JPS6144868A - 新規なフレデリカマイシンａ誘導体 - Google Patents
新規なフレデリカマイシンａ誘導体Info
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- JPS6144868A JPS6144868A JP16668384A JP16668384A JPS6144868A JP S6144868 A JPS6144868 A JP S6144868A JP 16668384 A JP16668384 A JP 16668384A JP 16668384 A JP16668384 A JP 16668384A JP S6144868 A JPS6144868 A JP S6144868A
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- Japan
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- fredericamycin
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- compound
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規な７レデリ力マイシンＡ誘導体、更に詳細
には次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は水素原子、エトキシカルボニル基又はア
シル基を、 Ｒ２は低級アルキル基を示し、点線は対応
する結合が存在しても存在しなくてもよいことを示す） で表わされるフレデリカマイシンＡ訪導体に関する。
には次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は水素原子、エトキシカルボニル基又はア
シル基を、 Ｒ２は低級アルキル基を示し、点線は対応
する結合が存在しても存在しなくてもよいことを示す） で表わされるフレデリカマイシンＡ訪導体に関する。
従来、ストレプトミセス グリセウス
（８ｔｒｅｐｔｏｍｙｅｓｓ ｇｒｉｓｅａｍ ） Ｆ
ＣＲＣ−４８の培養物から次式（Ｉ） で表わされる抗腫瘍抗生物質、フレデリカマイシンＡ
［Ｆｒｅｄｅｒｉｃａｍｙｃｉｎ Ａ （Ｎ５Ｃ−３０
５２６３））が単離されることが知られている［ Ｊ、
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｍ３４巻、１３８９〜１４０１頁
（Ｉ９８１）及び同３４巻、１４０２〜１４０７負（Ｉ
９８１） ）。
ＣＲＣ−４８の培養物から次式（Ｉ） で表わされる抗腫瘍抗生物質、フレデリカマイシンＡ
［Ｆｒｅｄｅｒｉｃａｍｙｃｉｎ Ａ （Ｎ５Ｃ−３０
５２６３））が単離されることが知られている［ Ｊ、
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｍ３４巻、１３８９〜１４０１頁
（Ｉ９８１）及び同３４巻、１４０２〜１４０７負（Ｉ
９８１） ）。
しかしながら、このフレデリカマイシンＡは抗菌作用が
弱く、また不安定であるという難点があった。
弱く、また不安定であるという難点があった。
そこで、本発明者はフレデリカマイシン人の斯かる欠点
を克服せんと、種々の誘導体を合成し、その薬理作用及
び安定性を検討していたところ、上記式（Ｉ）で表わさ
れるフレデリカマイシンＡ誘導体が優れた抗菌作用及び
抗腫瘍作用を有し、しかもフレデリカマイシン人に比較
して極めて安定であることを見出し木兄Ｆ３Ａｌｌ−完
成した。
を克服せんと、種々の誘導体を合成し、その薬理作用及
び安定性を検討していたところ、上記式（Ｉ）で表わさ
れるフレデリカマイシンＡ誘導体が優れた抗菌作用及び
抗腫瘍作用を有し、しかもフレデリカマイシン人に比較
して極めて安定であることを見出し木兄Ｆ３Ａｌｌ−完
成した。
従って、本発明は抗菌剤及び制癌剤として有用なフレデ
リカマイシンＡ誘導体（Ｉ）を提供するものである。
リカマイシンＡ誘導体（Ｉ）を提供するものである。
本発明のフレデリカマイシンＡ誘導体（Ｉ）は、更に次
の二群の化合物（Ｉり及び（Ｉｂ）Ｋ大別される。
の二群の化合物（Ｉり及び（Ｉｂ）Ｋ大別される。
式（Ｉ−）及び（Ｉｂ）のうち、Ｒ１がエトキシカルボ
ニル基又はアシル基で表わされる化合物は、フレブリ力
マイシンＡ （Ｉｆ）又はその側鎖還元体である次式（
