JPS6144881A - ヒドロキシモルホリン誘導体，その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
ヒドロキシモルホリン誘導体，その製法及びそれを含む医薬組成物Info
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- JPS6144881A JPS6144881A JP60158447A JP15844785A JPS6144881A JP S6144881 A JPS6144881 A JP S6144881A JP 60158447 A JP60158447 A JP 60158447A JP 15844785 A JP15844785 A JP 15844785A JP S6144881 A JPS6144881 A JP S6144881A
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- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野）
本発明は、抗高血糖及び／又は抗肥満活性を有するヒド
ロキシモルホリン誘導体、その製法及び医薬品における
その用途に関する。
ロキシモルホリン誘導体、その製法及び医薬品における
その用途に関する。
ヨーロッパ公開特許出願第０１４０３５９号は式（Ａ）
（Ａ）
〔式中Ｗはハロゲン又はトリフルオロメチルによりｆ、
ｆ換されていてもよいフェニル又はベンゾフラン−２−
イル基であり。
ｆ換されていてもよいフェニル又はベンゾフラン−２−
イル基であり。
スｆ ル又Ｕ７ ミ）”： 基０−Ｅ−ＮＲｃＲ，ｄ又
はＢＯ−Ｅ−ＯＲｅ（式中Ｒ，’ 、ｒｔ’及びＲｅは
それぞれ水素又は個のへテロ原子を隔てる少くとも２個
の炭素原子を有する０２〜７直鎖又は枝分れ鎖アルキｌ
／ン鎖である）であり、ｍはｌ又は２であり、ｑは２又
は３である〕 の化合物又はその塩を記載している。これらの化合物は
抗高血糖及び／又は抗肥満活性を有すると記載されてい
る。
はＢＯ−Ｅ−ＯＲｅ（式中Ｒ，’ 、ｒｔ’及びＲｅは
それぞれ水素又は個のへテロ原子を隔てる少くとも２個
の炭素原子を有する０２〜７直鎖又は枝分れ鎖アルキｌ
／ン鎖である）であり、ｍはｌ又は２であり、ｑは２又
は３である〕 の化合物又はその塩を記載している。これらの化合物は
抗高血糖及び／又は抗肥満活性を有すると記載されてい
る。
本発明者は抗高血糖及び／又は抗肥満活性を有する一群
の新規なモルホリン誘導体を見い出した。
の新規なモルホリン誘導体を見い出した。
本発明によれば式（１）
〔式中Ｒ１は水素、ハロゲン又はトリフルメロメチルで
あり； Ｒ２は水素又はハロゲンであり； Ｒ３は水素又はメチルであ、す： Ｒ４は−０（ｃ）１ｔ ）ａ Ｃｏｄ（又ハソ（７）
ｘ スｆ ル又ｕ ７ミド誘導基、 Ｏ（Ｃ［−１雪）
ｂＭ又は、−ＣＯ！Ｔ（又はそのエステル又はγミド誘
導基【式中ａは１〜６の整数であシ、ｂは２〜７の整数
でありそしてＭはヒドロキシ、ＣＩ〜６アルコキシ又は つて５又は６員環を形成する）である）であり；Ｒ５１
Ｃ，〜６アルキル：カルポキシにより置換されたＣ１〜
６アルキル又けそのエステル及びアミド：又ＵＣ＋〜６
アルキル、ハロゲン、アルコキシ又はトリフルオロメチ
ルにより置換されていてもよりフェニルであり； Ｒ８は水素又は０１〜６アルキルであるか又はＲ１はＲ
１１と−緒になってカルポジクリック環を形成し；そし
て ｎはｌ又は２である〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。
あり； Ｒ２は水素又はハロゲンであり； Ｒ３は水素又はメチルであ、す： Ｒ４は−０（ｃ）１ｔ ）ａ Ｃｏｄ（又ハソ（７）
ｘ スｆ ル又ｕ ７ミド誘導基、 Ｏ（Ｃ［−１雪）
ｂＭ又は、−ＣＯ！Ｔ（又はそのエステル又はγミド誘
導基【式中ａは１〜６の整数であシ、ｂは２〜７の整数
でありそしてＭはヒドロキシ、ＣＩ〜６アルコキシ又は つて５又は６員環を形成する）である）であり；Ｒ５１
Ｃ，〜６アルキル：カルポキシにより置換されたＣ１〜
６アルキル又けそのエステル及びアミド：又ＵＣ＋〜６
アルキル、ハロゲン、アルコキシ又はトリフルオロメチ
ルにより置換されていてもよりフェニルであり； Ｒ８は水素又は０１〜６アルキルであるか又はＲ１はＲ
１１と−緒になってカルポジクリック環を形成し；そし
て ｎはｌ又は２である〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。
好適にはｌ（１は水素％塙素又はトリフルオロメチルで
ある。
ある。
好適にはＲ１はメタ位にある。
好適にはＲ２は水素である。
好適にはＲ３はメチルである。
好適にはＲ，４は−０（ＣＨｔ ）ａ Ｃ０２Ｈ又はそ
りエステル又は−〇〇、Ｈ又はそのエステルである。
りエステル又は−〇〇、Ｈ又はそのエステルである。
Ｒ４基の好適なアミド訪導基はＣ０ＮＲ８Ｒ７又は−Ｏ
（ＣＨｔ ）ａ Ｃ０ＮＲ’Ｒ” Ｃ式中Ｒ１１及びＲ
フ は式（１）に関して規定した通りである）である。
（ＣＨｔ ）ａ Ｃ０ＮＲ’Ｒ” Ｃ式中Ｒ１１及びＲ
フ は式（１）に関して規定した通りである）である。
基Ｒ４の好適なエステルは０１〜＠アルキルエステル例
えばメチル及びエチルエステル好ましくはメチルエステ
ルである。
えばメチル及びエチルエステル好ましくはメチルエステ
ルである。
好適にはＲ５はメチル、カルボエトキシメチル又はフェ
ニルである。
ニルである。
好適にはＲ８は水素又はメチルである。
好適にはＲ１１及びＲ８は−緒になって５又は６Ｊ（７
）カルポジクリックｊＪｉ！形収する。
）カルポジクリックｊＪｉ！形収する。
好ましくはａはｌである。
好適にはｂＦｉ２であるっ
好ましくはｎはｌである。
式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩は、製薬上許容
しうる酸例えば塩酸、臭化水素酸、オルト燐酸％’５Ｍ
ｍ、）タスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロ
ピオン酸、乳醪、くえん酸、フマール酸、リンゴ、酸、
こはく酸、サリチル酸又はアセチルサリチル酸により形
成さ、ｔ′Ｉた酸付加塩を含む。
しうる酸例えば塩酸、臭化水素酸、オルト燐酸％’５Ｍ
