロムフェニルプロピ
ル基、３’−二トロフェニルプロビル基、４’−ニトロ
フェニルプロピル＆、 ３’、 ４’−ジニトロフェニ
ルプロピル基、フェニルズチルｉ、４’−メ）キ７フェ
ニルプチル基、３′−エトキシフェニルブチル基、３′
、４′−ジメトキシフェニルブチル基、４′−クロルフ
ェニルエチルＬ ３’、４’−ジクロルフェニルエチル
基、４′−メトキシカルボニルフェニルメチル基、４′
−二トロフェニルプチルｉ、３’、４’−９＝）０フエ
ニルブチル基、フェニルペンチル基、４’−メトキシフ
ェニルインチル基、４′−エトキシフェニル４７ｆル基
、３’、４’−１メトキシフエニルＲンチル基、４’
−クロルフェニルペンチル基、 ３’、 ４’−ジク
ロルフェニルはンチルＭ、４’−二トロフェニルインチ
ル基、３’、 ４’−シニトロフェニルイ／チル基、フ
ェニルヘキシル基、４′−メトキシフェニルヘキシル基
、４’−メ）キシカルイニルフェニルヘキシル＆、４’
−クロルフェニルヘキシル基、 ３’、 ４′−ジクロ
ルフェニルヘキシル基、４’−二トロフェニルヘキシル
基、３／、４／−９ニトロフエニルヘキシル基、フェニ
ルヘプチル基、３′−メトキシフェニルヘプチル基、４
′−クロルフェニルヘプチル基ｓ ａ’、 ４’ −ｙ
クロルフェニルヘプチル８．４’−ニトロフェニルヘブ
チル基、フェニルオクチル基、４′−メトキシフェニル
オクチル基、４’−クロルフェニルオクチル＆、 ３’
、 ４’−ジクロルフェニルオクチル基、４’−二トロ
フェニルオクチル基 ３／、４／−ジニトロフェニルオ
クチル基などが例示される。又５位エステル基の置換基
Ｒ２についてはプロピル基、インプロピル基、ブチル基
、イソブチル基、 ５ｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、
はメチル基、３−メチルブチル基、２−メチルブチル基
、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メ、チルペ
ンチル基、２−エチル７′チル基、ヘプチル基、５−メ
チルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、３−エチルペ
ンチル基、オクチル基、６−メチルヘプチル基、４−エ
チルヘキシル基、３，３−ジメチルヘキシル基、２−ブ
テニル＆、３−、’テニル基、３−ペンテニル基、３−
メｆルー２−−１テニルＭ、２−−’フチニル基、２−
へキセニル基、３−へキセニル＆、４−メチルー３−ヘ
キ−１！＝／’４．３− メｆルー２〜へキセニル基、
２−へフチニル基、３−メチル−２−ヘキセニル基、５
−メチル−４−ヘキセニル基、シクロプロピルメチル基
、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルプロピル基
、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シク
ロ４ンチルメチル基、シクロはンチルエチル基、 ’／
クロペンチルゾロピル基などが例示される。
ロビルエチル基、シクロゾロビルゾロビル基、シクロジ
チルエチル基、シクロジチルエチル基、シクロペンチル
メチル基、シクロペンチルエチル基、２−ｆｆニル基、
２−はンテニル基、３−へキセニル基、３−ヘプテニル
基、４−オクテニル基、３−メチル−２−オクテニル基
、ゲラニル基、２−デセニル基、３．７−シメチルー２
−デセニルＭ、３−エチル−７−メチル−２−デセニル
基、ａｒ−ｙエチル−２−７’セニル基、４−はンチニ
ル基、２−へキシニル基、２−へブチニル基、６−メｆ
ルー２−へブチニル基、３−へブチニル基、４−エトキ
シカルボニルフェニル基、４−プロポキシカルボニルフ
ェニル基、３．４−ジクロルフェニル基、３，４−ジニ
トロフェニル基、４−ニトロフェニルＬ ３−ニトロフ
ェニル＆、４−クロルフェニル基、３−クロルフェニル
基、４−ブロモフェニルＬ４−メトキシフェニル基−３
，４−ジメトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基
、フェニル基、４′−メトキシカルボニルフェニルメチ
ルＬ４’−エトキシカルボニルフェニルメチル＆、２’
−二トロフェニルメチルＬ３’−二トロフェニルメチル
！、４’−二トロフェニルメチル基、ａ’−ｖｔ−ルフ
ェニルメチル基、４／−クロルフェニルメチル基、３／
、４／ −ジクロルフェニルメチル基、４’−ブロモフ
ェニルメチル基、３′−メトキシフェニルメチル基、４