ＩＮ） で表わされるテトラノ・イドロフレデリカマイシンＡを
、カルボネート試薬としてクロルギ酸エチルと反応させ
ることによ−って製造されるフレブリ力マイシンＡ−ジ
エチルカルボネート誘導体、又は通常のアシル化法によ
ってカルボン酸若しくはその反応性誘導体を反応させる
ことによって製造されるフレブリ力マイシンＡ−シアシ
ル訪導体をアルキル化反応に付することによって製造さ
れる。このアルキル化反応はヨウ化アルキル−酸化銀法
を用い、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタンなどの
溶媒中、５５〜８０℃の温度で１〜５時間行なうのが好
ましい。
ニル基又はアシル基で表わされる化合物は、フレブリ力
マイシンＡ （Ｉｆ）又はその側鎖還元体である次式（
ＩＮ） で表わされるテトラノ・イドロフレデリカマイシンＡを
、カルボネート試薬としてクロルギ酸エチルと反応させ
ることによ−って製造されるフレブリ力マイシンＡ−ジ
エチルカルボネート誘導体、又は通常のアシル化法によ
ってカルボン酸若しくはその反応性誘導体を反応させる
ことによって製造されるフレブリ力マイシンＡ−シアシ
ル訪導体をアルキル化反応に付することによって製造さ
れる。このアルキル化反応はヨウ化アルキル−酸化銀法
を用い、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタンなどの
溶媒中、５５〜８０℃の温度で１〜５時間行なうのが好
ましい。
次に式（Ｉ＆）及び（Ｉｂ）のうち、Ｒ１が水素原子で
表わされる化名物は、対応するＲ１がエトキシカルボニ
ル基で表わされる化合物のカルボネート保護基を除去す
ることによって製造される。反応条件鉱ゾオキサンなど
の溶媒と、ｐ）Ｉ３〜４の緩衝液との混液を用いて、１
〜３日間加熱還流するのが最もよい。本加水分解反応に
おいて溶液のｐＨが８以上もしくは２以下の場合では複
雑な分解反応が起り、目的物を得ることは出来ない。
表わされる化名物は、対応するＲ１がエトキシカルボニ
ル基で表わされる化合物のカルボネート保護基を除去す
ることによって製造される。反応条件鉱ゾオキサンなど
の溶媒と、ｐ）Ｉ３〜４の緩衝液との混液を用いて、１
〜３日間加熱還流するのが最もよい。本加水分解反応に
おいて溶液のｐＨが８以上もしくは２以下の場合では複
雑な分解反応が起り、目的物を得ることは出来ない。
また式（Ｉｂ）のＲ１が水素原子で表わされる化合物は
、式（Ｉ＆）のＲ１が水素原子で表わされる化合物を適
尚な還元剤で還元した後、部分酸化することによっても
製造することが出来る。
、式（Ｉ＆）のＲ１が水素原子で表わされる化合物を適
尚な還元剤で還元した後、部分酸化することによっても
製造することが出来る。
このようにして得られた本発明の代表的化合物について
、その抗菌作用、抗腫瘍作用及び安定性を試験した結果
は次のとおりでおる。
、その抗菌作用、抗腫瘍作用及び安定性を試験した結果
は次のとおりでおる。
なお、被検化合物としては後記実施例に記載の化合物を
使用した。
使用した。
（Ｉ）抗菌作用
フレデリカマイクンＡ誘導体（Ｉ）及びフレデリカ１イ
シンＡ （ｎ）の各種微生物に対する最小発育阻止濃Ｉ
ｆ ＣＭＩＣ）を第１表に示す。
シンＡ （ｎ）の各種微生物に対する最小発育阻止濃Ｉ
ｆ ＣＭＩＣ）を第１表に示す。
試験菌培養条件：イノキュシムサイズＩ Ｏ’セル／ｍ
１．、バクテリアの場合は、ミューシー・ヒントン・ア
ガー（Ｄｌｆｃｏ社製）で、３７℃にて１８〜２０時間
培養し、酵母、カビの場合は、グルコース・ペプトン培
地で２８℃にて１２０時間培養した。
１．、バクテリアの場合は、ミューシー・ヒントン・ア
ガー（Ｄｌｆｃｏ社製）で、３７℃にて１８〜２０時間
培養し、酵母、カビの場合は、グルコース・ペプトン培
地で２８℃にて１２０時間培養した。
第１表
（２） 抗腫瘍作用
フレデリカマイクンＡ訪導体（Ｉ）のエールリッヒカル
シノーマ（Ｅｈｒｌｌｃｈ ）に対する治療効果を下記
方法により試験した。結果を第２表に示す。なお表中の
延命効果は無処理群の生存日数（Ｃ）に対する治療群の
生存日数（Ｔ）の比を６分率を以って表わした。
シノーマ（Ｅｈｒｌｌｃｈ ）に対する治療効果を下記
方法により試験した。結果を第２表に示す。なお表中の
延命効果は無処理群の生存日数（Ｃ）に対する治療群の
生存日数（Ｔ）の比を６分率を以って表わした。
実験方法：
ｓ ｘ ｉ ｏ’個の腫瘍細胞をＩＣＲマウス（♀、日
本フレア）の腹腔内に移植し、２４時間後より被検化合
