JPH064604B2 - モルホリン誘導体，それらの製法及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

モルホリン誘導体，それらの製法及びそれらを含有する医薬組成物

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JPH064604B2
JPH064604B2 JP59231130A JP23113084A JPH064604B2 JP H064604 B2 JPH064604 B2 JP H064604B2 JP 59231130 A JP59231130 A JP 59231130A JP 23113084 A JP23113084 A JP 23113084A JP H064604 B2 JPH064604 B2 JP H064604B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗過血糖症及び／または抗肥満活性を有する２
−フエニルモルホリンの誘導体及び関連化合物、それら
の製造方法及び医薬におけるそれらの使用に関する。
英国特許第１，３９４，００１号明細書は食欲欠乏活性
を有する一般式 （式中Ｒは水素またはハロゲン原子を示し、R1は低級ア
ルキル基を示し、 R3及びR4は水素原子、低級アルキル基またはフエニル基
を示し、 R5は水素原子または低級アルキル基を示し、そしてｎは
１または２である） で表わされる化合物及びこのような化合物の非毒性付加
塩を開示しており、これらは食欲抑制剤として有用であ
る。本発明者らは抗血糖症及び／または抗肥満症活性を
有する一群の新規な２−フエニルモルホリン誘導体を見
出した。
本発明によれば式（Ｉ） （式中、Ｗはハロゲンもしくはトリフルオルメチルによ
り置換されていてもよいフェニル、またはベンゾフラン
−２−イル基であり、 Ｒ１は水素またはメチルであり、 Ｒ２はカルボキシル、または基O-CH2-CO2Hまたはそのエ
ステルもしくはアミド、または 基O-CH2CH2-NR3R4であり、ここでＲ３及びＲ４は各々水
素またはＣ1-6アルキルを示し、そしてａは２または３
である）で表される化合物またはその塩が提供される。
好ましくはＲ１はメチルである。
Ｒ２がエステルであるとき、好ましいエステルはそのＣ
1-6アルキルエステルであり、特にメチルまたはエチル
エステルである。
Ｒ２がアミドであるとき、好ましいアミドはＲ２が基Ｃ
ＯＮＲ３Ｒ４または基O-CH2-CONR3R4（式中、Ｒ３及び
Ｒ４の各々は水素またはＣ1-6アルキルである）に変化
されたものである。本発明の一観点において、式(I)で
表わされる化合物は好ましくは医薬として適当な塩であ
る。式(I)で表わされる化合物の医薬として適当な塩に
は医薬として適当な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、オ
ルト蟻酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマール
酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸またはアセチルサ
リチル酸と形成された酸付加塩が含まれる。
式(I)で表わされる化合物の医薬として適当なカルボン
酸塩にはアルミニウムのような金属塩、ナトリウム、カ
リウムもしくはリチウムのようなアルカリ金属塩、カル
シウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ土類金属
塩、及びアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例え
ばトリエチルアミンのような低級アルキルアミンとのも
のが含まれる。
Ｒ1がメチルであるとき、式(I)で表わされる化合物は式
中に星印()をつけた２個の非対称炭素原子を有する。
従つて、これらの化合物は４種の立体異性形態で存在す
る。本発明は、他の立体異性体を含まない、あるいは他
の立体異性体と任意の割合で混合されているかにかかわ