ｍ、）タスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロ
ピオン酸、乳醪、くえん酸、フマール酸、リンゴ、酸、
こはく酸、サリチル酸又はアセチルサリチル酸により形
成さ、ｔ′Ｉた酸付加塩を含む。
式（１）の化合物の他の製薬上許容しうる塩は金属塩例
えばアルミニウム、アルカリ金属塩例えばナトリウム又
はカリウム、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム又は
マグネシウムそしてアンモニウム又ｔｉ置換アンモニウ
ム塙例えば低級アルキルアミン倒木ばトリエチルアミン
、ヒドロキシ低級アルギ／ｉ−アミン例えば２−ヒドロ
キシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−
アミン又ハトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、
ンクロアルキルアミン例オハビ／〉ロヘキシルアミンと
のもの、又はプロカイン、ジベンジルピベリジン、Ｎ−
ベンジル−β−フェネチルアミン、テヒドロγビニチル
アミン、 Ｎ 、 Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミ
ン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン又はピリジン型
の環基例えばピリジン、コリジン又はキノリンとのもの
を含む。
えばアルミニウム、アルカリ金属塩例えばナトリウム又
はカリウム、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム又は
マグネシウムそしてアンモニウム又ｔｉ置換アンモニウ
ム塙例えば低級アルキルアミン倒木ばトリエチルアミン
、ヒドロキシ低級アルギ／ｉ−アミン例えば２−ヒドロ
キシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−
アミン又ハトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、
ンクロアルキルアミン例オハビ／〉ロヘキシルアミンと
のもの、又はプロカイン、ジベンジルピベリジン、Ｎ−
ベンジル−β−フェネチルアミン、テヒドロγビニチル
アミン、 Ｎ 、 Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミ
ン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン又はピリジン型
の環基例えばピリジン、コリジン又はキノリンとのもの
を含む。
式（１）の化合物は常に２個の無対称の炭素原子（式中
で星印により示されている）を有する。さらにＲ３がメ
チルのとき十印の炭素原子は又無対称であって８神のス
テレオ異性体を生じさせる。
で星印により示されている）を有する。さらにＲ３がメ
チルのとき十印の炭素原子は又無対称であって８神のス
テレオ異性体を生じさせる。
本発明は、他のステレオ異性体と関係があっても又は任
意の割合で他のステレオ異性体と混合していτも式（１
）の化合物のすべてのステレオ異性体を包含しそして例
えば鏡像異性体のラセミ体混合物も含む。
意の割合で他のステレオ異性体と混合していτも式（１
）の化合物のすべてのステレオ異性体を包含しそして例
えば鏡像異性体のラセミ体混合物も含む。
式（１）の任意の化合物の絶対配置は従来性われている
Ｘ＠結晶替の技術により求められる。
Ｘ＠結晶替の技術により求められる。
式（１）の化合物の例は次のものを含む。
４−（２−（４−（６−（３−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシ−２−フェニル）モルホリニル）プロピル〕
フェノキシ酢酸； ４− （２−（４−（２，６−ジフェニル−２−ヒドロ
キシ）モルホリニル）プロピル）安息香酸：４−（２−
（４−（６−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ
−２−メチル）モルホリニル）プロピル〕フェノキシ酢
酸； ４（２−（４−（６−（３−クロロフェニル）−２−カ
ルボエトキシメチル−２−ヒドロキシ）モルホリニル）
プロピル〕フェノキシ酢酸：４− （２−（４−（６−
（３−、トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキ
シ−２・フェニル）４− （２−（４−（’ ２−ヒド
ロキシ−２−メチル−６−フェニル）モルホリニル）−
フロピル〕安息香酸； ４−［２１４１ｆｌ−（３−クロロフェニル）−２，３
−ジメチル−２−ヒドロキシ）モルホリニル）プロピル
〕フェノキシ酢酸： ４−［２−（４−（２−（３−クロロフェニル）−９−
ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロベンズ−（
１，４）−ｔキサリニルプロビル〕フェノキシ酢酸： 及びそのエステル又はアミド肪導体又はその製薬上許容
しうる塩。
ヒドロキシ−２−フェニル）モルホリニル）プロピル〕
フェノキシ酢酸； ４− （２−（４−（２，６−ジフェニル−２−ヒドロ
キシ）モルホリニル）プロピル）安息香酸：４−（２−
（４−（６−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ
−２−メチル）モルホリニル）プロピル〕フェノキシ酢
酸； ４（２−（４−（６−（３−クロロフェニル）−２−カ
ルボエトキシメチル−２−ヒドロキシ）モルホリニル）
プロピル〕フェノキシ酢酸：４− （２−（４−（６−
（３−、トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキ
シ−２・フェニル）４− （２−（４−（’ ２−ヒド
ロキシ−２−メチル−６−フェニル）モルホリニル）−
フロピル〕安息香酸； ４−［２１４１ｆｌ−（３−クロロフェニル）−２，３
−ジメチル−２−ヒドロキシ）モルホリニル）プロピル
〕フェノキシ酢酸： ４−［２−（４−（２−（３−クロロフェニル）−９−
ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロベンズ−（
１，４）−ｔキサリニルプロビル〕フェノキシ酢酸： 及びそのエステル又はアミド肪導体又はその製薬上許容
しうる塩。
本発明は文武（１）
