JPH0331193B2

JPH0331193B2 -

Info

Publication number: JPH0331193B2
Application number: JP16668384A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Hasegawa; Koichi Yokoi; Masa Narita; Takemitsu Asaoka; Kenichi Kukita; Seiji Ishizeki; Toshiaki Nakajima
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 1984-08-09
Filing date: 1984-08-09
Publication date: 1991-05-02
Also published as: JPS6144868A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は新規なフレデリカマイシンＡ誘導体、
更に詳細には次の一般式（）（式中、R₁は水素原子、エトキシカルボニル
基又はアルカノイル基を、R₂は低級アルキル基
を示し、点線は対応する結合が存在しても存在し
なくてもよいことを示す）で表わされるフレデリカマイシンＡ誘導体に関す
る。〔従来の技術〕従来、ストレプトミセスグリセウス
（Streptomyces griseus）FCRC−48の培養物か
ら次式（）で表わされる抗腫瘍抗生物質、フレデリカマイシ
ンＡ〔Fredericamycin Ａ（NSC−305263）〕が単
離されることが知られている〔J.Antibiotics34
巻、1389〜1401頁（1981）及び同34巻、1402〜
1407頁（1981）〕。〔発明が解決しようとする問題点〕しかしながら、このフレデリカマイシンＡは抗
菌作用が弱く、また不安定であるという難点があ
つた。〔問題点を解決するための手段〕そこで、本発明者はフレデリカマイシンＡの斯
かる欠点を克服せんと、種々の誘導体を合成し、
その薬理作用及び安定性を検討していたところ、
上記式（）で表わされるフレデリカマイシンＡ
誘導体が優れた抗菌作用及び抗腫瘍作用を有し、
しかもフレデリカマイシンＡに比較して極めて安
定であることを見出し本発明を完成した。従つて、本発明は抗菌剤及び制癌剤として有用
なフレデリカマイシンＡ誘導体（）を提供する
ものである。本発明のフレデリカマイシンＡ誘導体（）
は、更に次の二群の化合物（ａ）及び（ｂ）
に大別される。式（ａ）及び（ｂ）のうち、R₁がエトキ
シカルボニル基又はアルカノイル基で表わされる
化合物は、フレデリカマイシンＡ（）又はその
側鎖還元体である次式（）で表わされるテトラハイドロフレデリカマイシン
Ａを、カルボネート試薬としてクロルギ酸エチル
と反応させることによつて製造されるフレデリカ
マイシンＡ−ジエチルカルボネート誘導体、又は
通常のアシル化法によつてカルボン酸若くはその
反応性誘導体を反応させることによつて製造され
るフレデリカマイシンＡ−ジアシル誘導体をアル
キル化反応に付することによつて製造される。こ
のアルキル化反応はヨウ化アルキル−酸化銀法を
用い、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンな
どの溶媒中、55〜80℃の温度で１〜５時間行なう
のが好ましい。次に式（ａ）及び（ｂ）のうち、R₁が水
素原子で表わされる化合物は、対応するR₁がエ
トキシカルボニル基で表わされる化合物のカルボ
ネート保護基を除去することによつて製造され
る。反応条件はジオキサンなどの溶媒と、PH３〜
４の緩衝液との混液を用いて、１〜３日間加熱還
流するのが最もよい。本加水分解反応において溶
液のPHが８以上もしくは２以下の場合では複雑な
分解反応が起り、目的物を得ることは出来ない。また式（ｂ）のR₁が水素原子で表わされる
化合物は、式（ａ）のR₁が水素原子で表わさ
れる化合物を適当な還元剤で還元した後、部分酸
化することによつても製造することが出来る。〔作用〕このようにして得られた本発明の代表的化合物
について、その抗菌作用、抗腫瘍作用及び安定性
を試験した結果は次のとおりである。なお、被検
化合物としては後記実施例に記載の化合物を使用
した。 (1) 抗菌作用フレデリカマイシンＡ誘導体（）及びフレデ
リカマイシンＡ（）の各種微生物に対する最小
発育阻止濃度（MIC）を第１表に示す。試験菌培養条件：イノキユラムサイズ10⁶セ
ル／ml。バクテリアの場合は、ミユーラー・ヒン
トン・アガー（Difco社製）で、37℃にて18〜20
時間培養し、酵母、カビの場合は、グルコース・
ペプトン培地で28℃にて120時間培養した。