らず式(I)で表わされる化合物の全ての立体異性体を包
含し、従つて例えばエナンチオマーのラセミ混合物も包
含する。
Ｗが置換されていてもよいフエニルであるとき、式(I)
で表わされる化合物は好ましくはＲ，Ｒ−立体配置を有
する。
式(I)で表わされる任意の化合物の絶対立体配置は通常
のＸ線結晶学技術により決定できる。
本発明はまた、式(I)で表わされる他の化合物の製造に
おいてやはり有用であるため、医薬として適当ではない
式(I)で表わされる化合物の塩も提供する。
式（Ｉ）で表される化合物は式(II) （式中、Ｗ及びａは式（Ｉ）におけると同一の意義を有
する）で表される化合物またはその酸付加塩を式(III) （式中、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）におけると同一の意義
を有し、そしてＸはハロゲンまたはアルキルスルホニル
オキシもしくはアリールスルホニルオキシ基であり、そ
してＸ１は水素であり、あるいはＸ及びＸ１は一緒にオ
キソを示す）で表される化合物と反応させることにより
製造できる。好ましくは、Ｘ１が水素であるとき、Ｘは
塩素またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基である。
式(II)で表される化合物を式(III)で表され式中Ｘおよ
びＸ１は一緒にオキソを表す化合物と反応させる場合、
反応は通常シアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤
の存在下で行われる。反応はメタノールまたはエタノー
ルのような低級アルカノール系溶媒中で０〜20℃で好便
に行われる。式(II）で表される化合物を式(III)で表さ
れ式中Ｘがハロゲンまたはアルキルスルホニルオキシも
しくはアリールスルホニルオキシ基であり、そしてＸ１
が水素である化合物と反応させる場合、反応は一般に有
機塩基、好適にはトリエチルアミンのような第三アミン
の存在下で行われる。反応に好便にはエタノールのよう
な低級アルカノール系溶媒中で還流加熱して行われる。
式（Ｉ）で表される化合物はまた式(IV) （式中、Ｗ，Ｒ１，Ｒ２及びａは式（Ｉ）におけると同
一の意義を有し、そしてＹはヒドロキシルまたはハロゲ
ンである）で表される化合物を閉環することによっても
製造できる。
Ｙが水素であるとき、閉環反応は一般にアセトンのよう
な有機溶媒中で炭酸カリウムのような無機塩基の存在下
で、好適には加熱温度で行われる。
Ｙがヒドロキシルである場合、閉環は一般に硫酸のよう
な通常の脱水素剤の存在下で行われる。
式（Ｉ）で表される化合物はまた式（Ｖ） （式中、Ｗ，Ｒ１，Ｒ２及びａは式（Ｉ）におけると同
一の意義を有する）で表される化合物またはその塩の二
重結合を還元し、次いで、所望ならばかくして生成した
式（Ｉ）で表される化合物の塩を形成し、及び／又はか
くして生成した式（Ｉ）で表される化合物を式（Ｉ）で
表される他の化合物に転換することによっても製造でき
る。式（Ｖ）で表される化合物の還元は通常の触媒方法
により行うことができる。
還元は一般に低級アルカノール、例えばエタノール、の
ような好適な溶媒中でパラジウム担体木炭のような触媒
の存在下で、好ましくは加熱温度及び加圧下で行なわれ
る。
式（Ｉ）で表され式中Ｒ２がカルボキシルではない化合
物は式(VI) （式中、Ｒ１，Ｗおよびａは式（Ｉ）におけると同一の
意義を有する）で表される化合物を式(VII) Ｘ2−Ｔ(VII) （式中、Ｘ２は離脱基、例えばハロゲン、特に臭素、ま
たはトシルオキシであり、Ｔは-CH2-CO2R6または-CH2CH
2-NR3R4であり、Ｒ６はカルボキシ保護基である）で表
される化合物と反応させ、次いで、所望ならば、下記の
工程 ａ）いかなる保護基Ｒ６を除去すること、 ｂ）基-O-CH2-CO2Hをそのエステルもしくはアミドに転
換すること、 ｃ）式（Ｉ）で表される化合物の塩を形成すること、 ｄ）式（Ｉ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される別