物を１日１回計ｌθ回腹腔内に投与し、投与開始後４５
日間観察を続けた。
本フレア）の腹腔内に移植し、２４時間後より被検化合
物を１日１回計ｌθ回腹腔内に投与し、投与開始後４５
日間観察を続けた。
第２表
（３）安定性
フレデリカマイシンＡ誘導体（Ｉ〕及びフレデリカマイ
シンＡ（ｎ）の水浴液中での安定性を下記方法により試
験した。結果を第３表に示す。
シンＡ（ｎ）の水浴液中での安定性を下記方法により試
験した。結果を第３表に示す。
実験方法：
被検化合物及びフレデリカマイシンＡをそれぞれジメチ
ルスルホキシドに浴かし、生理食塩水を用いて希釈し、
被検化合物の最終濃度をｌθμ２／−に調整した。上記
検液につき、高速液体クロマドグ２フ法（ＨＰＬ口法）
によす、所定時間後の被検化合物の残存率を測定した。
ルスルホキシドに浴かし、生理食塩水を用いて希釈し、
被検化合物の最終濃度をｌθμ２／−に調整した。上記
検液につき、高速液体クロマドグ２フ法（ＨＰＬ口法）
によす、所定時間後の被検化合物の残存率を測定した。
以１・−糸口
第３表
〔発明の動床〕
本）６開化合物は、上記試駁結果から明らかな如く、優
れた抗菌、抗腫瘍活性を有し−しかもフンデリカマイシ
ンＡに比べ高い安定性を有する。
れた抗菌、抗腫瘍活性を有し−しかもフンデリカマイシ
ンＡに比べ高い安定性を有する。
次に参考例及び実施例を皐け、本発明を説明する。
参考例１
ナト２ハイドロフレデリカマイシンＡの製造：
フレデリカマイシンＡ０．５０ｆをテトラハイドロ７シ
ン３０ｍ１に溶解し、ｌＯ％ノ９ラゾウム炭素００７２
を加え室温抗件下接触還元を１１なった。１０時間反応
後、析出した黄色の還元体をクロロホルム−メタノール
混液に溶解し、フシ２ゾウム炭素を戸云し、ｐ液に少量
のジメチルスルホキシドを加え３時間室温にて攪拌した
。析出した赤色結晶を戸数し、クロロホルム−メタノー
ル混液より再結晶を行ない、テトシハイドロフレデリカ
マイシンＡ （Ｉ）の赤色結晶０．２９ｒ（収率６０％
）を得た。
ン３０ｍ１に溶解し、ｌＯ％ノ９ラゾウム炭素００７２
を加え室温抗件下接触還元を１１なった。１０時間反応
後、析出した黄色の還元体をクロロホルム−メタノール
混液に溶解し、フシ２ゾウム炭素を戸云し、ｐ液に少量
のジメチルスルホキシドを加え３時間室温にて攪拌した
。析出した赤色結晶を戸数し、クロロホルム−メタノー
ル混液より再結晶を行ない、テトシハイドロフレデリカ
マイシンＡ （Ｉ）の赤色結晶０．２９ｒ（収率６０％
）を得た。
融 点 ３００℃以上
２４３（６９，０００）、２８５（Ｉ８，５００）、２
９８（Ｉ８，９００ハ３２２（９，５００）、３３７（
Ｉ１，４００）。
９８（Ｉ８，９００ハ３２２（９，５００）、３３７（
Ｉ１，４００）。
３５３（Ｉ０，６００）、５０７（Ｉ０，６００）１７
５０．１７２０．１６５０．１６１０”Ｈ−ＮＭＲδｐ
ｐｍ［ＣＤＣｌ２− ＣＦ３ＣＯ０Ｄ （Ｉ０： ｌ
） ：１６．９６い！、ＩＨ）１６．４４（易、ｌＨ）
、６．３２（ｓ、ＩＨ）＋３．９６（ｓ、３ｎ）、３．
３２（ｔ、２Ｈ）＋２．５５（ｔｅ４Ｈ）。
５０．１７２０．１６５０．１６１０”Ｈ−ＮＭＲδｐ
ｐｍ［ＣＤＣｌ２− ＣＦ３ＣＯ０Ｄ （Ｉ０： ｌ
） ：１６．９６い！、ＩＨ）１６．４４（易、ｌＨ）
、６．３２（ｓ、ＩＨ）＋３．９６（ｓ、３ｎ）、３．
３２（ｔ、２Ｈ）＋２．５５（ｔｅ４Ｈ）。
１．８〜１．１（ｍ、６Ｈ） 、０．８８（ｔ、３Ｈ）
Ｉｖｉａｓｓ Ｍ ｒｎ／ ｚ５４３元素分析値Ｃ
Ａ ＣａｏＨ２ｓＮＯｓ （分子１５４３．５３）と
して ＨＮ 実験値 ６６．１１４．６５２．５７ Ｍ１１論値 ６６．２９ ４．６３２．５８参考例２ フレデリカマイシンＡ−ジエチルカルボネートの製造ニ アレプリカマイシンＡ １．０８ ｆ （２ｒｒｕｎｏ
Ｌ ）をビリシン４０ ｍｌに溶解し、０℃攪拌下、無
水テトラハイドロフシン６−に溶解したクロルギ酸エチ
ル２． ｌ ６ ｆ （２０ｎｕｎｏｔ）を約３０分間
かけて滴下した。滴下終了後ただちに反応液を、氷冷し
た２Ｎ塩酸４００艷に江別し、析出した沈殿をｐ取し、
水洗し、乾燥した。この沈殿物を酢酸エチル−メタノー
ル混液より杏結晶して、フレデリカマイシン人−ゾエチ
ルカルボネートの黄褐色結晶１．１５９（収率８３．９
％）を得た。
Ｉｖｉａｓｓ Ｍ ｒｎ／ ｚ５４３元素分析値Ｃ
Ａ ＣａｏＨ２ｓＮＯｓ （分子１５４３．５３）と