′−メトキシフイニルメチル基、３’、４／−ジメトキ
シフェニルメチル基、４’−７’ロポキシカルボニルフ
エニルメチル基、ベンジル基、フェネチル基、３′−メ
トキシフエ＝ルエｆル基、４ ’−メトキシフェニルエ
チル基、３’、４’−ジメトキシフェニルエチル基、３
′−メトキシカルボニルフェニルエチル基、４′−エト
キクカルボニルフェニルエチル基、４′−メトキシカル
ボニルフェニルエチル基、３′、４′−ジメトキシカル
ボニルフェニルエチル基、３′クロルフェニルエチル基
、４’−クロルフェニルエチル基、３’ｌ ４’ −’
）クロルフェニルエチルＭ、４／−１０ムフエニルエチ
ル、Ｓ、３’、４’−ジノロムフェニルエチル基、３′
−二トロフェニルエチル基、４’−二トロフェニルエチ
ル基ｓ ３’ｐ ４’ −Ｅ’ニトロフェニルエチル基
、フェニルフロヒル基、３’−メトキシフェニルプロピ
ル基、４′−メトキシフェニルプロピル基 ３／、 ４
／−ジメトキシフェニルプロピル基、３′−メトキシカ
ルボニルフェニルゾロビル基、４′−メトキシカルボニ
ルフェニルフロビルＬ４’−エトキシカルボニルフェニ
ルプロビル基、３’−クロルフェニルプロピル基、４’
−クロルフェニルプロピルａｓ ｓ’ｙ ｃ−ジクロ
ルフェニルプロピル＆、４’−、／ロムフェニルプロピ
ル基、３’−二トロフェニルプロビル基、４’−ニトロ
フェニルプロピル＆、 ３’、 ４’−ジニトロフェニ
ルプロピル基、フェニルズチルｉ、４’−メ）キ７フェ
ニルプチル基、３′−エトキシフェニルブチル基、３′
、４′−ジメトキシフェニルブチル基、４′−クロルフ
ェニルエチルＬ ３’、４’−ジクロルフェニルエチル
基、４′−メトキシカルボニルフェニルメチル基、４′
−二トロフェニルプチルｉ、３’、４’−９＝）０フエ
ニルブチル基、フェニルペンチル基、４’−メトキシフ
ェニルインチル基、４′−エトキシフェニル４７ｆル基
、３’、４’−１メトキシフエニルＲンチル基、４’
−クロルフェニルペンチル基、 ３’、 ４’−ジク
ロルフェニルはンチルＭ、４’−二トロフェニルインチ
ル基、３’、 ４’−シニトロフェニルイ／チル基、フ
ェニルヘキシル基、４′−メトキシフェニルヘキシル基
、４’−メ）キシカルイニルフェニルヘキシル＆、４’
−クロルフェニルヘキシル基、 ３’、 ４′−ジクロ
ルフェニルヘキシル基、４’−二トロフェニルヘキシル
基、３／、４／−９ニトロフエニルヘキシル基、フェニ
ルヘプチル基、３′−メトキシフェニルヘプチル基、４
′−クロルフェニルヘプチル基ｓ ａ’、 ４’ −ｙ
クロルフェニルヘプチル８．４’−ニトロフェニルヘブ
チル基、フェニルオクチル基、４′−メトキシフェニル
オクチル基、４’−クロルフェニルオクチル＆、 ３’
、 ４’−ジクロルフェニルオクチル基、４’−二トロ
フェニルオクチル基 ３／、４／−ジニトロフェニルオ
クチル基などが例示される。又５位エステル基の置換基
Ｒ２についてはプロピル基、インプロピル基、ブチル基
、イソブチル基、 ５ｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、
はメチル基、３−メチルブチル基、２−メチルブチル基
、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メ、チルペ
ンチル基、２−エチル７′チル基、ヘプチル基、５−メ
チルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、３−エチルペ
ンチル基、オクチル基、６−メチルヘプチル基、４−エ
チルヘキシル基、３，３−ジメチルヘキシル基、２−ブ
テニル＆、３−、’テニル基、３−ペンテニル基、３−
メｆルー２−−１テニルＭ、２−−’フチニル基、２−
へキセニル基、３−へキセニル＆、４−メチルー３−ヘ
キ−１！＝／’４．３− メｆルー２〜へキセニル基、
２−へフチニル基、３−メチル−２−ヘキセニル基、５
−メチル−４−ヘキセニル基、シクロプロピルメチル基
、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルプロピル基
、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シク
ロ４ンチルメチル基、シクロはンチルエチル基、 ’／
クロペンチルゾロピル基などが例示される。
本発明の前記一般式（１）で表わされる化合物は前述し
た反応後一般的な吸着カラムクロマトグラフィー、イオ