Ｃ式中Ｒ，”、Ｒ”、 Ｒ”、 Ｒ’ ｒ Ｒ’、 Ｒ
”及ヒｎは式（１） Ｋ関して規定した通りである） の化合物を環化しモして次にもし所望ならばその塩を形
成することよりなる式（１）の化合物又はその塩を製造
する方法を提供する。
”及ヒｎは式（１） Ｋ関して規定した通りである） の化合物を環化しモして次にもし所望ならばその塩を形
成することよりなる式（１）の化合物又はその塩を製造
する方法を提供する。
反応は好適には有機溶媒好ましくはブタノン中で高温度
好ましくは還流下塩基例えば炭酸カリウムの存在下行わ
れよう。
好ましくは還流下塩基例えば炭酸カリウムの存在下行わ
れよう。
式（ＩＩ）の化合物及びその塩は新規でありそれ自体本
発明の一部を形成する。
発明の一部を形成する。
式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩ）
（式中Ｒ１＊ Ｒ” ＋ Ｒ３、Ｒ４及びｎは式（１）
に関して規定した通シである） の化合物と式（ＩＶ） ＸＣＨＣＯ，Ｒ５ １（■） （式中Ｒ５及びＲ８は式（１）に関して規定した通りで
ありそしてＸはハロゲン好ましくは塩素又は臭素である
） の化合物とを反応させることＫより製造されうる。
に関して規定した通シである） の化合物と式（ＩＶ） ＸＣＨＣＯ，Ｒ５ １（■） （式中Ｒ５及びＲ８は式（１）に関して規定した通りで
ありそしてＸはハロゲン好ましくは塩素又は臭素である
） の化合物とを反応させることＫより製造されうる。
式（１）の化合物と式（■）の化合物との反周は好適に
は式（ＩＩ）の化合物の環化について上述したのと同様
な条件下で行われる。好−才しくけ式（ＩＩ）の化合物
は単離されないがその場で式（１）の化合物へ転換され
る。
は式（ＩＩ）の化合物の環化について上述したのと同様
な条件下で行われる。好−才しくけ式（ＩＩ）の化合物
は単離されないがその場で式（１）の化合物へ転換され
る。
さらに本発明によれば式（Ｖ）
（式中１（１及びＲ２は式（１）において規定した通り
である） の化合物と式（Ｖｌ） ＣＭ） （式中Ｒ３，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ８及びｎは式（１）で規定
した通りである） の化合物とを反応させ次にもし所望ならばその塩を形成
させることよりなる式（１）の化合物又はその塩を製造
する方法が提供される。
である） の化合物と式（Ｖｌ） ＣＭ） （式中Ｒ３，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ８及びｎは式（１）で規定
した通りである） の化合物とを反応させ次にもし所望ならばその塩を形成
させることよりなる式（１）の化合物又はその塩を製造
する方法が提供される。
反応は任意の適当な有機溶媒例えばＣ，〜４アルカノー
ル又はジメチルスルホキシド中で好ましくは高温度で行
わねよう。
ル又はジメチルスルホキシド中で好ましくは高温度で行
わねよう。
式（１）の化合物の塩は式（１）の化合物を適切な酸に
より処理することＫより製造されそして従来性われてい
る方法により回収されよう。
より処理することＫより製造されそして従来性われてい
る方法により回収されよう。
式（ＩＩＩ）、（１／）、 （Ｖ）及びＣＭ）の化合
物は周知の化合物であるか又は周知の方法に類似の方法
又は周知の方法により周知の化合物から製造されうる。
物は周知の化合物であるか又は周知の方法に類似の方法
又は周知の方法により周知の化合物から製造されうる。
式（１）の化合物は例えば適当な溶媒例えばメタノール
又は酢酸エチル又はその混合物の分別結晶により鏡像異
性体のジアステレオ異性体の対に分離されよう。このよ
うにして得られた鏡像異性体の対は従来行われているや
シ方例えば分割剤としての光学的に活性な酸の使用によ
υ個々のステレオ異性体に分離されよう。
又は酢酸エチル又はその混合物の分別結晶により鏡像異
性体のジアステレオ異性体の対に分離されよう。このよ
うにして得られた鏡像異性体の対は従来行われているや
シ方例えば分割剤としての光学的に活性な酸の使用によ
υ個々のステレオ異性体に分離されよう。
分割剤として用いられる好適な光学的に活性な酸はエヌ
・工Ａ、 １１アリンジヤー（Ｎ、Ｌ、ＡＪ７！ｉｎｇ
ｅｒ）及ヒタプリュ・エル拳エリエル゛（Ｗ、Ｌ、Ｅｅ
ｉｅｌ ）編「トピックス書イン◆ステレオケミストリ
ー（Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ） Ｊ第６巻、ワイリー・インターサイエンス（
Ｗｉｅｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）（１９７１年
）に記載されている。
・工Ａ、 １１アリンジヤー（Ｎ、Ｌ、ＡＪ７！ｉｎｇ
ｅｒ）及ヒタプリュ・エル拳エリエル゛（Ｗ、Ｌ、Ｅｅ
ｉｅｌ ）編「トピックス書イン◆ステレオケミストリ
ー（Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ） Ｊ第６巻、ワイリー・インターサイエンス（
Ｗｉｅｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）（１９７１年
）に記載されている。
別に式（１）の化合物の任意の鏡像異性体は周知の配置
の光学的に純粋な原料を用いて立体特異的合成により得
られよう。
の光学的に純粋な原料を用いて立体特異的合成により得
られよう。
式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩（以下「
医薬」とする）は純粋な医薬として投与されるがしかし
医薬は又製薬上許容しうる担体よりなる製薬組成物とし
て投与されるのが好ましい。
医薬」とする）は純粋な医薬として投与されるがしかし
医薬は又製薬上許容しうる担体よりなる製薬組成物とし
て投与されるのが好ましい。
従って本発明は又製薬上許容しうる担体と組合った式（
１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩よシなる製薬
組成物を提供する。
１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩よシなる製薬
組成物を提供する。
本明細書では用語「製薬組成物」及び「製薬上許容しう
る」とはヒト及び獣医上の用途用の組成物及び成分を包
含する。