して ＨＮ 実験値 ６６．１１４．６５２．５７ Ｍ１１論値 ６６．２９ ４．６３２．５８参考例２ フレデリカマイシンＡ−ジエチルカルボネートの製造ニ アレプリカマイシンＡ １．０８ ｆ （２ｒｒｕｎｏ
Ｌ ）をビリシン４０ ｍｌに溶解し、０℃攪拌下、無
水テトラハイドロフシン６−に溶解したクロルギ酸エチ
ル２． ｌ ６ ｆ （２０ｎｕｎｏｔ）を約３０分間
かけて滴下した。滴下終了後ただちに反応液を、氷冷し
た２Ｎ塩酸４００艷に江別し、析出した沈殿をｐ取し、
水洗し、乾燥した。この沈殿物を酢酸エチル−メタノー
ル混液より杏結晶して、フレデリカマイシン人−ゾエチ
ルカルボネートの黄褐色結晶１．１５９（収率８３．９
％）を得た。
融 点 ２６０℃（分解）
聞λジオキサンｎｍ（す
２３２（５２，０００）、２５９（５７，９００）、３
０５（Ｉ８，１００）、３１９（２２，７００）、３３
３（２４，９００）。
０５（Ｉ８，１００）、３１９（２２，７００）、３３
３（２４，９００）。
３５９（３０，３００）、３７５（３４，５００）、３
９５（２２，７００） １７８０．１７２５．１６９５．１６６０．１６２５”
Ｈ−ＮＭＲａ ｐｐｍ （ＣＤＣＩＢ ）１２．１３
（ｓ＝ ｌＨ）、９．４４（ｂ、ｓ、ＩＨ）＋ ６．８
１（ｓ 、ＩＨ）、６．６２（ｎ＋ｅｌＨ）、６．３０
（ｓ、ＩＨ）。
９５（２２，７００） １７８０．１７２５．１６９５．１６６０．１６２５”
Ｈ−ＮＭＲａ ｐｐｍ （ＣＤＣＩＢ ）１２．１３
（ｓ＝ ｌＨ）、９．４４（ｂ、ｓ、ＩＨ）＋ ６．８
１（ｓ 、ＩＨ）、６．６２（ｎ＋ｅｌＨ）、６．３０
（ｓ、ＩＨ）。
６．１７（ｓ、ＬＨ） 、６．２〜５．６（ｍ＋３Ｈ）
、４．４０（ｑ 、４Ｈ）、３．８９（ＩＩ、３Ｈ）、
３．２７（ｔ 、２Ｈ） 。
、４．４０（ｑ 、４Ｈ）、３．８９（ＩＩ、３Ｈ）、
３．２７（ｔ 、２Ｈ） 。
２．５３（ｔ、２Ｈ）、１．７３（ｄ、３Ｈ）、１．４
３（ｔ、６ｎ）Ｍａｓｓ Ｍ ｍ／ｌ、６８３ 参考例３ テトフハイドロフレデリカマイシンＡ−ジエチルカルボ
ネートの製造： テトラハイドロフレデリカマイシンｈｆ用い、参考例２
と同様にして８５．５％の収率でテトシハイドロフレデ
リカマイシンＡ−ジエチルカルボネートを得た。
３（ｔ、６ｎ）Ｍａｓｓ Ｍ ｍ／ｌ、６８３ 参考例３ テトフハイドロフレデリカマイシンＡ−ジエチルカルボ
ネートの製造： テトラハイドロフレデリカマイシンｈｆ用い、参考例２
と同様にして８５．５％の収率でテトシハイドロフレデ
リカマイシンＡ−ジエチルカルボネートを得た。
融 点 ２８４〜２８６℃ 淡橙黄色結晶ＵＶ λジオ
キサン。、、（す ＩＩｘ ２３４（６７，０００）、３３７（Ｉ５，０００）、３
５１（Ｉ６，１００） １７７５．１７２５，１６９５，１６６０．１６２５凰
Ｈ−ＮＭＲａ ｐｐｍ （ＣＤＣＩＢ ）１２．１５
（ＩＩ、ｉｎ）、９．７２（ｂ、ｓ 、ＩＨ）、６．８
２（ｓ 、ＩＨ）、６．２１（ｓ ｅｌＨ） 、６．１
９（ｓ ＩＩＨ）１４．４１（ｑ 、４Ｈ）、３．９１
←ａｓａｉｉ）＊３−２９（ｔ、２Ｈ）＊２．５０ （
ｍ、 ４Ｈ） 、 １．４４ （ｔ 、 ６Ｈ） 、
１．８〜１．１（ｍ、６ｕ）、０．８０（ｔ、３Ｈ） Ｍａｓｓ Ｍ ｍ／ｚ ６８７ 参考例４ フレデリカマイシンＡ−ゾアセテートの製造ニ アレプリカマイシンＡ０．５４ ｆ （Ｉ，Ｏｍｍｏｔ
）をピリシン２０−に溶解し、０℃攪拌下、ピリシン５
ｒｎｌに溶解した無水酢９１．０２９（Ｉ０ｍｍｏｔ）
ｋ約３０分間かけて滴下し、０℃で３時間攪拌した。
キサン。、、（す ＩＩｘ ２３４（６７，０００）、３３７（Ｉ５，０００）、３
５１（Ｉ６，１００） １７７５．１７２５，１６９５，１６６０．１６２５凰
Ｈ−ＮＭＲａ ｐｐｍ （ＣＤＣＩＢ ）１２．１５
（ＩＩ、ｉｎ）、９．７２（ｂ、ｓ 、ＩＨ）、６．８
２（ｓ 、ＩＨ）、６．２１（ｓ ｅｌＨ） 、６．１
９（ｓ ＩＩＨ）１４．４１（ｑ 、４Ｈ）、３．９１
←ａｓａｉｉ）＊３−２９（ｔ、２Ｈ）＊２．５０ （
ｍ、 ４Ｈ） 、 １．４４ （ｔ 、 ６Ｈ） 、
１．８〜１．１（ｍ、６ｕ）、０．８０（ｔ、３Ｈ） Ｍａｓｓ Ｍ ｍ／ｚ ６８７ 参考例４ フレデリカマイシンＡ−ゾアセテートの製造ニ アレプリカマイシンＡ０．５４ ｆ （Ｉ，Ｏｍｍｏｔ
）をピリシン２０−に溶解し、０℃攪拌下、ピリシン５
ｒｎｌに溶解した無水酢９１．０２９（Ｉ０ｍｍｏｔ）
ｋ約３０分間かけて滴下し、０℃で３時間攪拌した。