ン交換クロマトグラフィー、再結晶、などにより精製す
ることが出来るし、又は塩酸、硫酸、リン酸などの無機
酸、シュウ酸、コハク酸、リン！酸などの有機酸と処理
し再結晶、吸着クロマトグラフィー、イオン交換クロマ
トグラフィーを用い精製することが出来る。
た反応後一般的な吸着カラムクロマトグラフィー、イオ
ン交換クロマトグラフィー、再結晶、などにより精製す
ることが出来るし、又は塩酸、硫酸、リン酸などの無機
酸、シュウ酸、コハク酸、リン！酸などの有機酸と処理
し再結晶、吸着クロマトグラフィー、イオン交換クロマ
トグラフィーを用い精製することが出来る。
作用
このようにして得られた本発明化合物（１）はランゲン
ドル７法による血管拡張作用、または麻酔犬による薬理
試験において長い持続時間、強い血管拡張作用、降圧作
用を示した。
ドル７法による血管拡張作用、または麻酔犬による薬理
試験において長い持続時間、強い血管拡張作用、降圧作
用を示した。
すなわち、本発明の化合物はモルモットに対し優れた冠
血管拡張作用を示し又犬に対し非常に優れた椎骨動脈血
流増加、椎骨動脈血管抵抗減少および全身血圧低下をも
たらす。それ故に本化合物は冠状血管拡張、脳循環改善
、高血圧症に対する処置に有用である。
血管拡張作用を示し又犬に対し非常に優れた椎骨動脈血
流増加、椎骨動脈血管抵抗減少および全身血圧低下をも
たらす。それ故に本化合物は冠状血管拡張、脳循環改善
、高血圧症に対する処置に有用である。
本発明化合物（１）は単独で、または他の組成物と共に
、たとえば、錠剤、トローチ剤、火剤、顆粒剤、散剤、
カプセル剤、アンプル剤、坐剤なとの形態で使用するこ
とができる。他の組成物としては、たとえば、デンプン
、デキストリン、蔗糖、乳糖、ケイ酸、カルボキシメチ
ルセルロース、セルロース、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドン、グリセリン、寒天、炭酸カルシウム、炭酸水素
ナトリウム、パラフィン、セチルアルコ→、ステアリン
酸エステル、カオリン、ベントナイト、メルク、ステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエ
チレングリコール、水、エタノール、インプロピルアル
コール、プロピレングリコールなどがあげられる。
、たとえば、錠剤、トローチ剤、火剤、顆粒剤、散剤、
カプセル剤、アンプル剤、坐剤なとの形態で使用するこ
とができる。他の組成物としては、たとえば、デンプン
、デキストリン、蔗糖、乳糖、ケイ酸、カルボキシメチ
ルセルロース、セルロース、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドン、グリセリン、寒天、炭酸カルシウム、炭酸水素
ナトリウム、パラフィン、セチルアルコ→、ステアリン
酸エステル、カオリン、ベントナイト、メルク、ステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエ
チレングリコール、水、エタノール、インプロピルアル
コール、プロピレングリコールなどがあげられる。
注射により非経口投与にさいしては、本化合物の水溶性
塩を滅菌蒸留水、または滅菌生理食塩水に溶解しアンプ
ルに封入して注射用製剤とず〇。
塩を滅菌蒸留水、または滅菌生理食塩水に溶解しアンプ
ルに封入して注射用製剤とず〇。
必要により安定化剤、および／もしくは緩衝物質を含有
させてもよい。
させてもよい。
本発明化合物（１）の経口投与に対する１日当りの投薬
量は、成人１日当り、５ｍｙ〜５００〜が適当である。
量は、成人１日当り、５ｍｙ〜５００〜が適当である。
当然のことながら、投与する時の状態により、適宜増減
されるべきである。
されるべきである。
実施例
実施例及び製造例により本発明をさらに具体的に説明す
るが、本発明を実施例の範囲に限定するものでないこと
はいうまでもない。
るが、本発明を実施例の範囲に限定するものでないこと
はいうまでもない。
又実施例に示す本発明の化合物は適当な溶媒、例えばエ
ーテル系、アルコール系溶媒にとかし、前述した無機酸
又は有機酸の溶液と室温で処理すれば容易に塩を形成す
る。
ーテル系、アルコール系溶媒にとかし、前述した無機酸
又は有機酸の溶液と室温で処理すれば容易に塩を形成す
る。
尚、温度は特に断らない限りセラ氏である。
実施例１
５−（ｎ−ブチルオキシカルボニル）−４−（２’−ク
ロロフェニル）−３−（２“−エチルへキシルオキシカ