る」とはヒト及び獣医上の用途用の組成物及び成分を包
含する。
普通本発明の組成物は経口投与用にされようが他の経路
例えば注射による投与用の組成物も又考えられる。
例えば注射による投与用の組成物も又考えられる。
経口投与甲に特に適したａ放物は単位投与形例えば錠剤
及びカプセルである。他の固足した単位投与形例えばパ
ックに入った粉末も文月いられよう。
及びカプセルである。他の固足した単位投与形例えばパ
ックに入った粉末も文月いられよう。
従来行われている製薬上の実際に従い担体は希釈剤、充
填剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、香料などより
なるだろう。
填剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、香料などより
なるだろう。
それ故代表的な担体は微結晶セルロース、でん粉、ナト
リウムでん粉グリコラート、ポリビニルピロリドン、ポ
リピニルボリビＱリドン、ステアリン酸マグネシウム、
ナトリウムラウリルサルフェート、シよ糖などの剤より
なるだろう。
リウムでん粉グリコラート、ポリビニルピロリドン、ポ
リピニルボリビＱリドン、ステアリン酸マグネシウム、
ナトリウムラウリルサルフェート、シよ糖などの剤より
なるだろう。
最も好運には本組成物は単位投与形で提供されよう。こ
の単位投与は通常０．１−１０００■の医薬、より普通
に１’１０． Ｊ〜５００ダそＬ７て好寸しくは０．１
〜２５０〜９よりなるだろう。
の単位投与は通常０．１−１０００■の医薬、より普通
に１’１０． Ｊ〜５００ダそＬ７て好寸しくは０．１
〜２５０〜９よりなるだろう。
本発明はさらにヒト又はヒト以外の動物の高血糖を治療
する方法を提供しその方法は高血糖症のヒト又はヒト以
外の動物に有効孔非毒性の量の式（１）の化合物又はそ
の製薬上許容しうる廖を投与することよりなる。
する方法を提供しその方法は高血糖症のヒト又はヒト以
外の動物に有効孔非毒性の量の式（１）の化合物又はそ
の製薬上許容しうる廖を投与することよりなる。
本発明はさらにヒト又はヒト以外の動物の肥満を治療す
る方法を提供し、その方法は肥満したヒト又はヒト以外
の動物に有効月非毒性の童の式（１）の化合物又はその
製薬上許容しうる塙を投与することよりなる。
る方法を提供し、その方法は肥満したヒト又はヒト以外
の動物に有効月非毒性の童の式（１）の化合物又はその
製薬上許容しうる塙を投与することよりなる。
又さらに本発明によれば治療に用いられる前記で規定し
た式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩が提供
される。
た式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩が提供
される。
特に肥満又は高血糖の治療に−用いられる前記で規定し
に式（１）の化合物又はその製薬上許容し、うる＠を提
供する。
に式（１）の化合物又はその製薬上許容し、うる＠を提
供する。
高血糖又は肥満のヒトヲ治療するには医薬は投与例えば
上述されたもので１日１〜６回採られ７０ｋｌ？の成人
の１日当りの投与の合計は一般に約０、１〜６０００〜
でありより普通には約ｌ〜１５００〜であろう。
上述されたもので１日１〜６回採られ７０ｋｌ？の成人
の１日当りの投与の合計は一般に約０、１〜６０００〜
でありより普通には約ｌ〜１５００〜であろう。
高血糖又は肥満の動物特にイヌを治療するには医薬は普
通１日１〜２回約０．０２５〜／ゆ〜２５ｍｆｊ／に９
例えば０，１ｒｖ／ｋｙ 〜２０！’＋９／ｌ’ｌで経
口で投与されよう。
通１日１〜２回約０．０２５〜／ゆ〜２５ｍｆｊ／に９
例えば０，１ｒｖ／ｋｙ 〜２０！’＋９／ｌ’ｌで経
口で投与されよう。
上述の投与禁のレベルで毒性学的効果は予想されなかっ
た。
た。
本発明は下記の実施例に関して説明されよう。
実施例において式（１）の置換基は下記の表に示される
。
。
実施例１
（ＲＲ，ＳＳ ） −４−／（２−（４−（６−（３−
クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２＋フエニル）モ
ルホリニル）プロピル〕フェノキシ酢酸メチルエステル
塩酸塩−水和物 α−プロ、モアセトフエノン（２，Ｏｇ）を（ＲＲＪ８
８）−Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフェニ
ル）−１−／チルエチル］−２−ヒドロキシー２−（３
−クロロフェニル）エタンアミン臭化水素酸ｔｉ（４，
５９ｇ）％無水炭酸力ＩＪウム（５９）及び沃化カリウ
ム（５９）のブタン−２−オｙ＜ｔｏｏ＊）中の懸濁液
に加えた。混合物を１８時間攪拌しつつ還流上煮沸し、
α−ブロモアセトフェノン（２ｇ）を加え煮沸をさらに
２時間続けた。混合物を濾過しそして溶媒４を真空上除
去した。残渣をジクロロメタン中のシリカゲルのクロマ
トグラフィにかけて油を得、それ全エーテル性塩化水素
の溶液によシ処理すると、ジクロロメタン・ジエチルエ
ーテルの結晶後表題化合物（融点９０〜９２℃）を得た
。
クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２＋フエニル）モ
ルホリニル）プロピル〕フェノキシ酢酸メチルエステル
塩酸塩−水和物 α−プロ、モアセトフエノン（２，Ｏｇ）を（ＲＲＪ８
８）−Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフェニ
ル）−１−／チルエチル］−２−ヒドロキシー２−（３
−クロロフェニル）エタンアミン臭化水素酸ｔｉ（４，
５９ｇ）％無水炭酸力ＩＪウム（５９）及び沃化カリウ
ム（５９）のブタン−２−オｙ＜ｔｏｏ＊）中の懸濁液
に加えた。混合物を１８時間攪拌しつつ還流上煮沸し、
α−ブロモアセトフェノン（２ｇ）を加え煮沸をさらに
２時間続けた。混合物を濾過しそして溶媒４を真空上除
去した。残渣をジクロロメタン中のシリカゲルのクロマ
トグラフィにかけて油を得、それ全エーテル性塩化水素
の溶液によシ処理すると、ジクロロメタン・ジエチルエ
ーテルの結晶後表題化合物（融点９０〜９２℃）を得た
。
１Ｈｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−、ｄａ）
１．１０（３Ｈ，ｄ）：２．５−３．７５（ＩＯＩ−１
，コンプレックス）：３．８５（３Ｈ，ｓ）：４．７（