の化合物に転換すること の一つ以上を行うことにより製造できる。
反応は好適にはアセトンのような有機溶媒中で炭酸カリ
ウムのような無機塩基の存在下で、好ましくは加熱温度
で行われる。
基Ｒ６はこの分野で通常用いられる任意の保護基であっ
てもよい。この方法の好ましい形態において、Ｔは−CH
2-CO2R6であり、好ましくはＲ６はメチルである。
式(VI)で表される化合物は式(VIII) （式中、Ｗ，Ｒ１およびａは式（Ｉ）におけると同一の
意義を有し、そしてＲ７はＣ1-6アルキル基、好ましく
はメチル基である）で表される化合物を無機酸、好まし
くは臭化水素酸で処理することにより製造される。ある
いは、式(VI)で表される化合物は式(VIII)で表され式中
Ｒ７はベンジルである化合物の接触水添分解により製造
される。
好適な触媒には貴金属触媒、例えばパラジウム担持木炭
等のようなパラジウム触媒や酸化白金のような白金触媒
が含まれる。白金を触媒として使用する場合、大気圧の
水素が使用できる。反応は任意の好便な極端ではない温
度で行ないうるが、一般に周囲温度ないしはそれよりわ
ずかに高い温度、例えば30℃から100℃、例えば40℃か
ら80℃を使用するのが最も好適である。水添分解は通常
の水添弁解触媒、例えばエタノールのような低級アルカ
ノール中で行うことができる。
この方法の好ましい形態において、式(VI)で表される化
合物は単離されず上述したように式（Ｉ）で表される化
合物に現場転換される。
式(VIII)で表される化合物は英国特許第1,138,405号に
記載された方法の類似方法により製造できる。
式（Ｉ）で表れれる化合物は通常の方法により式（Ｉ）
で表される別の化合物に転換できる。かくして、例えば
式（Ｉ）で表され式中Ｒ２がカルボキシル基または基O-
CH2-CO2Hである化合物のエステルはアルキルアミンで処
理することにより各々のアミドを生成できる。好適に
は、式（Ｉ）で表われる化合物のメチルエステルはメタ
ノールのような低級アルカノール系溶媒中で、好ましく
は還流下で、メチルアミンで処理することにより式
（Ｉ）で表される化合物のメチルアミドに転換できる。
式（Ｉ）で表わされる化合物は英国特許第１，３９４，
００１号に記載された方法により製造できる。
式（Ｉ）で表わされる化合物の酸付加塩は式（Ｉ）で表
わされる化合物を適当な酸で処理することにより製造で
きる。
上記方法により製造された式（Ｉ）で表わされる化合物
及びその塩は通常の方法により精製できる。
式(II)及び(III)で表わされる化合物は公知化合物であ
るか通常の方法により公知化合物から製造できる。
式(IV）で表わされ式中Ｙがハロゲンである化合物は式
(IV)で表わされ式中Ｙがヒドロキシルである化合物をト
ルエンのような有機溶媒中塩化チオニルのような適当な
試薬で処理することにより製造できる。
式(IV)で表わされ式中Ｙがヒドロキシルである化合物は
英国特許出願第８３２２１３７号から公知であるか、ま
たは該特許出願に記載された方法と類似した方法により
製造できる。
式（Ｖ）で表わされる化合物は式(II)で表わされる化合
物を式(III)で表わされ式中ＸがＸ′と一緒にオキソを
示す化合物と反応させることにより製造できる。反応は
一般にｐ−トルエンスルホン酸のような好適な触媒の存
在下でベンゼンのような不活性有機溶媒中で、通常デイ
ーンスターク条件（Dean and Stark conditions）下で
行なわれる。
式（Ｉ）で表わされる化合物のエナンチオマーは式
（Ｉ）で表わされる化合物の立体化学異性体混合物を通
常の手段により、例えば分割剤として光学的に活性な酸
を用いることにより製造できる。
分割剤として使用できる好適な光学的に活性な酸はTopi
cs in Stereochemistry′,Vol.6, Wiley Interscience,
1971,Allinger,N.L.and Eliel,W.L.Eds.に記載されてい
る。
式（Ｉ）で表わされる化合物またはその医薬として適当
な塩（以下、「医薬」と称する）は純粋な医薬として投