ルボニル）−２，６−シメチルー３．４−：）ヒドロピ
リミジン テトラヒドロンラン５１ｎｌ中５０％水素化ナトリｒｆ
ｙ偽１ｇの懸濁液に５−（ｎ−ブチルオキシカルボニル
）−４−（２’−クロロフェニル）−２，６−ジメチル
−ジヒドロピリミジン１．４ ｇをテトラヒドロンラン
１０ｄに溶かした溶液を室温で加え、２０分後２−エチ
ルヘキシルクロロホルメート１１７”テトラヒドロフラ
ン５ｄに溶かした溶液を滴下し、さらに３０分後反応液
を氷水で希釈し、エーテルで３回抽出した。有機湘を２
回水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、俗媒沼去し残
渣２ｙ乞得た。
ロロフェニル）−３−（２“−エチルへキシルオキシカ
ルボニル）−２，６−シメチルー３．４−：）ヒドロピ
リミジン テトラヒドロンラン５１ｎｌ中５０％水素化ナトリｒｆ
ｙ偽１ｇの懸濁液に５−（ｎ−ブチルオキシカルボニル
）−４−（２’−クロロフェニル）−２，６−ジメチル
−ジヒドロピリミジン１．４ ｇをテトラヒドロンラン
１０ｄに溶かした溶液を室温で加え、２０分後２−エチ
ルヘキシルクロロホルメート１１７”テトラヒドロフラ
ン５ｄに溶かした溶液を滴下し、さらに３０分後反応液
を氷水で希釈し、エーテルで３回抽出した。有機湘を２
回水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、俗媒沼去し残
渣２ｙ乞得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ０２
５０．！ｉ’ ）で精製し、 ０．５％メタノール−ク
ロロホルムの溶出部より標記化合物１４７ｇ（収率７１
％）を得た。
５０．！ｉ’ ）で精製し、 ０．５％メタノール−ク
ロロホルムの溶出部より標記化合物１４７ｇ（収率７１
％）を得た。
実施例２
３− （２−へブチニルオキシカルボニル）−２，６−
シメチルー５−（３−メチル−２−グチニルオキシカル
ボニル）−４−（３，４，５−）リメトキシフェニル）
−ａ、４−：）ヒドロピリミジン テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５−中ａ６−シメチルー
５−（３−メチル−２−グチニルオキシカルボニル）−
４−（３，４，５−）リメトキシフェニル）−ジヒドロ
ピリミジン２００■の溶液に０１５ｄのトリエチルアミ
ンを加え、続いて別の容器に２−ヘプチン−１−オール
ｏ、ｉｓｇとトリクロルメチルクロルホルメー） Ｑ、
ｌ ｍｌをＴＨＦ ４ｍｌに溶かした溶液ＫＮ、Ｎ
−ジエチルアニリンＱ、２５ｍ／！−１ＴＨＦ ２ｍｌ
に溶かした溶液を水冷下に滴加して製造したクロルギ酸
２−へブチニルをＴＨＦ５＋ＩＬＩＶ［浴かした浴液を
滴下した。室占で１時間攪拌後反応混合物を減圧濃縮し
、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して（シリカケル２（ＪａＯ１ｆＢ出溶媒：ベン
ゼン：酢酸エチル−９＝１）標記化合物音１８７１１＋
ｙ（収率６９％）得た。
シメチルー５−（３−メチル−２−グチニルオキシカル
ボニル）−４−（３，４，５−）リメトキシフェニル）
−ａ、４−：）ヒドロピリミジン テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５−中ａ６−シメチルー
５−（３−メチル−２−グチニルオキシカルボニル）−
４−（３，４，５−）リメトキシフェニル）−ジヒドロ
ピリミジン２００■の溶液に０１５ｄのトリエチルアミ
ンを加え、続いて別の容器に２−ヘプチン−１−オール
ｏ、ｉｓｇとトリクロルメチルクロルホルメー） Ｑ、
ｌ ｍｌをＴＨＦ ４ｍｌに溶かした溶液ＫＮ、Ｎ
−ジエチルアニリンＱ、２５ｍ／！−１ＴＨＦ ２ｍｌ
に溶かした溶液を水冷下に滴加して製造したクロルギ酸
２−へブチニルをＴＨＦ５＋ＩＬＩＶ［浴かした浴液を
滴下した。室占で１時間攪拌後反応混合物を減圧濃縮し
、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して（シリカケル２（ＪａＯ１ｆＢ出溶媒：ベン
ゼン：酢酸エチル−９＝１）標記化合物音１８７１１＋
ｙ（収率６９％）得た。
実施例３
５−インプロピルオキシカルボニル−２，６−ジメテル
ー４−１−二トロフェニル）−３−（４−ｎ−プロビル
オキシカルボニルフェニルオキシカルポニル）−３，４
−ジヒドロピリミジン トリクロルメチルクロルホルメート０．１２ ｍｌ（１