２１１，ｓ）：５．４５−５．７５（ＩＨ，コンプレッ
クス）：６．８５（２Ｈ，ｄ）ニア、２（２Ｈ，ｄ）ニ
ア、４−７．９（９）１゜コンプレックス）：１０．４
−１０．７（ＩＴ−１，ブロードｓ ｅＤＩＯにより交
換）。
，コンプレックス）：３．８５（３Ｈ，ｓ）：４．７（
２１１，ｓ）：５．４５−５．７５（ＩＨ，コンプレッ
クス）：６．８５（２Ｈ，ｄ）ニア、２（２Ｈ，ｄ）ニ
ア、４−７．９（９）１゜コンプレックス）：１０．４
−１０．７（ＩＴ−１，ブロードｓ ｅＤＩＯにより交
換）。
’＊ Ｃｎｍｒδ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ）９４．７９（−
０−Ｃ−Ｏｌ−１） 実施例２ （ＲＲ，８８） −４−（２−（４−（２，ｆｌ−ジフ
ェニル−２−ヒドロキシ）モルホリニル）フロピル〕安
息香酸メチルエステル塙酸塩−水和物表題化合物（融点
１２１〜２４℃）（酢酸エチ・ルージエチルエーテル−
ヘキサン）’ｉｔ笑ｔｓ例１にＧｅ載されたのと同様な
やり方で（ＲＲ，８８） −Ｎ −Ｃ２−Ｃ４−カルボ
メトキシフェニル）−２−メチルエチル］−２−ヒドロ
キシ−２−フェニルエタンアミンへミツマレートから製
造した。
０−Ｃ−Ｏｌ−１） 実施例２ （ＲＲ，８８） −４−（２−（４−（２，ｆｌ−ジフ
ェニル−２−ヒドロキシ）モルホリニル）フロピル〕安
息香酸メチルエステル塙酸塩−水和物表題化合物（融点
１２１〜２４℃）（酢酸エチ・ルージエチルエーテル−
ヘキサン）’ｉｔ笑ｔｓ例１にＧｅ載されたのと同様な
やり方で（ＲＲ，８８） −Ｎ −Ｃ２−Ｃ４−カルボ
メトキシフェニル）−２−メチルエチル］−２−ヒドロ
キシ−２−フェニルエタンアミンへミツマレートから製
造した。
’）１ ｎｍｒδ（Ｂ１５Ｏ−ａ、 ）１．１５（３
Ｔ（、ｄ）：２．７５−４．２（１０）１．コンプレッ
クス）１３．７５（３Ｈ，８）：５．５−５．９（１）
１．ｄ）ニア、０−８．０（１４Ｈ。
Ｔ（、ｄ）：２．７５−４．２（１０）１．コンプレッ
クス）１３．７５（３Ｈ，８）：５．５−５．９（１）
１．ｄ）ニア、０−８．０（１４Ｈ。
コンプレックス： １０．８−１１．５（ＩＨ，ブロー
ドｓ ＊ Ｄ２０により交換）。
ドｓ ＊ Ｄ２０により交換）。
”Ｃｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
９４．５７（−０−Ｃ−０）１ ）
実施例３
（ＲＲ，ＳＳ ）４− （２−（４−（ｆｌ −（３−
クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル）モル
ホリニル）プロピル〕フェノキシ酢酸メチルエステル塙
酸塙 表題化合物（融点１７７〜１７９°Ｃ）（ジクロロメタ
ン）を実施例ＩＫ記載されたのと同様なやり方で（ＲＲ
，ＳＳ ”） Ｎ −［２−（４−カルボメトキシメト
キシフェニル）−１−メチルエチル〕−２−ヒドロキシ
−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン臭化水素酸
塩及びクロロアセトンから製造した。
クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル）モル
ホリニル）プロピル〕フェノキシ酢酸メチルエステル塙
酸塙 表題化合物（融点１７７〜１７９°Ｃ）（ジクロロメタ
ン）を実施例ＩＫ記載されたのと同様なやり方で（ＲＲ
，ＳＳ ”） Ｎ −［２−（４−カルボメトキシメト
キシフェニル）−１−メチルエチル〕−２−ヒドロキシ
−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン臭化水素酸
塩及びクロロアセトンから製造した。
ＩＨｎｍｒδ（Ｉｌ’１（８０−ｄａ ）１１０ （３
Ｔｌ −ｄ ） ： １．５０ Ｃ３Ｔ（−ｓ ）：
Ｚ５５−３．８ （８Ｈ−コンブレツクス）： ３．７
０（３ｔｌ、ｓ）；４．７５（２Ｈ，ｓ）：５．２５−
５．５（ＩＨ。
Ｔｌ −ｄ ） ： １．５０ Ｃ３Ｔ（−ｓ ）：
Ｚ５５−３．８ （８Ｈ−コンブレツクス）： ３．７
０（３ｔｌ、ｓ）；４．７５（２Ｈ，ｓ）：５．２５−
５．５（ＩＨ。
ｄ）：６．８５（２Ｈ，ｄ）ニア、２（２Ｂ、ｄ）ニア
、３−７．５５（４）Ｔ、コンプレックス） ：１０．
５−１０．８ （ｔＴＬブロードｓ、Ｄ雪Ｏと交換）。
、３−７．５５（４）Ｔ、コンプレックス） ：１０．
５−１０．８ （ｔＴＬブロードｓ、Ｄ雪Ｏと交換）。
１”ｃｎｍｒ δ （ＤＭＳＯ−ｄｓ）９３．４７（−
０−Ｃ−ＯＨ） 実施例４ （ＲＲ，ＳＳ ） ４− （２−（４−（６−（３・ク
ロロフェニル）−２−カルボエトキシメチル−２−ヒド
ロキシ）モルホリニル）プロピル〕フェノキシ酢酸メチ
ルエステル塙酸壇 表題化合物（融点１５０〜１５２℃）（メタノ−７ｔ、
・ジエチルエーテル）を実施例１に記載サネたのと同様
なやシ方により（Ｒ，Ｒ，ＳＳ ） Ｎ −（２−（４
−カルボメトキシメトキシフェニル）−１−メチルエチ
ル）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−
エタンアミン臭化水素酸塩及びエチル４−クロロアセト
アセテートから製造したつ１）１ ｎｍｒδ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、）１．１０（３）１．ｄ）Ｓｌ、２０（３１４
ｔ）：２．５５−３．８（１０Ｂ、コンプレックス）：
３．７０（３Ｔ−１，８）：４．０５−４．２（２７
−１，コンプレックス） ：４．７５（２Ｈ，８） ：
５．４（ＩＴ−１，ｄ） ：６．９（２）Ｊ、ｄ） ニ
ア、２（２）（、ｄ）ニア、４５−７．８（４）１．コ
ンプレックス）：１０．４−１０．６（１１−１，ブロ
ード８ ＊ ＤｚＯと交換）。
０−Ｃ−ＯＨ） 実施例４ （ＲＲ，ＳＳ ） ４− （２−（４−（６−（３・ク
ロロフェニル）−２−カルボエトキシメチル−２−ヒド
ロキシ）モルホリニル）プロピル〕フェノキシ酢酸メチ
ルエステル塙酸壇 表題化合物（融点１５０〜１５２℃）（メタノ−７ｔ、
・ジエチルエーテル）を実施例１に記載サネたのと同様
なやシ方により（Ｒ，Ｒ，ＳＳ ） Ｎ −（２−（４
−カルボメトキシメトキシフェニル）−１−メチルエチ
ル）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−