反応液を氷冷した２Ｎ塩酸２００−に江別し、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を希塩酸、水で順次洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、ｐ液を減圧
乾−し、残渣を酢酸エチルー酢酸混液より再結晶して、
フレブリ力マイシンＡ−ゾアセテートの黄褐色結晶０．
５２ｒ（収率８３．５％）を得た。
ルで抽出した。酢酸エチル層を希塩酸、水で順次洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、ｐ液を減圧
乾−し、残渣を酢酸エチルー酢酸混液より再結晶して、
フレブリ力マイシンＡ−ゾアセテートの黄褐色結晶０．
５２ｒ（収率８３．５％）を得た。
融 点 ３００℃以上
ｔＯＨ
Ｏｖλ （す
３９３ｎｍ（２１，２００） ＝３７４ｎｍ（３２，１
００）。
００）。
３５９ｎｍ（２７，２００） 、 ３３３ ｎｍ（２２
，４００）１３１９ｎｍ（２１，４００）、３０５ｎｍ
（Ｉ７，３００）、２５８ｎｍ（４９，８００） 、
２３５ｎｍ（４６，６００）１７８０．１７２０，１６
９０．１６５５，１６２５ＩＨ−ＮＭＲδｐｐｍ （Ｃ
ＤＣ４） １２．０２（ｂ、５−ＩＨ）１１０．３２（ｂｒ、ＩＨ
）＊ ６．７１（ａｍＬＨ）、６．６８（ｒｎ、ＩＨ）
＋６．２２（ｍ５ＬＨ）。
，４００）１３１９ｎｍ（２１，４００）、３０５ｎｍ
（Ｉ７，３００）、２５８ｎｍ（４９，８００） 、
２３５ｎｍ（４６，６００）１７８０．１７２０，１６
９０．１６５５，１６２５ＩＨ−ＮＭＲδｐｐｍ （Ｃ
ＤＣ４） １２．０２（ｂ、５−ＩＨ）１１０．３２（ｂｒ、ＩＨ
）＊ ６．７１（ａｍＬＨ）、６．６８（ｒｎ、ＩＨ）
＋６．２２（ｍ５ＬＨ）。
６．１１ （ｓ 、 ＩＨ） 、 ６．１〜５．５（ｍ
、 ａｎ） 、３．８４（ａ 、３Ｈ）、３．２１（ｔ
＋２ｎ）、２．５ （２Ｈ）＋２．４５（ＩＩ、６Ｈ）
、１．５６（ｄ、３Ｈ）Ｍａｓｓ ＰＩ ｍ／ｚ ６２
３ 実施例１ フレテリカマイシン人−ゾエチルカルボネ） ０．６８
ｆ （ＩｍｍｏＬ ）に酸化銀１．１６９（５ｒｒａ
ｎｏＬ ）と無水ジオキサン５０７！をカロえて１７５
〜８０℃攪拌下、ヨウ化メチル５−を約１０分間かけて
滴下した。滴下終了後、同条件下で９０分間加熱し、冷
接無機物を沢過して除き、涙液を減圧乾固した。残渣を
アセトンより再結晶してフレブリ力マイシンＡ−ゾエチ
ルカルボネートのメチル（［（Ｉ−）式中、Ｒ１＝−Ｃ
ＯＯＣ，Ｈ，、Ｒ，＝ −ＣＨ３（化合物ｌ）〕の黄褐
色結晶０．３２Ｆ（収率５６．３％〕を得た。
、 ａｎ） 、３．８４（ａ 、３Ｈ）、３．２１（ｔ
＋２ｎ）、２．５ （２Ｈ）＋２．４５（ＩＩ、６Ｈ）
、１．５６（ｄ、３Ｈ）Ｍａｓｓ ＰＩ ｍ／ｚ ６２
３ 実施例１ フレテリカマイシン人−ゾエチルカルボネ） ０．６８
ｆ （ＩｍｍｏＬ ）に酸化銀１．１６９（５ｒｒａ
ｎｏＬ ）と無水ジオキサン５０７！をカロえて１７５
〜８０℃攪拌下、ヨウ化メチル５−を約１０分間かけて
滴下した。滴下終了後、同条件下で９０分間加熱し、冷
接無機物を沢過して除き、涙液を減圧乾固した。残渣を
アセトンより再結晶してフレブリ力マイシンＡ−ゾエチ
ルカルボネートのメチル（［（Ｉ−）式中、Ｒ１＝−Ｃ
ＯＯＣ，Ｈ，、Ｒ，＝ −ＣＨ３（化合物ｌ）〕の黄褐
色結晶０．３２Ｆ（収率５６．３％〕を得た。
融 点 ２５０℃（分解）
ＵＶ λゾオキツ゛′ｎｍ（す
１ａＸ
２３１ （５３，７００） 、 ２６６（５４，２００
） 、３０３（２５，１００）、３１８（３１，０００
） 、３２９（３１，５００）。
） 、３０３（２５，１００）、３１８（３１，０００
） 、３２９（３１，５００）。
３５６（２９，４００）、３７３（２３，２００）１７
７５．１７２５，１６９５，１６６０．１６２５’Ｈ−
ＮＭＲａ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ２ ）８．７７（ｇ、ＩＨ
）１７．２６（Ｉｎ、ＩＨ）−７，０５（ｇ、ｌＨ）。
７５．１７２５，１６９５，１６６０．１６２５’Ｈ−
ＮＭＲａ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ２ ）８．７７（ｇ、ＩＨ
）１７．２６（Ｉｎ、ＩＨ）−７，０５（ｇ、ｌＨ）。
６゜９１ （ＩＩ、 ＬＨ）、６．１７ （ｓ、 ＬＨ
） 、６．５〜５．８（ｍｓ ３Ｈ） 、４．４１（ｑ
Ｉ ４Ｈ） 、 ４．０７（ｓ、 ３Ｈ） 。
） 、６．５〜５．８（ｍｓ ３Ｈ） 、４．４１（ｑ