与することができるが、この医薬は医薬として適当な担
体も含む医薬組成物として投与するのが好ましい。
従つて、本発明はまた式（Ｉ）で表わされる化合物また
はその医薬として適当な塩及びそのための医薬として適
当な担体を含む医薬組成物も提供する。
本明細書中で使用した場合、「医薬組成物」及び「医薬
として適当な」という表現は人間及び動物いずれもの用
途に対する組成物及び成分を包含する。
通常、本発明の組成物は経口投与に適用されるが、他の
経路による、例えば注射による、投与用の組成物もまた
包含される。
経口投与に特に好適な組成物は錠剤及びカプセル剤のよ
うな単位投与量剤型である。他の固定単位投与量剤型、
例えば薬包入りの粉末剤も使用できる。
通常の製薬実施に従つて、担体は希釈剤、充填剤、崩壊
剤、湿潤剤、滑剤、着色剤、風味剤等からなつていても
よい。
従つて、典型的な担体はマイクロクリスタリンセルロー
ス、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステア
リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、庶糖等
のような薬剤からなつていてもよい。
最も好適には、組成物は単位投与量剤型として提供され
る。このような単位投与量は通常0.1〜１０００mgの医
薬より通常は0.1〜５００mg、そして好ましくは0.1〜２
５０mgを含む。
上記した投与量範囲内では、本発明の医薬として適当な
化合物を使用して何ら悪い毒性学的作用は観察されなか
つた。
本発明は更に効果的で非毒性的な量の式（Ｉ）で表わさ
れる化合物またはその医薬として適当な塩を過血糖症の
人間または人間以外の動物に投与することからなる人間
または人間以外の動物における過血糖症の治療方法を提
供する。
本発明は更に効果的で非毒性的な量の式（Ｉ）で表わさ
れる化合物またはその医薬として適当な塩、エステルも
しくはアミドを肥満症の人間または人間以外の動物に投
与することからなる人間または人間以外の動物における
肥満症の治療方法を提供する。
好便には、医薬は上で定義したような医薬組成物として
投与でき、これは本発明の特定の観点をなす。
過血糖症または肥満症の人間を治療する際、医薬は例え
ば上記したもののような投与量に分けて、体重７０kgの
成人に対する日宛の全投与量が一般に約0.1〜６０００m
g、より普通に約１〜１５００mgとなるような方法で１
日当り１〜６回服用される。
過血糖症または肥満症の人間以外の動物、特に犬を治療
する際、医薬は通常１日当り１または２回、約0.025mg
／kg、例えば0.1mg／kg〜２０mg／kgで経口投与され
る。
以下、実施例により本発明を更に説明する。
実施例において、式（Ｉ）における置換基は下表に示し
た通りである。
実施例１ ４−〔２−（２−フェニルモルホリノ）プロピル〕フエ
ノキシ酢酸メチルエステル塩酸塩 ２−フェニルモルホリン塩酸塩（6.05g）、１−（４−
カルボメトキシメトキシフエニル）プロパン−２−オン
（6.63g）及びシアノホウ水素ナトリウム（1.61g）のメ
タノール（１００ml）中混合物を室温で２２時間撹拌し
た。溶媒を減圧下で除去し、炭酸水素ナトリウム水溶液
を残渣に添加し、ジクロルメタン（×２）で抽出した。
抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、過し、液を蒸発乾固させ
ることにより油状物質を得た。シリカゲル上０→７％メ
タノールのジクロルメタン中溶液で溶離するクロマトグ
ラフイーにより油状物質を得、これをジエチルエーテル
に溶解し、塩化水素のエーテル性溶液で処理した。蒸留
乾固させ、残渣を酢酸エチルで粉末化することにより固
体を得た。この固体を再結晶することにより分析用純度
の化合物、融点１８７〜１９０℃（メタノール酢酸エチ
ル）を得た。１ Ｈnmr δ（ＤＭＳＯ−ｄ6） 1.15（３Ｈ，ｄ），2.6-3.65（７Ｈ，ｍ），3.70（３
Ｈ，ｓ），4.2（２Ｈ，ｍ），4.75（２Ｈ，ｓ），5.15
（１Ｈ，ｄ），6.9（２Ｈ，ｄ），7.25（２Ｈ，ｄ），
