JPS6144878B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬理活性を有し、医薬として有用な
16β−アルキルエストラジオールまたはその17−
エステルの製造法に関する。 本発明者らは、16β−アルキルエストラジオー
ルにはエストロゼン作用がほとんどなく、むしろ
抗エストロゼン作用のあること、とくに16β−ア
ルキル基の炭素数が２〜４個の場合にその作用の
著しいことを知見した。 本発明は、この知見に基いて完成されたもの
で、16β位に炭素数２以上のアルキル基を有し、
３位の水酸基がエステル化またはエーテル化され
たエストラ−１・３・５（10）−トリエン−３・
17β−ジオールまたはその17−エステルを、その
３位エーテルの開裂反応に付すか、あるいは３位
エステルの加水分解反応に付すことを特徴とする
16β−アルキルエストラジオールまたはその17−
エステルの製造法である。本発明の方法は下記の
ごとく式示できる。 〔各式中、R¹は炭素数２以上のアルキル基、R²は
水素原子またはアシル基を示す。R³は炭化水素
残基またはアシル基を示す〕 前記式中、R¹で示される炭素数２以上のアル
キル基としては、直鎖、分枝状、飽和または不飽
和のいずれでもよく、たとえばエチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、アリル基などの炭素数２
〜４の低級アルキル基があげられる。R²で示さ
れるアシル基としては、たとえばアセチル、プロ
ピオニル、ブチリルなどの、アルキル部分が炭素
数１〜３の低級アルキルである低級アルキルカル
ボニル基、およびたとえばベンゾイルなどのアリ
ールカルボニル基、たとえばフエニルプロピオニ
ルなどのアラルキルカルボニル基があげられる。
R²がアシル基の場合、化合物（）または
（）の17位の置換基−OR²はエステル化された
水酸基であり、この場合の化合物は化合物（）
または（）の17−エステルである。R³で示さ
れるアシル基としては、R²で示されるのと同様
のアルキル部分が炭素数１〜３の低級アルキルカ
ルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル基）および同アリールカルボニル基（例、ベ
ンゾイル基）があげられる。R³で示される炭化
水素残基はアルキル、アリールおよびアラルキル
基である。R₃で示されるアルキル基としては、
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル基などの炭素数１〜３の直鎖または分枝状の低
級アルキル基が、R³で示されるアリール基とし
ては、たとえばフエニル、ｐ−ニトロフエニル基
などがあげられる。R³で示されるアラルキル基
としては、たとえばベンジル、ベンズヒドリル基
があげられる。 本発明の方法は、(1)16β位に炭素数２以上のア
ルキル基を有し、３位の水酸基がエーテル化され
たエストラ−１・３・５（10）−トリエン−３・
17β−ジオールまたはその17−エステルをその３
位エーテルの開裂反応に付すことにより、あるい
は(2)16β位に炭素数２以上のアルキル基を有し、
３位の水酸基がエステル化されたエストラ−１・
３・５（10）−トリエン−３・17β−ジオールま
たはその17−エステルをその３位エステルの加水
分解反応に付すことにより行なわれる。この際３
位エーテルの開裂はステロイド芳香環側ではなく
てその反対側で起り、３位は遊離の水酸基に変換
される。また３位のエステル化された水酸基は加
水分解反応によりエステル残基の離脱が行なわれ
同じく遊離の水酸基に変換される。 この３位のエーテルの開裂反応は、原料化合物
（）の３位の置換基−OR³においてR³がアルキ
ルまたはアリール基の場合、すなわち、−OR³が
エーテル化された水酸基の場合、化合物（）と
エーテル結合の開裂試薬とを反応させることによ
り行われる。この開裂試薬としては、原料化合物
のステロイド骨格、16βアルキル基に影響を与え
ることなく、３位の置換基のエーテル結合を開裂
させ得るものであればよく、たとえば塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸などのハロゲン化水素酸；
リン、ホウ素、アルミニウム、タリウム、チタン
などのハロゲン化物、好ましくは塩化物または臭
化物（例、三臭化リン、三臭化ホウ素、塩化アル
ミニウム、四塩化チタン）；グリニヤ試薬（例、
メチルマグネシウムアイオダイド、エチルマグネ
シウムブロミド）；ヨウ化ナトリウム−ジメチル
スルホキシド；ピリジニウムハライド（例、ピリ
ジニウムクロリド）などがあげられる。この開裂
試薬の使用量は、化合物（）１モルに対し、通
常約１〜10モル程度である。反応は溶媒を使用し
なくても進行するが、通常は溶媒の存在下に行わ
れる。溶媒としては、ステロイド化合物を溶解し