，００ミリモル）を（テトラヒドロ７うｙＴＨＦ）２ｗ
ｒｌＫ溶かした溶液Ｉｌ′１７ｐ−ヒト９０キシ安息香
酸ｎ−プロピル２５０即（１，３９ミリモル）をＴＨＦ
７かに溶かした溶液を加えたのち、水冷攪拌下にＮ、Ｎ
−ジエチルアニリン０．２５１１ｄ（１，５７ミリモル
）をＴＩ（Ｆ ５ｍｅに溶かした溶液を滴加した。この
ものを室温で１時間半攪拌した。これとは別に、ヘキサ
ンで洗浄した水素化ナトリウムα３０ｇ（６，２５ミリ
モル）をＴＨＦ ５−に懸濁し室温で攪拌下に５−イン
プロピルオキシカルボニル−２，，６−シメチルー４−
（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリミジン
２００■（０，６３ミリモル）をＴＨＦ５ＷＬｌに溶か
した溶液を滴下した。室温で４０分間攪拌後上記の反応
混合物を加えた。室温で３０分間攪拌後反応混合物に氷
水を加え、エーテルで３回抽出した。有機層を水で２回
洗浄後硫酸マグネシウム（脱水剤）で乾燥し、減圧濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製して（シリカゲル３０ｇ、溶出溶媒にンゼ
ン：酢酸エチル−９：ｌ）標記化合物１１７Ｗ（収率３
５％）を得た。
ー４−１−二トロフェニル）−３−（４−ｎ−プロビル
オキシカルボニルフェニルオキシカルポニル）−３，４
−ジヒドロピリミジン トリクロルメチルクロルホルメート０．１２ ｍｌ（１
，００ミリモル）を（テトラヒドロ７うｙＴＨＦ）２ｗ
ｒｌＫ溶かした溶液Ｉｌ′１７ｐ−ヒト９０キシ安息香
酸ｎ−プロピル２５０即（１，３９ミリモル）をＴＨＦ
７かに溶かした溶液を加えたのち、水冷攪拌下にＮ、Ｎ
−ジエチルアニリン０．２５１１ｄ（１，５７ミリモル
）をＴＩ（Ｆ ５ｍｅに溶かした溶液を滴加した。この
ものを室温で１時間半攪拌した。これとは別に、ヘキサ
ンで洗浄した水素化ナトリウムα３０ｇ（６，２５ミリ
モル）をＴＨＦ ５−に懸濁し室温で攪拌下に５−イン
プロピルオキシカルボニル−２，，６−シメチルー４−
（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリミジン
２００■（０，６３ミリモル）をＴＨＦ５ＷＬｌに溶か
した溶液を滴下した。室温で４０分間攪拌後上記の反応
混合物を加えた。室温で３０分間攪拌後反応混合物に氷
水を加え、エーテルで３回抽出した。有機層を水で２回
洗浄後硫酸マグネシウム（脱水剤）で乾燥し、減圧濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製して（シリカゲル３０ｇ、溶出溶媒にンゼ
ン：酢酸エチル−９：ｌ）標記化合物１１７Ｗ（収率３
５％）を得た。
実施例１１工いし３における生成物の物理化学特性等は
表１に示したとおりである。さらに、実施例１ないし３
の方法に従って、実施例４ないし２６を行なった。得ら
れた生成物の物理化学特性も表１に示した。
表１に示したとおりである。さらに、実施例１ないし３
の方法に従って、実施例４ないし２６を行なった。得ら
れた生成物の物理化学特性も表１に示した。
実だ１１例２７
本発明の化合物の麻酔犬椎骨動脈血管抵抗に対する薬理
作用（ＥＤ３．、’）について試験した。
作用（ＥＤ３．、’）について試験した。
試呻方法
一イト維雑犬（７〜１４ｋｇ）をチオインタールナトリ
ウム（３５；ｎＱ／ｋｇ、腹腔内投与）で導入麻酔後。
ウム（３５；ｎＱ／ｋｇ、腹腔内投与）で導入麻酔後。
ウレタン（４００１ｕ’？／’に９、静脈内投与）およ
びα−クロラロース（６０ｍｆ）／に９、静脈内投与）
で麻酔し、人工呼吸下にて試験を行なった。胸部ｉ −
肋間切開により、左惟骨動脈を露出させ、その起始部に
血流測定用プローブを装着し、電磁血流計［ＭＦ−２７
、日本光電（株）］にて血流量を測定した。
びα−クロラロース（６０ｍｆ）／に９、静脈内投与）
で麻酔し、人工呼吸下にて試験を行なった。胸部ｉ −
肋間切開により、左惟骨動脈を露出させ、その起始部に
血流測定用プローブを装着し、電磁血流計［ＭＦ−２７
、日本光電（株）］にて血流量を測定した。
丑だ同時に右大ＩＩＩ！！動脈によシ全身血圧（平均血
圧）を、第１１誘導にＪ：り心上１図を、又心電図のＰ
波でタコメーターを駆動して心拍ｙｔｙ、ｋ、平均血圧
値と平均椎骨動脈血流量の出力を乗除算ユニット（ＥＯ
−６０１Ｇ、日本光ｔＥ＋’、 （株）〕 に入力して
血管抵抗値を連θ叫定し、すべてのパラメーターをポリ