Ｉ ４Ｈ） 、 ４．０７（ｓ、 ３Ｈ） 。
３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｔ、２Ｈ）、２．５
４（ｔ、２Ｈ）。
４（ｔ、２Ｈ）。
１．８４（ｄ、３Ｈ）、１．４４（ｔ、６Ｈ）Ｍａｓｓ
Ｍ ｍ／ｒ、 ６９７夾施例２ 実施例１においてフレデリカマイ’７７に一ゾエチルカ
ルボネートの代わりに７レデリ力マイシン人−ゾアセテ
ートを用いる以外は実施例１と同様にして（Ｉ轟）式中
、Ｒ１＝ −ＣＯＣＨ３、馬＝−ＣＩ（ｇの化合物（化
合物２）を得た。
Ｍ ｍ／ｒ、 ６９７夾施例２ 実施例１においてフレデリカマイ’７７に一ゾエチルカ
ルボネートの代わりに７レデリ力マイシン人−ゾアセテ
ートを用いる以外は実施例１と同様にして（Ｉ轟）式中
、Ｒ１＝ −ＣＯＣＨ３、馬＝−ＣＩ（ｇの化合物（化
合物２）を得た。
融 点 ２７４〜２７６℃〔分解〕黄褐色結晶凹 λか
キサ７ ｎｍ（Ｌ） ２３３（５４，３００）、２６６（５６，０００）、３
０４（２５，８００）、３１８（３３，１００）、３３
１（３４，０００）。
キサ７ ｎｍ（Ｌ） ２３３（５４，３００）、２６６（５６，０００）、３
０４（２５，８００）、３１８（３３，１００）、３３
１（３４，０００）。
３５４（２９，３００）、 ３７２（２３，３００）Ｉ
ＲνＫＢｒ確−１ １７Ｂ０，１７２０．１６９０，１６５５，１６２０Ｉ
Ｈ−Ｎｋ（ＲＪｐｐｍ （ＣＤＣ４ａ ）８．７９
（ｓ 、 ＩＨ） 、 ７．４〜６．９（ｒｎ、３Ｈ）
、 ６．５〜５．８（ｎｌ、４Ｈ）、４．０６（ｓ、
３Ｈ）、３．８８（ａ、３Ｈ）。
ＲνＫＢｒ確−１ １７Ｂ０，１７２０．１６９０，１６５５，１６２０Ｉ
Ｈ−Ｎｋ（ＲＪｐｐｍ （ＣＤＣ４ａ ）８．７９
（ｓ 、 ＩＨ） 、 ７．４〜６．９（ｒｎ、３Ｈ）
、 ６．５〜５．８（ｎｌ、４Ｈ）、４．０６（ｓ、
３Ｈ）、３．８８（ａ、３Ｈ）。
３．３０ （ｔ 、２Ｈ） ＋ ２．５１（ｔ １２
）（） 、２．４８ （ａ 、６ Ｈ） 。
）（） 、２．４８ （ａ 、６ Ｈ） 。
１．８３（ａ、３Ｈ）
Ｍａｉｓ ｂｔ’ｍ／ｚ ６３７
英雄例３
実施例１においてフレデリカマイシンＡ−ゾエチルカル
ボネＴトの代わりにテトシヒドロフレデリカマイシン人
−ジエチルカルボネートを用いる以外は実施例１と同様
にして（ｌｂ）式中、Ｒ，＝ −Ｃ００Ｃ，Ｒ５、均＝
−ＣＨ３の化合物（化合物３）を得た０ 融 点 ２６８〜２７０℃ 淡橙黄色結晶ＵＶ λジ
オ行７ ｎｍ（ε） ２３８（７８，４００）、３２４（９，１００）、３３
８（Ｉ０，７００） １７７５．１７２５，１６９５，１６５０．１６２５”
Ｈ−ＮＭＲＪｐｐｍ （ＣＤＣｌ２ ）８．８４（ｍ−
ＩＨ） 、７．０６（ｓ ＊ＩＨ）−６，９０（ｓ、Ｉ
Ｈン。
ボネＴトの代わりにテトシヒドロフレデリカマイシン人
−ジエチルカルボネートを用いる以外は実施例１と同様
にして（ｌｂ）式中、Ｒ，＝ −Ｃ００Ｃ，Ｒ５、均＝
−ＣＨ３の化合物（化合物３）を得た０ 融 点 ２６８〜２７０℃ 淡橙黄色結晶ＵＶ λジ
オ行７ ｎｍ（ε） ２３８（７８，４００）、３２４（９，１００）、３３
８（Ｉ０，７００） １７７５．１７２５，１６９５，１６５０．１６２５”
Ｈ−ＮＭＲＪｐｐｍ （ＣＤＣｌ２ ）８．８４（ｍ−
ＩＨ） 、７．０６（ｓ ＊ＩＨ）−６，９０（ｓ、Ｉ
Ｈン。
６．１９（ｓ、ｌＨ）、４．４２（ｑ、４Ｈ）、４．０
２（ｓ、３Ｈ）＋３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｔ
、２Ｈ）、２．６０（ｍ、４１ｉ）１１．４５（ｔ、６
Ｈ）、１．９〜１．２（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、３
Ｈ） Ｍａｓｓ Ｍ ｍ／ Ｅ ７０１ 集流例４ 実施例１で祷られたフレデリカマイシンＡ−ゾエチル力
ルボオ−トのメチル体（化合物１ ） ０．４５ ｆ／
（０，６５ｒｗｎｏｌ、 ） ｆジオキサン８０−に
溶解し、酒石酸−酒石酸す） ＩＪウム緩衝液（ｐＨ３
）４０−を加えて、１１０℃で１．５日間加熱還流した
。冷佐、反応液を水３０〇−中に加え、４℃で一夜放置
し、析出した沈殿をい取し、乾燥した。Ｖ液は少量の酢
酸を含むクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、龜縮し
た。濃縮液にｎ−へキサンを加えて析出した沈殿を枦取
した。両操作で得た沈ｌｉヲ合わせてシリカゲルクロマ