エタンアミン臭化水素酸塩及びエチル４−クロロアセト
アセテートから製造したつ１）１ ｎｍｒδ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、）１．１０（３）１．ｄ）Ｓｌ、２０（３１４
ｔ）：２．５５−３．８（１０Ｂ、コンプレックス）：
３．７０（３Ｔ−１，８）：４．０５−４．２（２７
−１，コンプレックス） ：４．７５（２Ｈ，８） ：
５．４（ＩＴ−１，ｄ） ：６．９（２）Ｊ、ｄ） ニ
ア、２（２）（、ｄ）ニア、４５−７．８（４）１．コ
ンプレックス）：１０．４−１０．６（１１−１，ブロ
ード８ ＊ ＤｚＯと交換）。
’３Ｃｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）■
９３．３６（−０−Ｃ−ＯＴ（）
実施例５
４−（２−（４−Ｃｆ’！−（３−）リフルオロメチル
フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル）モルホリ
ニル）プロピル〕フェノキシ酢酸メチルエステル塩酸塙
−水和物 表題化合物（融点１００〜１０４℃）（ジクロロメタン
−ジエチルエーテル）を実施例１に記載されたのと同様
なやり方によりＮ−（２−（４−カルボメトキシメトキ
シフェニル）−１−メチルエチル〕−２−ヒドロキシ−
２−（３−）リフルオロメチルフェニル）エタンアミン
から製造した。
フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル）モルホリ
ニル）プロピル〕フェノキシ酢酸メチルエステル塩酸塙
−水和物 表題化合物（融点１００〜１０４℃）（ジクロロメタン
−ジエチルエーテル）を実施例１に記載されたのと同様
なやり方によりＮ−（２−（４−カルボメトキシメトキ
シフェニル）−１−メチルエチル〕−２−ヒドロキシ−
２−（３−）リフルオロメチルフェニル）エタンアミン
から製造した。
”Ｈｎｍｒδ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）
１．１０（３）１．ｄ）：２．７−２．８（ＬＨ，ｔ）
：３．２−３．８（９Ｈ，コンプレックス）：３．ｆｌ
５（３Ｔ（、ｓ）：４．８（２Ｈ，ｓ）：５．７−５．
８（ＩＨ。
：３．２−３．８（９Ｈ，コンプレックス）：３．ｆｌ
５（３Ｔ（、ｓ）：４．８（２Ｈ，ｓ）：５．７−５．
８（ＩＨ。
ｄ）：６．９（２Ｈ，ｄ）ニア、２（２１（、ｄ）ニア
、３５−８．０（９Ｂ、コンプレックス） ； ］ ０
．５− Ｔ Ｏ，７（ＬＨ，ブロードｓ ＊ ＤｚＯと
交換）。
、３５−８．０（９Ｂ、コンプレックス） ； ］ ０
．５− Ｔ Ｏ，７（ＬＨ，ブロードｓ ＊ ＤｚＯと
交換）。
”Ｃｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）
９５．２５（−〇−Ｃ−ＯＨ）
実施例６
（ＲＲ，ＳＳ ） −４−（２−（４−（２−ヒドロキ
シ−２−メチル−６−フェニル）竿ルホリニル）フロピ
ル〕安息香酸メチルエステル塩酸塩表題化合物（融点１
７３〜６℃）（ジエチｚｘ−チルージクロロメタン）を
実施例１にｆｌＥ’載されたのと同様なやり方により（
Ｒ，Ｒ，ＳＳ ） −Ｎ −（２−（４−カルボメトキ
ンフェニル） −２−メチルエチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルエタン了ミンヘミ゛フマレート及びクロ
ロアセトンから製造した。
シ−２−メチル−６−フェニル）竿ルホリニル）フロピ
ル〕安息香酸メチルエステル塩酸塩表題化合物（融点１
７３〜６℃）（ジエチｚｘ−チルージクロロメタン）を
実施例１にｆｌＥ’載されたのと同様なやり方により（
Ｒ，Ｒ，ＳＳ ） −Ｎ −（２−（４−カルボメトキ
ンフェニル） −２−メチルエチル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルエタン了ミンヘミ゛フマレート及びクロ
ロアセトンから製造した。
”Ｈｎｒｎｒδ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）
１．１０（３Ｈ，ｄ）：１．５０（３１−１，ｓ）：２
．５５−４．０（８）Ｊ、コンプレックス）−３，８５
（３）１，５）ＳＳ、４（１１−１，ｄ）ニア、２−７
．５５（７）１゜コンプレックス）： ７．９（２Ｈ，
ｄ）：１０．５−１１．０（ＩＨ，ブロード８ ＃ Ｄ
ｚＯと交換）。
．５５−４．０（８）Ｊ、コンプレックス）−３，８５
（３）１，５）ＳＳ、４（１１−１，ｄ）ニア、２−７
．５５（７）１゜コンプレックス）： ７．９（２Ｈ，
ｄ）：１０．５−１１．０（ＩＨ，ブロード８ ＃ Ｄ
ｚＯと交換）。
実施例７
（ＲＲ，ＳＳ ） ４− （２−（４−（ｆｌ −（３
−クロロフェニル’） −２，３−ジメチル−２−ヒド
ロキシ）モルホリニル）プロピル〕フェノキシ酢酸メチ
ルエステル塩酸塩セスキ水和物 表題化合物（融点１５７〜６１℃）（ジクロロメタン）
ｔ−実施例１に記載されたのと同様なやり方により（Ｒ
，Ｒ，ＳＳ ） Ｎ −（２−（４−カルボメトキシメ
トキシフェニル）−１−メチルエチル〕−２−ヒドロキ
シ−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン臭化水素
酸塩及び３−ブロモブタン−２−オンから製造した。
−クロロフェニル’） −２，３−ジメチル−２−ヒド
ロキシ）モルホリニル）プロピル〕フェノキシ酢酸メチ
ルエステル塩酸塩セスキ水和物 表題化合物（融点１５７〜６１℃）（ジクロロメタン）
ｔ−実施例１に記載されたのと同様なやり方により（Ｒ
，Ｒ，ＳＳ ） Ｎ −（２−（４−カルボメトキシメ
トキシフェニル）−１−メチルエチル〕−２−ヒドロキ
シ−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン臭化水素
酸塩及び３−ブロモブタン−２−オンから製造した。
’Ｈｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ａｓ＋Ｄ、Ｏ）１．１０（
３Ｈ，ｄ）：１．２５−１．５５（ｆｌＨ，ブロードｓ
） ： ２．５−４．２（７Ｈ，コンプレックス）：
３．７０（３）１．８）：４．７（２Ｈ，８）：５．
２−５．５ （ＩＨ゛、 ｄ） ：６．８５（２）１．
ｄ） ニア、２（２Ｈ，ｄ） ニア、２５−７．５５