グラフ［Ｒｉｖｌ−６００、日本光ｒｂ’、 Ｃ株）〕
上に同時記録した。
圧）を、第１１誘導にＪ：り心上１図を、又心電図のＰ
波でタコメーターを駆動して心拍ｙｔｙ、ｋ、平均血圧
値と平均椎骨動脈血流量の出力を乗除算ユニット（ＥＯ
−６０１Ｇ、日本光ｔＥ＋’、 （株）〕 に入力して
血管抵抗値を連θ叫定し、すべてのパラメーターをポリ
グラフ［Ｒｉｖｌ−６００、日本光ｒｂ’、 Ｃ株）〕
上に同時記録した。
薬物はすべて予め大腿動脈に挿入したカニユーレよシ注
入した。
入した。
次表に示すような静脈注射ＣζよるＥＤ３ｏ（μｆｌＡ
９）値を得た。表２中の化合物番号は前５ｅ実柿例番号
と対応する。
９）値を得た。表２中の化合物番号は前５ｅ実柿例番号
と対応する。
表２
一般式（２）または（２′片示したジヒドロピリジン誘
導体を製造例１の方法と同様に１ジケテンを用いて製造
した。生成物の収率、性状、物理テークを表３に示す。
導体を製造例１の方法と同様に１ジケテンを用いて製造
した。生成物の収率、性状、物理テークを表３に示す。
製造例１゜
Ｊ７ｊ酸アセトアミジン１３．９ ｆＩ：ジメチルホル
ムアミト″’１００ｒＪに溶かした溶液に、撹拌下、ｔ
−プドキンカリウム１２ｇをジメチルホルムアミげ５Ｑ
ｍＪに溶かした溶液を０℃で加えた。次いで、ｎ−ブチ
ル２−アセチル−３−（オルトン０口）フェニル−２−
プロペノエート２８ｇをジメチルホルムアミＹ５０ｍｌ
に溶かした溶液を滴下したつ３０分後、反応混合物にノ
ぐラドルエンスルホン酸−水和物４０ｇを加え、１００
〜１２０℃で２時間加熱した。反応液をカセイソーダで
アルカリ性とし、エーテル２００ｄで４回抽出し、有機
層全２回水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
減圧留去し、残渣３１．６Ｆｔシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（Ｓ１０２５００ Ｆ／ ）で精製し、３
〜１０係メタノール−クロロホルムの溶出部よシ、標記
化合物全結晶状で２４Ｉ（取高７５％）得た。
ムアミト″’１００ｒＪに溶かした溶液に、撹拌下、ｔ
−プドキンカリウム１２ｇをジメチルホルムアミげ５Ｑ
ｍＪに溶かした溶液を０℃で加えた。次いで、ｎ−ブチ
ル２−アセチル−３−（オルトン０口）フェニル−２−
プロペノエート２８ｇをジメチルホルムアミＹ５０ｍｌ
に溶かした溶液を滴下したつ３０分後、反応混合物にノ
ぐラドルエンスルホン酸−水和物４０ｇを加え、１００
〜１２０℃で２時間加熱した。反応液をカセイソーダで
アルカリ性とし、エーテル２００ｄで４回抽出し、有機
層全２回水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
減圧留去し、残渣３１．６Ｆｔシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（Ｓ１０２５００ Ｆ／ ）で精製し、３
〜１０係メタノール−クロロホルムの溶出部よシ、標記
化合物全結晶状で２４Ｉ（取高７５％）得た。
生成物の物理化学特性を表３に示した。製造例１と同様
にして製造例２ないし１２ｔ−行なった。
にして製造例２ないし１２ｔ−行なった。
発明の効果
本発明の化合物は、強い血管拡張作用を有し、しかもそ
の持続時間は長いため、冠状血管拡張、脳循環改善、高
血圧症に対して特に有効である。
の持続時間は長いため、冠状血管拡張、脳循環改善、高
血圧症に対して特に有効である。
少量の投与量及び少ない投与回数で治療を行えるので安
全且つ簡便に治療を継続できる。
全且つ簡便に治療を継続できる。
特許出願人 サントリー株式会社
（外５名）
Claims (4)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘ＾１、Ｘ＾２およびＸ＾３は同一又は相異して
水素原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基、メチルチオ基又は低級アルコキシ基を
表わし； Ｒ＾１は炭素数１〜１３の直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル基、または基 −（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ａ （式中ｎは１又は２を表わし、Ａはシクロプロピル基、
シクロブチル基又はシクロペンチル基を表わす）、炭素