得る有機溶媒、たとえばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフランなどのエーテル類、メチレンクロ
リド、クロロホルム、クロルベンゼン、ジクロル
エタン、トリクレンなどのハロゲン化炭化水素
類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、
ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルフオキシド、ヘキサメチルホスホルアミド
などがあげられる。反応は、溶媒を用いない場
合、通常約−10゜〜250℃の温度範囲で、また溶
媒を用いる場合は、通常−10℃ないし使用溶媒の
沸点付近の温度で行われる。反応終了後、ただち
に反応混合物を水で処理し、目的物を採取するこ
とができる。化合物（）の３位の置換基−OR³
においてR³がアラルキル基の場合には、本発明
の開裂反応は、またこの化合物（）を接触還元
あるいは加水分解に付すことにより行われる。接
触還元は、たとえば酸化白金、パラジウム、ラネ
ーニツケルなどの触媒を用い、通常メタノール、
エタノール、エーテル、テトラヒドロフランなど
の溶媒中、約10〜60℃の温度、１〜100Kg/cm³の圧
力で行われる。R¹が不飽和アルキル基の場合
は、これらの条件のうち、その不飽和結合を還元
しない条件、たとえば常温、常圧での還元条件が
選択されるべきである。加水分解は、化合物
（）の３位の置換基−OR³においてR³がアルキ
ルまたはアリール基の場合に、そのエーテル結合
の開裂反応に用いられる開裂試薬と同様の試薬、
またはたとえばトリフロロ酢酸、トリクロロ酢
酸、モノクロル酢酸などのハロゲノ酢酸を用い
て、R³がアルキルまたはアリール基の場合の開
裂反応に用いられるのと同様の条件（例、溶媒、
反応温度等）で行われる。 原料化合物（）の３位の置換基−OR³におい
て、R³がアシル基の場合、すなわち−OR³がエス
テル化された水酸基の場合、本発明の反応はこの
化合物（）を加水分解に付すことにより行われ
る。加水分解は、原料化合物（）のステロイド
骨格、16βアルキル基に影響を与えることなく３
位の置換基のエステル結合を加水分解させ得るも
のであればよく、たとえばメタノール、エタノー
ル、ｔ−ブタノール、ｎ−プロパノールなどのア
ルコール類、エーテル、酢酸エチル、テトラヒド
ロフラン、ジメチルスルフオキシド、ジメチルホ
ルムアミドなどの含水物を溶媒とし、たとえばア
ルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩
（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム）、トリエチルアミン、ト
リエチレンジアミンなどの無機または有機塩基性
物質；無機酸、（例、塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸）、有機酸（例、ギ酸、酢酸、シユウ酸、トル
エンスルホン酸などの酸性物質を用いて、通常、
０゜〜80℃程度の温度で行われる。 原料化合物（）のR²およびR³がともにアシ
ル基の場合、たとえばアルカリ金属の炭酸塩また
は炭酸水素塩など弱い塩基性物質を用い、たとえ
ば室温という比較的低い温度で加水分解を行うな
ど加水分解の条件として緩和な条件を選択するこ
とにより、化合物（）の３位の置換基のみを選
択的に加水分解し、３位のエステル化された水酸
基のみを遊離の水酸基に変換することができる。 本発明の反応の終了後、目的物は自体公知の処
理手段（例、抽出、濃縮、再結晶、クロマトグラ
フイー）により単離、精製することができる。 かくして得られる16β−アルキルエストラジオ
ールまたはその17−エステル（）は、マウス、
ヒトを含む哺乳動物の子宮、卵巣あるいは乳ガン
の組織からとり出されたエストラジオールレセプ
ター蛋白とエストラジオールとの結合を抑制する
作用、すなわち抗エストロゼン作用を示し、しか
もエストロゼン作用をほとんど示さないので有用
である。本化合物は低毒性であり、したがつて、
前記哺乳動物において、エストロゼン依存性の大
きい疾患（例、乳ガン、子宮ガン）の緩解に抗エ
ストロゼン剤として有用である。たとえば16β−
エチルエストラジオールは抗エストロゼン剤とし
て用いられるクロミフエン（Clomiphene）およ
びテストステロンの数倍の抗エストロゼン作用を
有し、テストステロンの使用と同様の方法で前記
哺乳動物の抗エストロゼン剤として使用できる。
他の16β−アルキルエストラジオールまたはその
17−エステルもその抗エストロゼン作用の強さに
応じて、テストステロンの使用と同様の方法で抗
エストロゼン剤として使用できる。16β−アルキ
ルエストラジオールまたはその17−エステルを抗
エストロゼン剤として使用する場合、それ自体、