トグラフィーによる精製を行ない、１％（マ／マ）酢酸
−クロロホルム混液浴出分画より得た赤色結晶を酢酸−
クロロホルム−ｎ−ヘキサン混液より再結晶して、フレ
デリカマイシンＡのメチル体［（Ｉ−）式中、Ｒ１＝−
Ｈ，Ｒ，−−ＣＨ３（化合物４）〕の赤色結晶０．２６
ｆ（収率７２．８％〕を得た。
２（ｓ、３Ｈ）＋３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｔ
、２Ｈ）、２．６０（ｍ、４１ｉ）１１．４５（ｔ、６
Ｈ）、１．９〜１．２（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、３
Ｈ） Ｍａｓｓ Ｍ ｍ／ Ｅ ７０１ 集流例４ 実施例１で祷られたフレデリカマイシンＡ−ゾエチル力
ルボオ−トのメチル体（化合物１ ） ０．４５ ｆ／
（０，６５ｒｗｎｏｌ、 ） ｆジオキサン８０−に
溶解し、酒石酸−酒石酸す） ＩＪウム緩衝液（ｐＨ３
）４０−を加えて、１１０℃で１．５日間加熱還流した
。冷佐、反応液を水３０〇−中に加え、４℃で一夜放置
し、析出した沈殿をい取し、乾燥した。Ｖ液は少量の酢
酸を含むクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、龜縮し
た。濃縮液にｎ−へキサンを加えて析出した沈殿を枦取
した。両操作で得た沈ｌｉヲ合わせてシリカゲルクロマ
トグラフィーによる精製を行ない、１％（マ／マ）酢酸
−クロロホルム混液浴出分画より得た赤色結晶を酢酸−
クロロホルム−ｎ−ヘキサン混液より再結晶して、フレ
デリカマイシンＡのメチル体［（Ｉ−）式中、Ｒ１＝−
Ｈ，Ｒ，−−ＣＨ３（化合物４）〕の赤色結晶０．２６
ｆ（収率７２．８％〕を得た。
融点２３０℃（分解）
凹 λゾオキサ７馳 （す
ａｘ
２４６（４９，２００）、３０１（２９，９００）、３
１６（３１，８００）、３２７（３０，６００）、３５
６（２５，０００）。
１６（３１，８００）、３２７（３０，６００）、３５
６（２５，０００）。
３７４（Ｑ３００）、５０６（９，４００）１７５０．
１７２０．１６４０．１６１０第１図１Ｈ−ＮＭＲδｐ
ｐｍ（ＣＤＣｌ２− ＣＤ３ＣＯＯＤ）７．２２（ｍｌ
ＩＨ）１７．１０（８、ＩＨ）＋６．９４（ｓ ｌ
ＩＨ）１６．２９（ｓ、ＩＨ）、６．５〜５．７（ｍ、
３Ｈ）、４．０’ｊ（ｓＩＪＨ）１３．９９（ｓ、３Ｈ
）、３．３６（ｔ、２Ｈ）＊２．５５（ｔ、２）１）、
１．８４（ｄ、３）１）第２図Ｍａｓｓ Ｍ ｍ／ ｚ
５５３ 実施例５ 実施例４において化合物ｌの代わりに実施例３で得られ
た化合物３を用いる以外は実施例４と同様にして（Ｉｂ
）式中へＲ１＝−Ｈ％Ｒ２＝−ＣＨ３の化合物（化合物
５）を得た。
１７２０．１６４０．１６１０第１図１Ｈ−ＮＭＲδｐ
ｐｍ（ＣＤＣｌ２− ＣＤ３ＣＯＯＤ）７．２２（ｍｌ
ＩＨ）１７．１０（８、ＩＨ）＋６．９４（ｓ ｌ
ＩＨ）１６．２９（ｓ、ＩＨ）、６．５〜５．７（ｍ、
３Ｈ）、４．０’ｊ（ｓＩＪＨ）１３．９９（ｓ、３Ｈ
）、３．３６（ｔ、２Ｈ）＊２．５５（ｔ、２）１）、
１．８４（ｄ、３）１）第２図Ｍａｓｓ Ｍ ｍ／ ｚ
５５３ 実施例５ 実施例４において化合物ｌの代わりに実施例３で得られ
た化合物３を用いる以外は実施例４と同様にして（Ｉｂ
）式中へＲ１＝−Ｈ％Ｒ２＝−ＣＨ３の化合物（化合物
５）を得た。
融 点 ２４９〜２５１’Ｃ
ｕｖ λジオキサ” ｎｍ（す
２４４（７３，８００）、２８６（Ｉ４，７００）、２
９５（Ｉ４，８００）、３２３（９，０００）、３３６
（８，１００）。
９５（Ｉ４，８００）、３２３（９，０００）、３３６
（８，１００）。
５０６（９，３００）
１７５０．１７２０ 、１６４５ 、１６１０第３図”
Ｈ−ＮＭＲａ ｐｐｍ （ＣＤＣｌ２− ＣＤ３ＣＯ
ＯＤ ）７．１０（ｓ、ｌＨ）、６．９４（ｉ、ｌＨ）
、６．３６（ｓ、ＬＨ）。
Ｈ−ＮＭＲａ ｐｐｍ （ＣＤＣｌ２− ＣＤ３ＣＯ
ＯＤ ）７．１０（ｓ、ｌＨ）、６．９４（ｉ、ｌＨ）
、６．３６（ｓ、ＬＨ）。
４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｇ、３Ｈ）、３．３
４（ｔ、２Ｈ）。
４（ｔ、２Ｈ）。
２．６０ （ｍ、４Ｈ）、１．９〜１．２（ｍ、６Ｈ）
、０．９０（ｔ、３Ｈ）第４図 Ｍａｓｓ Ｍ′＋ｍ／ｚ ５５７
、０．９０（ｔ、３Ｈ）第４図 Ｍａｓｓ Ｍ′＋ｍ／ｚ ５５７
第１図及びＢｔｕ ２図は各々化合物４のＩＲ及び１Ｈ