7.3-7.6（５Ｈ，ｍ），12.0（１Ｈ，広い，D2Oと交
換）。
上記結晶化からの母液は蒸発乾固させて、その後実施例
２で使用した。
実施例２ ４−〔２−（２−フェニルモルホリノ）プロピル〕フエ
ノキシＮ−メチルアセトアミド塩酸塩 ４−〔２−（２−フェニルモルホリノ）プロピル〕フエ
ノキシ酢酸メチルエステル塩酸塩（3.0ｇ，実施例１の
母液から得た）のメタノール（５０ml）中溶液に３０％
メチルアミン水溶液（１０ml）を添加した。この混合物
を３時間還流加熱し、その間更に３回１０mlずつのメチ
ルアミン溶液を添加した。溶液を室温まで冷却し、更に
１０mlのメチルアミン溶液を添加し、反応混合物を室温
で１晩放置した。溶媒を真空下で除去し、残渣に炭酸ナ
トリウム水溶液を添加し、ジクロルメタン（×２）で抽
出した。合せた抽出物を食塩水（×２）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、過し、液を蒸発乾固させ
た。残渣をシリカゲル上２％メタノール−ジクロルレタ
ンで溶離するクロマトグラフイーにかけることにより油
状物質を得、これを塩化水素のエーテル性溶液で処理す
ることにより表題化合物、融点１２７〜130℃（メタノ
ール−酢酸エチル−ジエチルエーテル）を１２：８８ジ
アステレオマー混合物を得た。1 Hｎｍｒδ（ＤＭＳＯ−ｄ6） 1.15（３Ｈ，ｄ），2.5-2.8（４Ｈ，ｄ，ｏｎ ｍ），
2.8-3.8（６Ｈｍ），4.0-4.25（２Ｈ，ｍ），4.4（２
Ｈ，ｓ），5.15（１Ｈ，ｄ）6.8-7.0（２Ｈ，ｄ），7.0
5-7.25（２Ｈ，ｄ），7.25-7.5（５Ｈ，ｍ），8.05（１
Ｈ，広い，Ｄ2Ｏと交換），１２．０（１Ｈ，広い，Ｄ2
Ｏと交換）． 実施例３ ４−〔２−（２−フェニルモルホリノ）プロピル〕安息
香酸メチルエステル塩酸塩半水和物 ２−フェニルモルホリン（１．３８ｇ）、１−（４−カ
ルボメトキシフエニル）プロパン−２−オール（２ml）
のエタノール（２０ml）中混合物を２１時間還流加熱
し、冷却し、減圧下で濃縮し、炭酸ナトリウム水溶液に
注加し、酢酸エチル（×２）で抽出した。合せた抽出物
を食塩水（×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、過し、液を蒸発乾固させた。残渣をシリカ
ゲル上０→４％メタノールのジクロルメタン中溶液で溶
離するクロマトグラフイーにかけることにより油状物質
を得、このものを塩化水素のエーテル性溶液で処理する
ことにより表題化合物、融点131〜１３３℃（酢酸エチ
ル−ジエチルエーテル）を４５：５５ジアステレオマー
混合物として得た。1 Hｎｍｒδ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ） 1.15(3H,d),2.7-3.7(7H,複雑），3.8(3H,s).4.05-4.3(2
H,m),5.15(1H,d),7.3-7.6(7H,m)7.85-8.05(2H,d), 実施例４ ４−〔２−（２−〔（３−トリフルオルメチル）フエニ
ル〕モルホリノ）プロピル〕フエノキシ酢酸メチルエス
テル塩酸塩 塩化チオニル（１５ml）をＮ−〔２−（４−カルボメト
キシフエニル）−１−メチルエチル〕−２−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−２−３−トリフルオルメチルフエニ
ル）エタンアミン（８ｇ）のトルエン（１００ml）中溶
液に添加し、混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで充
分蒸発乾固させた。アセトン（１５０ml）、炭酸カリウ
ム（１５g）及びヨウ化カリウム（５０ml）を残渣に添
加し、混合物を撹拌下で１７時間還流加熱し、冷却し、
過し、液を蒸発乾固させた。残渣を食塩水に添加
し、ジクロルメタン（×２）で抽出し、合せた抽出物を
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