数４〜１２の直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、炭素
数５〜８の直鎖状または分枝鎖状アルキニル基、又は基 −（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｂ （式中ｍは０〜８の整数を表わし、Ｂはフェニル基また
は置換フェニル基を表わす）を表わし；Ｒ＾２は炭素数
３〜１２の直鎖状または分枝鎖状アルキル基、炭素数４
〜７の直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、又は基 −（ＣＨ＿２）＿ｌ−Ｄ （式中ｌは１、２又は３を表わし、Ｄはシクロプロピル
基、シクロメチル基又はシクロペンチル基を表わす）を
表わすが、但しＲ＾１が炭素数１〜１３の直鎖状又は分
枝鎖状アルキル基または基 −（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＡであつてＡがシクロプロピル基
又はシクロブチル基を表わすときＲ＾２は基 −（ＣＨ＿２）＿ｌ−ＤであつてＤがシクロプロピル基
又はシクロメチル基を表わす基以外の基である〕を有す
る新規Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体および
その医薬として適当な酸付加塩。 - （２）Ｒ＾１が炭素数１〜１３の直鎖状または分枝鎖状
アルキル基、又は基−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｂ（式中ｍは
０〜８の整数を表わし、Ｂはフェニル基または置換フェ
ニル基である）である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 - （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘ＾１、Ｘ＾２およびＸ＾３は同一又は相異して
水素原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基、メチルチオ基又は低級アルコキシ表を
表わし； Ｒ＾１は炭素数１〜１３の直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル基、または基 −（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ａ （式中ｎは１又は２を表わし、Ａはシクロプロピル基、
シクロブチル基又はシクロペンチル基を表わす）、炭素
数４〜１２の直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、炭素
数５〜８の直鎖状または分枝鎖状アルキニル基、又は基 −（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｂ （式中ｍは０〜８の整数を表わし、Ｂはフェニル基また
は置換フェニル基を表わす）を表わし；Ｒ＾２は炭素数
３〜１２の直鎖状または分枝鎖状アルキル基、炭素数４
〜７の直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、又は基 −（ＣＨ＿２）＿ｌ−Ｄ （式中ｌは１、２又は３を表わし、Ｄはシクロプロピル
基、シクロブチル基又はシクロペンチル基を表わす）を
表わすが、但しＲ＾１が炭素数１〜１３の直鎖状又は分
枝鎖状アルキル基または基 −（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＡであつてＡがシクロプロピル基
又はシクロブチル基を表わすときＲ＾２は基 −（ＣＨ＿２）＿ｌ−ＤであつてＤがシクロプロピル基
又はシクロブチル基を表わす基以外の基である〕を有す
る新規Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体または
その医薬として適当な酸付加塩を有効成分として含有す
ることからなる循環系疾患治療剤。 - （４）Ｒ＾１が炭素数１〜１３の直鎖状または分枝鎖状
アルキル基又は基−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｂ（式中ｍは０
〜８の整数を表わし、Ｂはフェニル基又は置換フェニル
基である）である特許請求の範囲第３項記載の循環系疾