【表】 (2) 抗腫瘍作用フレデリカマイシンＡ誘導体（）のエールリ
ツヒカルシノーマ（Ehrlich）に対する治療効果
を下記方法により試験した。結果を第２表に示
す。なお表中の延命効果は無処理群の生存日数(C)
に対する治療群の生存日数（Ｔ）の比を百分率を
以つて表わした。実験方法：５×10⁶個の腫瘍細胞をICRマウス（♀、日本
クレア）の腹腔内に移植し、24時間後より被検化
合物を１日１回計10回腹腔内に投与し、投与開始
後45日間観察を続けた。

【表】

【表】 (3) 安定性フレデリカマイシンＡ誘導体（）及びフレデ
リカマイシンＡ（）の水溶液中での安定性を下
記方法により試験した。結果を第３表に示す。実験方法：被検化合物及びフレデリカマイシンＡをそれぞ
れジメチルスルホキシドに溶かし、生理食塩水を
用いて希釈し、被検化合物の最終濃度を10μｇ／
mlに調整した。上記検液につき、高速液体クロマ
トグラフ法（HPLC法）により、所定時間後の被
検化合物の残存率を測定した。

〔実施例〕

次に参考例及び実施例を挙げ、本発明を説明す
る。参考例１テトラハイドロフレデリカマイシンＡの製造：フレデリカマイシンA0.50ｇをテトラハイドロ
フラン30mlに溶解し、10％パラジウム炭素0.07ｇ
を加え室温撹拌下接触還元を行なつた。10時間反
応後、析出した黄色の還元体をクロロホルム−メ
タノール混液に溶解し、パラジウム炭素を去
し、液に少量のジメチルスルホキシドを加え３
時間室温にて撹拌した。析出した赤色結晶を取
し、クロロホルム−メタノール混液より再結晶を
行ない、テトラハイドロフレデリカマイシンＡ
（）の赤色結晶0.29ｇ（収率60％）を得た。融点 300℃以上 UVλジオキサンmaxnm（ε） 243（69000），285（18500），298（18900），322
（9500），337（11400），353（10600），507
（10600） IRν^KBr _naxcm^-1 1750，1720，1650，1610 ¹H−NMR δppm〔CDCl₃−CF₃COOD〔10：
１）〕 6.96（ｓ，1H），6.44（ｓ，1H），6.32（ｓ，
1H），3.96（ｓ，3H），3.32（ｔ，2H），2.55
（ｔ，4H），1.8〜1.1（ｍ，6H），0.88（ｔ，
3H） Mass M⁺m／z543 元素分析値（％） C₃₀H₂₅NO₉（分子量543.53）
としてＣＨＮ実験値 66.11 4.65 2.57 理論値 66.29 6.63 2.58 参考例２フレデリカマイシンＡ−ジエチルカルボネート
の製造：フレデリカマイシンA1.08ｇ（2mmol）をピリ
ジン40mlに溶解し、０℃撹拌下、無水テトラハイ
ドロフラン６mlに溶解したクロルギ酸エチル2.16
ｇ（20mmol）を約30分間かけて滴下した。滴下
終了後ただちに反応液を、氷冷した2N塩酸400ml
に注加し、析出した沈殿を取し、水洗し、乾燥
した。この沈殿物を酢酸エチル−メタノール混液
より再結晶して、フレデリカマイシンＡ−ジエチ
ルカルボネートの黄褐色結晶1.15ｇ（収率83.9
％）を得た。融点 260℃（分解） UVλジオキサンmaxnm（ε） 232（52000），259（57900），305（18100），319
（22700），333（24900），359（30300），375
（34500），395（22700） IRν^KBr _naxcm^-1 1780，1725，1695，1660，1625 ¹H−NMR δppm（CDCl₃） 12.13（ｓ，1H），9.44（ｂ，ｓ，1H），6.81
（ｓ，1H），6.62（ｍ，1H），6.30（ｓ，1H），
6.17（ｓ，1H），6.2〜5.6（ｍ，3H），4.40（ｑ，
4H），3.89（ｓ，3H），3.27（ｔ，2H），2.53
（ｔ，2H），1.73（ｄ，3H），1.43（ｔ，6H） Mass M⁺m／z683 参考例３テトラハイドロフレデリカマイシンＡ−ジエチ
ルカルボネートの製造：テトラハイドロフレデリカマイシンＡを用い、
参考例２と同様にして85.5％の収率でテトラハイ
ドロフレデリカマイシンＡ−ジエチルカルボネー