または公知の賦形剤、担体（例、乳糖、リン酸カ
ルシウム、コーンスターチ、メチルセルローズ、
ヤシ油、ゴマ油、落下性油）と混合のうえ、錠
剤、カプセル、粉末、懸濁液、注射液とし、経口
または非経口的に投与できる。 本発明の原料化合物（）は、西ドイツ特許出
願第21003190号公開明細書に記載の方法、化合物
（）に対応するエストラ−１・３・５（10）−ト
リエン−16−オキソ−17β−オールまたはその誘
導体、またはテトラヘドロン（Tetrahedron）第
30巻、2107頁（1974年）に記載の化合物から、ケ
ミカル・フエーマシユウテイカル・ブレテイン
（Chemical Pharmaceutical Bulletin）第21巻、
1393頁（1973年）に記載の方法またはこれらに準
ずる方法によつて製造できる。なお、一般に、前
記エストラ−１・３・５（10）−トリエン−16−
オキソ−17β−オールまたはその誘導体は、その
化合物のうちの既知化合物の製造法と同様の方法
で製造できる。 実施例 １ 16β−エチルエストラジオール ３−メチルエ
ーテル１ｇにピリジンニウムクロリド1.3ｇを加
え150℃に加熱する。２時間後に反応液を氷水中
に注ぎ析出した結晶を取する。これを酢酸エチ
ルより再結晶すると16β−エチルエストラジオー
ルが針状晶として得られる。融点173〜174℃ IRν^ＫＢｒ _ｎａｘ 3410、3150（OH）、1610、1595（Ar
） NMRδ^ｄ _６ ^{−ＤＭＳＯ} _ｐｐｎ 0.68（3H、ｓ、18−CH₃）
、1.11
（3H、ｔ、Ｊ＝６Hz、CH₃）、３、57（1H、
ｄ、Ｊ＝９Hz、17a−Ｈ）、6.4〜7.2（3H、ｍ、
Ar） Mass ｍ／ｅ：300（M⁺）、282、213 元素分析値 C₂₀H₂₈O₂として 計算値 Ｃ：79.95、Ｈ：9.39 実験値 Ｃ：79.89、Ｈ：9.24 実施例 ２ 16β−エチルエストラジオール ３メチルエー
テル2.3ｇのエーテル25ml溶液にメチルマグネシ
ウムアイオダイドのエーテル溶液（マグネシウム
1.2ｇとヨウ化メチル7.0ｇとをエーテル50ml中で
反応させ、調製した）を加える。得られる混合物
を穏やかに加熱し、還流下にエーテルを徐々に除
く。エーテルを除いた後、さらに反応液を120℃
に２時間加熱する。放冷後、残査を少量ずつ注意
しながら氷水中に注ぐ。これを5N塩酸でPH２に
調整後、析出する結晶を取する。 酢酸エチルより再結晶すると、16β−エチルエ
ストラジオールが針状晶として得られる。本品は
実施例１で得られるものと融点、IRスペクトル
で一致する。 実施例 ３ 16β−エチルエストラジオール ３・17−ジア
セテート（融点148〜149℃）360mgをメタノール
10mlに溶解し、これに2N水酸化カリウムのメタ
ノール溶液を加え、50℃で３時間加熱する。放冷
後、反応混合物に水を加え、ついで5N塩酸でPH
２に調整する。析出する結晶を取すると16β−
エチルエストラジオールが得られる。本品は実施
例１で得られるものと融点IRスペクトルのうえ
で一致する。 実施例 ４ 16β−エチルエストラジオール ３・17−ジア
セテート0.25ｇのメタノール15ml溶液に無水炭酸
カリウム19mgのメタノール２ml溶液を加え、室温
で15分間かき混ぜる。反応液を減圧下に濃縮後、
2N塩酸で酸性にすると結晶が析出する。これを
エーテル−ｎ−ヘキサン（１：１）がら再結晶す
ると無色の針状晶として16β−エチルエストラジ
オール17−アセテートが得られる。融点187〜188
℃ IRν^ＫＢｒ _ｎａｘ 3400（OH）、1725（OAc） 元素分析値 C₂₂H₃₀O₃として 計算値 Ｃ：77.15、Ｈ：8.83 実験値 Ｃ：77.19、Ｈ：8.80 実施例 ５ 16β−エチルエストラジオール ３−ベンジル
エーテル0.73ｇをメタノール30mlに溶解し、これ
に酸化白金210mgを加え、常圧、室温で接触還元
する。水素の吸収が終了したら酸化白金を別
し、液を減圧下に濃縮すると16β−エチルエス
トラジオールが粗結晶として得られる。これを実
施例１と同様に酢酸エチルから再結晶する。本品
は実施例１で得られるものと融点、IRスペクト
ルのうえで一致する。 実施例 ６ 16β−インプロピルエストラジオール ３−メ
チルエーテル0.93ｇのエーテル15ml溶液にメチル
マグネシウムアイオダイドのエーテル溶液を加え
る。以下実施例２と同様に処理すると16β−イソ
プロピルエストラジオールが粗結晶として得られ
る。本品を酢酸エチルから再結晶する。融点221
〜222℃ IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3400（OH）、1610、1590（Ar） NMRδ^ｄ _６ ^{−ＤＭＳＯ} _ｐｐｎ：0.70（3H、ｓ、18−CH₃）
、0.83