患治療剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16361484A JPS6143171A (ja) | 1984-08-03 | 1984-08-03 | 新規ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体および循環系疾患治療剤 |
| US06/708,885 US4683234A (en) | 1984-05-19 | 1985-03-06 | 2,6-Dimethyl-3N,5-disubstituted-4-(substituted phenyl)3,4-dihydropyrimidine compounds and a method for treating disorders of cardiocircular system |
| AT85102645T ATE48131T1 (de) | 1984-05-19 | 1985-03-08 | N-substituierte 3,4-dihydropyrimidinderivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammenstellung. |
| EP85102645A EP0162208B1 (en) | 1984-05-19 | 1985-03-08 | Novel n-substituted 3,4-dihydropyrimidine derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions |
| DE8585102645T DE3574374D1 (en) | 1984-05-19 | 1985-03-08 | Novel n-substituted 3,4-dihydropyrimidine derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16361484A JPS6143171A (ja) | 1984-08-03 | 1984-08-03 | 新規ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体および循環系疾患治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6143171A true JPS6143171A (ja) | 1986-03-01 |
Family
ID=15777269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16361484A Pending JPS6143171A (ja) | 1984-05-19 | 1984-08-03 | 新規ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体および循環系疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6143171A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61282367A (ja) * | 1985-06-03 | 1986-12-12 | イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド | ２−チオもしくはオキソ−４−アリ−ルまたはヘテロシクロ−１，５（２ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエステル類並びに３−アシル−５−ピリミジンカルボン酸類およびエステル類 |
-
1984
- 1984-08-03 JP JP16361484A patent/JPS6143171A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61282367A (ja) * | 1985-06-03 | 1986-12-12 | イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド | ２−チオもしくはオキソ−４−アリ−ルまたはヘテロシクロ−１，５（２ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエステル類並びに３−アシル−５−ピリミジンカルボン酸類およびエステル類 |
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