トを得た。融点 284〜286℃ 淡橙黄色結晶 UVλジオキサンmaxnm（ε） 234（67000），337（15000），351（16100） IRν^KBr _naxcm^-1 1775，1725，1695，1660，1625 ¹H−NMR δppm（CDCl₃） 12.15（ｓ，1H），9.72（ｂ，ｓ，1H），6.82
（ｓ，1H），6.21（ｓ，1H），6.19（ｓ，1H），
4.41（ｑ，4H），3.91（ｓ，3H），3.29（ｔ，
2H），2.50（ｍ，4H），1.44（ｔ，6H），1.8〜
1.1（ｍ，6H），0.80（ｔ，3H） Mass M⁺m／z687 参考例４フレデリカマイシンＡ−ジアセテートの製造：フレデリカマイシンA0.54ｇ（1.0mmol）をピ
リジン20mlに溶解し、０℃撹拌下、ピリジン５ml
に溶解した無水酢酸1.02ｇ（10mmol）を約30分
間かけて滴下し、０℃で３時間撹拌した。反応液
を氷冷した2N塩酸200mlに注加し、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を希塩酸、水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。過後、
液を減圧乾固し、残渣を酢酸エチル−酢酸混液よ
り再結晶して、フレデリカマイシンＡ−ジアセテ
ートの黄褐色結晶0.52ｇ（収率83.5％）を得た。融点 300℃以上 UVλ^EtOH _nax（ε） 393nm（21200），374nm（32100），359nm
（27200），333nm（22400），319nm（21400），
305nm（17300），258nm（49800），235nm
（46600） IRν^KBr _naxcm^-1 1780，1720，1690，1655，1625 ¹H−NMR δppm（CDCl₃） 12.02（ｂ，ｓ，1H），10.32（br，1H），6.71
（ｓ，1H），6.68（ｍ，1H），6.22（ｓ，1H），
6.11（ｓ，1H），6.1〜5.5（ｍ，3H），3.84（ｓ，
3H），3.21（ｔ，2H），2.5（2H），2.45（ｓ，
6H），1.56（ｄ，3H） Mass M⁺m／z623 実施例１フレデリカマイシンＡ−ジエチルカルボネート
0.68ｇ（1mmol）に酸化銀1.16ｇ（5mmol）と無
水ジオキサン50mlを加えて、75〜80℃撹拌下、ヨ
ウ化メチル５mlを約10分間かけて滴下した。滴下
終了後、同条件下で90分間加熱し、冷後無機物を
過して除き、液を減圧乾固した。残渣をアセ
トンより再結晶してフレデリカマイシンＡ−ジエ
チルカルボネートのメチル体〔（ａ）式中、R₁
＝−COOC₂H₅、R₂＝−CH₃（化合物１）〕の黄褐
色結晶0.32ｇ（収率56.3％）を得た。融点 250℃（分解） UVλジオキサンmaxnm（ε） 231（53700），266（54200），303（25100），318
（31000），329（31500），356（29400），373
（23200） IRν^KBr _naxcm^-1 1775，2725，1695，1660，1625 ¹H−NMR δppm（CDCl₃） 8.77（ｓ，1H），7.26（ｍ，1H），7.05（ｓ，
1H），6.91（ｓ，1H），6.17（ｓ，1H），6.5〜
5.8（ｍ，3H），4.41（ｑ，4H），4.07（ｓ，
3H），3.89（ｓ，3H），，3.32（ｔ，2H），2.54
（ｔ，2H），1.84（ｄ，3H），1.44（ｔ，6H） Mass M⁺m／z697 実施例２実施例１においてフレデリカマイシンＡ−ジエ
チルカルボネートの代わりにフレデリカマイシン
Ａ−ジアセテートを用いる以外は実施例１と同様
にして（ａ）式中、R₁＝−COCH₃、R₂＝−
CH₃の化合物（化合物２）を得た。融点 274〜276℃（分解）黄褐色結晶 UVλジオキサンmaxnm（ε） 233（54300），266（56000），304（25800），318
（33100），331（34000），354（29300），372
（23300） IRν^KBr _naxcm^-1 1780，1720，1690，1655，1620 ¹H−NMR δppm（CDCl₃） 8.79（ｓ，1H），7.4〜6.9（ｍ，3H），6.5〜5.8
（ｍ，4H），4.06（ｓ，3H），3.88（ｓ，3H），