−ＮＭＲスペクトルをボす図面である。 第３図及び第４図は各々化合物５のＩＲ及び’Ｈ−ＮＭ
Ｉζスペクトルをボす図面である。 以上
−ＮＭＲスペクトルをボす図面である。 第３図及び第４図は各々化合物５のＩＲ及び’Ｈ−ＮＭ
Ｉζスペクトルをボす図面である。 以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子、エトキシカルボニル基又は
アシル基を、Ｒ＿２は低級アルキル基を示し、点線は対
応する結合が存在しても存在しなくてもよいことを示す
） で表わされるフレデリカマイシンＡ誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16668384A JPS6144868A (ja) | 1984-08-09 | 1984-08-09 | 新規なフレデリカマイシンａ誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16668384A JPS6144868A (ja) | 1984-08-09 | 1984-08-09 | 新規なフレデリカマイシンａ誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6144868A true JPS6144868A (ja) | 1986-03-04 |
| JPH0331193B2 JPH0331193B2 (ja) | 1991-05-02 |
Family
ID=15835795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16668384A Granted JPS6144868A (ja) | 1984-08-09 | 1984-08-09 | 新規なフレデリカマイシンａ誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6144868A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003080582A3 (de) * | 2002-03-26 | 2004-12-09 | Biofrontera Discovery Gmbh | Fredericamycin-derivate |
| AU2003222785B2 (en) * | 2002-04-17 | 2009-04-23 | Zentopharm Gmbh | Fredericamycin derivatives |
| EP2172457A3 (de) * | 2002-03-26 | 2010-07-21 | Biofrontera Discovery Gmbh | Fredericamycin-Derivate |
-
1984
- 1984-08-09 JP JP16668384A patent/JPS6144868A/ja active Granted
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003080582A3 (de) * | 2002-03-26 | 2004-12-09 | Biofrontera Discovery Gmbh | Fredericamycin-derivate |
| EP2172457A3 (de) * | 2002-03-26 | 2010-07-21 | Biofrontera Discovery Gmbh | Fredericamycin-Derivate |
| AU2010200034B2 (en) * | 2002-03-26 | 2011-06-02 | Zentopharm Gmbh | Fredericamycin derivatives |
| US8247424B2 (en) | 2002-03-26 | 2012-08-21 | Zentopharm Gmbh | Fredericamycin derivatives |
| AU2003222785B2 (en) * | 2002-04-17 | 2009-04-23 | Zentopharm Gmbh | Fredericamycin derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0331193B2 (ja) | 1991-05-02 |
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