過し、液を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上０→
４％メタノールのジクロルメタン中溶液で溶離するクロ
マトグラフイーにかけることにより油状物質を得、これ
を塩化水素のエーテル性溶液で処理することにより表題
化合物、融点２０４〜２０５℃（メタノール−酢酸エチ
ル）を得た。1 H ｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６） 1.2(3H,d),2.6-3.85(10H,複雑なｍ上のｓ），4.15-4.5
(2H,d),4.8(2H,s),5.3(1H,d),6.8-7.0(2H,d),7.1-7.3(2
H,d),7.65-7.9(4H,m),12.3 （１Ｈ，広い．Ｄ２Ｏと交
換）． 上記結晶化からの母液を蒸発乾固させ、その後実施例５
で使用した。
実施例５ ４−〔２−（２−〔（３−トリフルオルメチル）フエニ
ル〕モリホリノ）プロピル〕フエノキシ−Ｎ−メチルア
セトアミド塩酸塩 実施例２に記載した方法の類似方法により４−〔２−
（２−〔（３−トリフルオルメチル）フエニル〕モルホ
リノ）プロピル〕フエノキシ酢酸メチルエステル塩酸塩
（実施例４の母液から得た）から表題化合物、融点２０
４〜２０６℃（酢酸エチル）を得た。1 Hｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６） 1.15(3H,d),2.55-2.85(4H,m上のd),2.95-3.85(6H,複
雑），4.1-4.35(2H,m),4.4(2H,s)。5.3(1H,d),6.85-7.05
(2H,d),7.15-7.35(2H,d),7.6-7.9(4H,m),8.1(1H,広い，
Ｄ２Ｏと交換），12.2(1H,広い，Ｄ２Ｏと交換）． 実施例６ ４−〔２−（２−〔３−クロルフエニル〕モルホリノ
（プロピル〕フエノキシ酢酸メチルエステル塩酸塩 実施例４に記載した方法の類似方法によりＮ−〔２−
（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−１−メチル
エチル〕−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（３
−クロルフエニル）エタンアミンから表題化合物、融点
１８４〜１８５℃（メタノール−酢酸エチル）を単一エ
ナンチオマーとして得た。1 Hｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６ 1.15(3H,d),2.5-2.85(1H,m),2.95-3.65(6H,複雑），3.6
5(3H,s),4.1-4.3(2H,m),4.75(2H,s)5.15(jH,d),6.8-7.0
(2H,d),7.1-7.3(2H,d),7.35-7.6(4H,複雑），11.8(1H,
広い，Ｄ２Ｏと交換）． 上記結晶化からの母液を用いて、実施例７に記載したよ
うに第二のジアステレオマーに富んだ試料を得た。
実施例７ ４−〔２−（２−〔３−クロルフエニル〕モルホリノ）
プロピル〕フエノキシ酢酸メチルエステル塩酸塩 実施６に記載した結晶化からの母液を蒸発乾固させた。
残渣を酢酸エチルから３回結晶化することにより表題化
合物、融点１２６〜１２９℃を２３：７７ジアステレオ
マー混合物として得た。
実施例８ ４−〔２−（２−〔３−クロルフエニル〕モルホリノ）
プロピル〕フエノキシ−Ｎ−メチルアセトアミド二塩酸
塩半水和物 実施例２に記載した方法の類似方法により、 ４−〔２−（２−〔３−クロルフエニル〕モルホリノ）
プロピル〕酢酸メチルエステル塩酸塩から表題化合物、
融点１６１〜１６５℃（メタノール−酢酸エチル−ジエ
チルエーテル）を得た。1 H ｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６） 1.20(3H,d),2.5-2.9(4H,複雑），3.0-3.9(6H,複雑），
4.1-4.4(2H,m),4.45(2H,s)5.25(1H,d),6.8-7.05(2H,d),