3.30（ｔ，2H），2.51（ｔ，2H），2.48（ｓ，
6H），1.83（ｄ，3H） Mass M⁺m／z637 実施例３実施例１においてフレデリカマイシンＡ−ジエ
チルカルボネートの代わりにテトラヒドロフレデ
リカマイシンＡ−ジエチルカルボネートを用いる
以外は実施例１と同様にして（ｂ）式中、R₁
＝−COOC₂H₅、R₂＝−CH₃の化合物（化合物
３）を得た。融点 268〜270℃ 淡橙黄色結晶 UVλジオキサンmaxnm（ε） 238（78400），324（9100），338（10700） IRν^KBr _naxcm^-1 1775，1725，1695，1650，1625 ¹H−NMR δppm（CDCl₃） 8.84（ｓ，1H），7.06（ｓ，1H），6.90（ｓ，
1H），6.19（ｓ，1H），4.42（ｑ，4H），4.02
（ｓ，3H），3.91（ｓ，3H），3.34（ｔ，2H），
2.60（ｍ，4H），1.45（ｔ，6H），1.9〜1.2（ｍ，
6H），0.89（ｔ，3H） Mass M⁺m／z701 実施例４実施例１で得られたフレデリカマイシンＡ−ジ
エチルカルボネートのメチル体（化合物１）0.45
ｇ（0.65mmol）をジオキサン80mlに溶解し、酒
石酸−酒石酸ナトリウム緩衝液（PH３）40mlを加
えて、110℃で1.5日間加熱還流した。冷後、反応
液を水300ml中に加え、４℃で一夜放置し、析出
した沈殿を取し、乾燥した。液は少量の酢酸
を含むクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、濃
縮した。濃縮液にｎ−ヘキサンを加えて析出した
沈殿を取した。両操作で得た沈殿を合わせてシ
リカゲルクロマトグラフイーによる精製を行な
い、１％（ｖ／ｖ）酢酸−クロロホルム混液溶出
分画より得た赤色結晶を酢酸−クロロホルム−ｎ
−ヘキサン混液より再結晶して、フレデリカマイ
シンＡのメチル体〔（ａ）式中、R₁＝−Ｈ、R₂
＝−CH₃（化合物４）〕の赤色結晶0.26ｇ（収率
72.8％）を得た。融点 230℃（分解） UVλジオキサンmaxnm（ε） 246（49200），301（29900），316（31800），327
（30600），356（25000），374（22300），506
（9400） IRν^KBr _naxcm^-1 1750，1720，1640，1610第１図 ¹H−NMR δppm（CDCl₃−CD₃COOD） 7.22（ｍ，1H），7.10（ｓ，1H），6.94（ｓ，
1H），6.29（ｓ，1H），6.5〜5.7（ｍ，3H），
4.09（ｓ，3H），3.99（ｓ，3H），3.36（ｔ，
2H），2.55（ｔ，2H），1.84（ｄ，3H）第２図 Mass M⁺m／z553 実施例５実施例４において化合物１の代わりに実施例３
で得られた化合物３を用いる以外は実施例４と同
様にして（ｂ）式中、R₁＝−Ｈ、R₂＝−CH₃
の化合物（化合物５）を得た。融点 249〜251℃ UVλジオキサンmaxnm（ε） 244（73800），286（14700），295（14800），323
（9000），336（8100），506（9300） IRν^KBr _naxcm^-1 1750，1720，1645，1610第３図 ¹H−NMR δppm（CDCl₃−CD₃COOD） 7.10（ｓ，1H），6.94（ｓ，1H），6.36（ｓ，
1H），4.05（ｓ，3H），3.99（ｓ，3H），3.34
（ｔ，2H），2.60（ｍ，4H），1.9〜1.2（ｍ，
6H），0.90（ｔ，3H）第４図 Mass M⁺m／z557

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は各々化合物４のIR及び¹H
−NMRスペクトルを示す図面である。第３図及
び第４図は各々化合物５のIR及び¹H−NMRス
ペクトルを示す図面である。

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式（）（式中、R₁は水素原子、エトキシカルボニル
基又はアルカノイル基を、R₂は低級アルキル基
を示し、点線は対応する結合が存在しても存在し
なくてもよいことを示す）で表わされるフレデリカマイシンＡ誘導体。