（４Ｈ，コンプレックス）。
３Ｈ，ｄ）：１．２５−１．５５（ｆｌＨ，ブロードｓ
） ： ２．５−４．２（７Ｈ，コンプレックス）：
３．７０（３）１．８）：４．７（２Ｈ，８）：５．
２−５．５ （ＩＨ゛、 ｄ） ：６．８５（２）１．
ｄ） ニア、２（２Ｈ，ｄ） ニア、２５−７．５５
（４Ｈ，コンプレックス）。
実施例８
（ＲＩ’１．．８８ ’） ４− ［２、（４−（２−
（３−クロロフェニル）−９−ヒドロキシ−５，６，７
，８−テトラヒドロベンズ−（１，４）−オキサジニル
）プロピル〕フェノキシ酢酸メチルエステル堪酸塩セス
キ水和物 表題化合物（融点１７３〜１７４℃）（ジクロロメタン
−ジエチルエーテル）を実施例ＩＫ記載されたのと同様
なやり方によシ（ｒｔＲ，８８） Ｎ −（２−（４−
カルボメトキシフェニル）−２−メチルエチル〕−２〜
ヒドロキシ−ｚ−（３−クロロフェニル）エタンアミン
臭化水素ｅ塩及び２−クロロシクロヘキサノンから製造
した。
（３−クロロフェニル）−９−ヒドロキシ−５，６，７
，８−テトラヒドロベンズ−（１，４）−オキサジニル
）プロピル〕フェノキシ酢酸メチルエステル堪酸塩セス
キ水和物 表題化合物（融点１７３〜１７４℃）（ジクロロメタン
−ジエチルエーテル）を実施例ＩＫ記載されたのと同様
なやり方によシ（ｒｔＲ，８８） Ｎ −（２−（４−
カルボメトキシフェニル）−２−メチルエチル〕−２〜
ヒドロキシ−ｚ−（３−クロロフェニル）エタンアミン
臭化水素ｅ塩及び２−クロロシクロヘキサノンから製造
した。
１）１ ｎｍｒδ（ＤＭＳＯ）
１．１５（３１−Ｔ、ｄ）：１．３−２２（９Ｈ，コン
プレックス）：２．ｆｌ５（ＩＨ，ｔ）：３．０−３．
２５（２Ｈ，コンプレックス） ； ３．８−３．８（
５Ｈ，コンプレックス）：４．７５（２Ｈ，ｓ）；５．
４（ＩＨ，ｄ）：６．９（２１−１，ｄ）ニア、２（２
Ｔ］、ｄ）ニア、４−７．ｆｌ（４Ｈ，コンプレックス
〕〔効果〕 本化合物の有効性の証明 （ａ］ 抗高血糖活性 ２４時間絶食させた。実験に用いる化合物を６匹のマウ
スのそれぞれに水溶液として経口投与した。
プレックス）：２．ｆｌ５（ＩＨ，ｔ）：３．０−３．
２５（２Ｈ，コンプレックス） ； ３．８−３．８（
５Ｈ，コンプレックス）：４．７５（２Ｈ，ｓ）；５．
４（ＩＨ，ｄ）：６．９（２１−１，ｄ）ニア、２（２
Ｔ］、ｄ）ニア、４−７．ｆｌ（４Ｈ，コンプレックス
〕〔効果〕 本化合物の有効性の証明 （ａ］ 抗高血糖活性 ２４時間絶食させた。実験に用いる化合物を６匹のマウ
スのそれぞれに水溶液として経口投与した。
３０分後面液サンプル（１０μ１ｌ）ｋ血糖の分析のた
めに尾から採った。この血液サンプルの採取直硲、グル
コース（１９７ｋｌｉ１１体重）を各マウスに皮下投与
した。６匹のマウスにはコントロールトシて水を与えた
。血液サンプルを次に１２０分間３０分の間隔で各マウ
スから伜た。
めに尾から採った。この血液サンプルの採取直硲、グル
コース（１９７ｋｌｉ１１体重）を各マウスに皮下投与
した。６匹のマウスにはコントロールトシて水を与えた
。血液サンプルを次に１２０分間３０分の間隔で各マウ
スから伜た。
任意の時間間隔で水を与えられたコントロールのマウス
と比べて血糖を有意（ｐ＜０．０５）に減少させた化合
物を活性と考えた。グルコースの投与後２時間の血糖曲
線の下の域を各化合物について計算しそしてコントロー
ルの動物の値と比べた。
と比べて血糖を有意（ｐ＜０．０５）に減少させた化合
物を活性と考えた。グルコースの投与後２時間の血糖曲
線の下の域を各化合物について計算しそしてコントロー
ルの動物の値と比べた。
１ ０．２ ３９２
２．５ １８３
旧 ３９ ４ １．０ ４５
５ １．０ ４６
Ｂ １０ ３５
７ ２．５ ４１
８ ０．１ ３６（ｂ
） エネルギー消費の効果 マウスのエネルギー消費に関する本化合物の効果はＴｅ
のやり方により示された。
２．５ １８３
旧 ３９ ４ １．０ ４５
５ １．０ ４６
Ｂ １０ ３５
７ ２．５ ４１
８ ０．１ ３６（ｂ
） エネルギー消費の効果 マウスのエネルギー消費に関する本化合物の効果はＴｅ
のやり方により示された。
体重約２４ｇのメスのＣＦＬＰマウスに笑験前及び中に
自由に餌及び水を与えた。本化合物を化合物１モル当り
１モルの塩酸を加えて水に溶解し１２匹のマウスのそれ
ぞれに経口投与した。他の１２匹のマウスに水を経口投
与した。マウスを空気が抜き取られる箱に入れ、箱を出
る空気の酸素含有ｉ１を測定した。マウスのエネルギー
消費を、ジエー・ビー・ド・ブイ會ワイアー（Ｊ、Ｂ、
ｄｅ■、Ｗｅ ｉ ｒ ） ｒジエー・ フイジオロ
（Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｇ）Ｊロンドン、１０９．１〜９（
１９４９年）により記載された原理に従って箱を去る空
気の容積及びその酸素含有量から投与３時間後に計算し
た。
自由に餌及び水を与えた。本化合物を化合物１モル当り
１モルの塩酸を加えて水に溶解し１２匹のマウスのそれ
ぞれに経口投与した。他の１２匹のマウスに水を経口投
与した。マウスを空気が抜き取られる箱に入れ、箱を出
る空気の酸素含有ｉ１を測定した。マウスのエネルギー
消費を、ジエー・ビー・ド・ブイ會ワイアー（Ｊ、Ｂ、
ｄｅ■、Ｗｅ ｉ ｒ ） ｒジエー・ フイジオロ
（Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｇ）Ｊロンドン、１０９．１〜９（
１９４９年）により記載された原理に従って箱を去る空
気の容積及びその酸素含有量から投与３時間後に計算し
た。
１ ２７．５ １４１２ ２
３．４ １３５３ ２３．５
１５０４ ２７．１“ １２
１５ ２９．２ １２２８
２６．０ １３１代理人 弁理士 秋 沢
政 光 他１名 昭和６０年９り十日 ２１発明の名称 ヒドロキシ上々ホリン訪導体、その製
法及びそれを含む医薬組成物 ３、補正をする者 事件との関係出願人 ４、代 理 人 居 所 東京都中央区日本橋兜町１２番１号太洋ビル１
１″［“６の日付昭和 年 月 日（発送）５°
拒絶理由通知
３．４ １３５３ ２３．５
１５０４ ２７．１“ １２
１５ ２９．２ １２２８
２６．０ １３１代理人 弁理士 秋 沢
政 光 他１名 昭和６０年９り十日 ２１発明の名称 ヒドロキシ上々ホリン訪導体、その製
法及びそれを含む医薬組成物 ３、補正をする者 事件との関係出願人 ４、代 理 人 居 所 東京都中央区日本橋兜町１２番１号太洋ビル１