7.1-7.35(2H,d),7.35-7.65(4H,複雑），8.15(1H,広い，
Ｄ２Ｏと交換），9.25(2H,D2Oと交換），1.22(1H,広
い，Ｄ2Ｏと交換）． 実施例９ Ｎ−メチル−２−（４〔２−（２−〔３−クロルフエニ
ル〕モルホリノ）プロピル〕フエノキシ）エタンアミン
二塩酸塩半水和物 ４−〔２−（２−〔３−クロルフエニル〕モルホリノ）
プロピル〕フエノキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（3.6
ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（８０ml）中撹拌溶液に
窒素雰囲気中で乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）中の
ボラン−硫化メチル錯体（１０ml）を添加した。溶液を
４時間還流加熱し、室温まで冷却後、メタノール（３０
ml）を慎重に添加した。この溶液を室温で１晩放置し、
塩化水素ガス１０分間通し、１時間還流加熱し冷却し、
蒸発乾固させた。炭酸ナトリウム水溶液を残渣に添加
し、ジクロルメタン（×２）で抽出した。合せた有機抽
出物を食塩水（×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、過し、蒸発乾固させた。残渣にエーテル性塩
化水素を添加し、得られた固体をメタノール−酢酸エチ
ルから再結晶することにより表題化合物、融点１４５〜
155℃を得た。1 H ｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６） 1.05-1.3(3H,d),2.5-2.9(4H,引雑），3.0-3.8(9H,複
雑），4.1-4.5(4H,m),5.2(1H,d),6.856.1(2H,d),7.15-
7.3(2H,d),7.35-7.6(4H,m)9.55(2H,D2Oと交換），1.22
(1H,D2Oと交換）。
実施例１０ ４−〔２−｛Ｎ−（２−〔３−クロルフエニル〕−ヘキ
サヒドロ−1,4−オキサゼピン）｝プロピル〕−フエノ
キシ酢酸メチルエステル塩酸塩−水和物 実施例４に記載した方法の類似方法によりＮ−〔２−
（４−カルボメトキシメトキシノエニル）−１−メチル
エチル〕−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−
（３−クロルフエニル）エタンアミンから表題化合物を
融点４６〜５０℃のジアステレオマー混合物として得
た。1 H ｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．１０（１．５Ｈ，ｄ）；１．１５（１．５Ｈ，
ｄ）；２．１−２．２（１Ｈ，ｍ）２．５−２．８（１
Ｈ，ｍ）；３．２−３．８（９Ｈ，複雑なｍ，２Ｈ，Ｄ
２Ｏと交換）；３．６９（３Ｈ，ｓ）；３．９−４．０
（２Ｈ，ｍ）；４．７７（２Ｈ，ｓ）；５．１−５．３
（１Ｈ，ｍ）；６．８−６．９（２Ｈ，ｍ）；７．１−
７．２（２Ｈ，ｍ）；７．３−７．５（４Ｈ，ｍ）；１
１．０−１１．３（１Ｈ，広いｍ，Ｄ２Ｏと交換）． 実施例１１ ４−〔２−（２−〔２−ベンゾフラニル〕モルホリノ）
プロピル〕フエノキシ酢酸メチルエステル塩酸塩 実施例４に記載した方法の類似方法によりＮ−〔２−
（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−１−メチル
エチル〕−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２
ベンゾフラニル）エタンアミンから表題化合物、融点１
７５〜１８７℃（ジエチルエーテル−メタノール）を単
−ジアステレオマーとして得た。1 H ｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６） 1.18(3H,d),2.6-2.75(1H,t),3.35-3.7(5H,m)3.7(3H,s),
3.3(1H,d),4.2(2H,m),4.77(2H,s),5.37(1H,d),6.9(2H,