（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz、CH₃）、0.98（3H、ｄ、
Ｊ＝５Hz、CH₃）、3.73（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz、
17α−Ｈ）、6.4〜7.2（3H、ｍ、Ar） 元素分析値 C₂₁H₃₀O₂として 計算値 Ｃ：80.21、Ｈ：9.62 実験値 Ｃ：80.30、Ｈ：9.67 実施例 ７ 16β−エチルエストラジオール ３−メチルエ
ーテル0.6ｇのメチレンクロリド10ml溶液を氷冷
しながら、これに三臭化リン0.2ｇを少量ずつ加
える。得られる混合室を室温で４時間放置した
後、反応混合物を氷水中に少量ずつ注ぎ、メチレ
ンクロリドで抽出する。ついでメチレンクロリド
を留去すると16β−エチルエストラジオールが粗
結晶として得られる。これを実施例１と同様の再
結晶に付すと純品が得られる。本品は実施例１で
得られるものと融点、IRスペクトルのうえで一
致する。 前記実施例と同様にして、16β−アリルエスト
ラジオール ３メチルエーテルから16β−アリル
エストラジオールが得られる。 融点204〜260℃ IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3350（OH）、3080、1640（アリ
ル）、1610、1595（Ar） 元素分析値 C₂₁H₂₈O₂として 計算値 Ｃ：80.73、Ｈ：9.03 実験値 Ｃ：80.77、Ｈ：9.10 実施例 ８ 16β−エチルエストラジオール ３−メチルエ
ーテル、17−アセテート0.2ｇをジメチルスルホ
キシド10mlに溶解しこれに乾燥したヨウ化ナトリ
ウム0.5ｇを加え、窒素気流下に３時間加熱還流
する。放冷後水30mlを加えステロイドをエーテル
で抽出する。エーテル層は水洗し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後濃縮すると淡黄色の粗結晶が得られ
る。本品をエーテル−ヘキサン（１：１）から再
結晶すると、16β−エチルエストラジオール17−
アセテートが得られる。本品は実施例４で得られ
るものと融点およびIRスペクトルのうえで一致
する。 実施例７と同様の方法に従つて、16β−エチル
エストラジオール ３−メチルエーテル、17アセ
テートを三臭化リンで処理すると16β−エチルエ
ストラジオール 17−アセテートが得られる。 前述の実施例と同様の方法で、次の化合物が得
られる。 16β−エチルエストラジオール 17−プロピオ
ネート、融点176〜178℃、IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3350
（OH）、1700（OCOEt） 16β−イソプロピルエストラジオール17アセテ
ート、融点193〜194℃、IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：1350
（OH）、1700（OAc） 16β−エチルエストラジオール 17ベンゾエー
ト、融点194〜196℃、IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3450
（OH）、1695（OCOC₆H₅） 16β−ｎ−ブチルエストラジオール、融点148
〜150℃、IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3400（OH）、1605
（Ar） 試験例 実施例１および６で製造した化合物の抗エスト
ロゲン作用をドルフマンらの方法〔エンドクリノ
ロジー第68巻第17頁（1961）〕に準じて試験し
た。 すなわち、幼若メスラツト（22−23日齢；体重
35〜40ｇ）に３日間、0.05μｇ／日の量のエスト
ラジオールおよび下表に示す量の16β−エチルエ
ストラジオールまたは16βイソプロピルエストラ
ジオ−ルを皮下注射し、第４日目にラツトを解剖
して、直ちに子宮重量を測定した。試験結果を次
表に示す。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 16β位に炭素数２以上のアルキル基を有し、
   ３位の水酸基がエーテル化されたエストラ−１・
   ３・５（10）−トリエン−３・17β−ジオールま
   たはその17−エステルをその３位エーテルの開裂
   反応に付すことを特徴とする16β−アルキルエス
   トラジオールまたはその17−エステルの製造法。 ２ 16β位に炭素数２以上のアルキル基を有し、
   ３位の水酸基がエステル化されたエストラ−１・
   ３・５（10）−トリエン−３・17β−ジオールま
   たはその17−エステルをその３位エステルの加水
   分解反応に付すことを特徴とする16β−アルキル
   エストラジオールまたはその17−エステルの製造
   法。