１″［“６の日付昭和 年 月 日（発送）５°
拒絶理由通知
Claims (10)
- （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１は水素、ハロゲン又はトリフルオロメチル
であり； Ｒ＾２は水素又はハロゲンであり； Ｒ＾３は水素又はメチルであり； Ｒ＾４は−Ｏ（ＣＨ＿２）ａＣＯ＿２Ｈ又はそのエステ
ル又はアミド誘導基、Ｏ（ＣＨ＿２）ｂＭ又は−ＣＯ＿
２Ｈ又はそのエステル又はアミド誘導基｛式中ａは１〜
６の整数であり、ｂは２〜７の整数であり、そしてＭは
ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ又は ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾６及びＲ
＾７はそれぞれ水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルである
か又は ▲数式、化学式、表等があります▼は一緒になって５又
は６員環を形成する）である｝であり： Ｒ＾５はＣ＿１＿〜＿６アルキル；カルボキシにより置
換されたＣ＿１＿〜＿６アルキル又はそのエステル及び
アミド；又はＣ＿１＿〜＿６アルキル、ハロゲン、アル
コキシ又はトリフルオロメチルにより置換されていても
よいフェニルであり； Ｒ＾８は水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルであるか又は
Ｒ＾８はＲ＾５と一緒になってカルボシクリック環を形
成し；そして ｎは１又は２である〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩。 - （２）Ｒ＾４が−Ｏ（ＣＨ＿２）ａＣＯ＿２Ｈ又はその
Ｃ＿１＿〜＿６アルキルエステル又は−ＣＯ＿２Ｈ又は
そのＣ＿１＿〜＿６アルキルエステルである特許請求の
範囲第（１）項記載の化合物。 - （３）Ｒ＾１がメタ−クロロ又はメタ−トリフルオロメ
チルである特許請求の範囲第（１）又は（２）項記載の
化合物。 - （４）式（ I ）の化合物が ４−〔２−（４−（６−（３−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシ−２−フェニル）モルホリニル）プロピル〕
フェノキシ酢酸； ４−〔２−（４−（２，６−ジフェニル−２−ヒドロキ
シ）モルホリニル）プロピル〕安息香酸；４−〔２−（
４−（６−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−
２−メチル）モルホリニル）プロピル〕フェノキシ酢酸
； ４−〔２−（４−（６−（３−クロロフェニル）−２−
カルボエトキシメチル−２−ヒドロキシ）モルホリニル
）プロピル〕フェノキシ酢酸；４−〔２−（４−（６−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニル）モルホリニル）プロピル〕フェノキシ
酢酸；４−〔２−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチル
−６−フェニル）モルホリニル）プロピル〕安息香酸； ４−〔２−（４−（６−（３−クロロフェニル）−２，
３−ジメチル−２−ヒドロキシ）モルホリニル）プロピ
ル〕フェノキシ酢酸； ４−〔２−（４−（２−（３−クロロフェニル）−９−
ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロベンズ−（
１，４）−オキサジニルプロピル〕フェノキシ酢酸 及びそのエステル又はアミド誘導体又はその製薬上許容
しうる塩 から選ばれる特許請求の範囲第（１）項記載の化合物又
はその製薬上許容しうる塩。 - （５）（ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾
８及びｎは特許請求の範囲第（１）項で規定した通りで
ある） の化合物を環化するか；又は （ｂ）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は特許請求の範囲第（１）項で
規定した通りである）の化合物と式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾８及びｎは特許請
求の範囲第（１）項で規定した通りである） の化合物とを反応させるか の何れかを行い、次にもし所望ならばその塩を形成する ことよりなる式（ I ）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩を製造する方法。 - （６）製薬上許容しうる担体と組合わさった特許請求の
範囲第（１）項記載の式（ I ）の化合物又はその製薬
上許容しうる塩よりなる製薬組成物。 - （７）治療に用いられる特許請求の範囲第（１）項記載
の式（ I ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩。 - （８）高血糖又は肥満の治療に用いられる特許請求の範
囲第（１）項記載の式（ I ）の化合物又はその製薬上
許容しうる塩。 - （９）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾
８及びｎは特許請求の範囲第（１）項で規定した通りで
ある） の化合物又はその塩。 - （１０）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びｎは特許請
求の範囲第（１）項で規定した通りである） の化合物と式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＾５及びＲ＾８は特許請求の範囲第（１）項で
規定した通りである） の化合物とを反応させることよりなる特許請求の範囲第
（９）項記載の式（II）の化合物を製造する方法。
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| GB848418657A GB8418657D0 (en) | 1984-07-21 | 1984-07-21 | Compounds |
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