d),7.08(1H,s),7.21(1H,d),7.25-7.4(3H,m),7.6(1H,d),
7.66(1Hd),11.85(1H,広い，Ｄ２Ｏと交換）。
上記再結晶からの母液を使用することにより、実施例１
２に記載したように第二のジアステレオマーに富んだ試
料を得た。
実施例１２ ４−〔２−（２−〔２−ベンゾフラニル〕モルホリノ）
プロピル〕フエノキシ酢酸メチルエステル塩酸塩 実施例１１に記載した再結晶からの母液を蒸発乾固させ
た。メタノール−ジエチルエーテルからの残渣の再結晶
により表題化合物、融点１３５〜１４４℃を１５：８５
ジアステレオマ−混合物として得た。
４−〔２−（２−〔３−クロルフエニル〕モルホリノ）
エチル〕フエノキシ酢酸メチルエステル塩酸塩 ４−〔２−（２−〔３−クロルフエノキシ〕モルホリ
ノ）エチル〕アニソール（2.6ｇ）の４８％臭化水素酸
水溶液（９０ml）中溶液を撹拌下で４時間還流加熱し、
冷却し、蒸発乾固させた。残渣をアセトン（８０ml）に
溶解し、無水炭酸カリウム（１１ｇ）、ヨウ化カリウム
（５０ｇ）及びブロム酢酸メチル（1.5ml）の混合物に
添加し、得られた混合物を撹拌下で１晩還流加熱した。
冷却し、過し、液を蒸発乾固させた後、残渣をジク
ロルメタンに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液（×２）、
食塩水（×１）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、過
し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上０→２％メタ
ノールのジクロルメタン中溶液で溶離するクロマトグラ
フイーにかけることにより油状物質を得、これを塩化水
素のエーテル性溶液で処理することにより表題化合物、
融点１５６〜１５７℃（メタノール−酢酸エチル）を得
た。1 H ｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６） 2.8-4.3(13H,複雑），4.8(2H,s),5.1(1H,m),6.8-7.35(4
H,dd),7.4-7.65(4H,複雑）。12.1(1HD2Oと交換）。
製造例１ ４−〔２−（２−〔３−クロルフエニル〕モルホリノ）
エチル〕アニソール ジクロルメタン（２０ml）中の塩化クロルアセチル（1.
0ml）を、トリエチルアミン（４ml）及びＮ−〔２−
〔４−メトキシフエニル）エチル〕−２−ヒドロキシ−
２−（３−クロルフエニル）エタンアミン（3.5ｇ）の
ジクロルメタン（５０ml）中混合物に０℃で１５分間要
して撹拌で滴下した。更に９０分間撹拌した後、混合物
を希塩酸（×２），食塩水（×１）で洗浄し、乾燥させ
（MgSO４）、過し、蒸発乾固させた。残渣をエタノー
ル（５０ml）に入れ、ナトリウムエトキシド（ナトリウ
ム（0.4ｇ）及びエタノール（８０ml）から生成）に添
加し、撹拌下で１晩還流加熱した。冷却し、蒸発乾固さ
せた後、残渣をジクロルメタンに溶解し、食塩水（×
１）で洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、過し、蒸発乾固
させることによりモルホリン化合物を油状物質として得
た。
このモルホリン化合物（3.5ｇ）を乾燥ジエチルエーテ
ル（６０ml）に入れたものを水素化リチウムアルミニウ
ム（1.9ｇ）の乾燥ジエチルエーテル（１００ml）中懸
濁液に窒素雰囲気中撹拌下で滴下し、得られた混合物を
１晩撹拌した。水（２ml）、１０％水酸化ナトリウム水
溶液（３ml）及び水（５ml）を慎重に添加し、混合物を
過し、液を乾燥させ（MgSO4）、過し、蒸発乾固
させた。残渣シリカゲル上２％メタノールのジクロルメ
タン中溶液で溶離するクロマトグラフイーにかけること
により表題化合物を油状物質として得、これを更に精製
することなく使用した。
化合物の効果の立証 (a)抗過血糖症活性 体重約２５ｇの雌性CFLPマウスを研究前２４時間絶食さ
せた。研究対象化合物を水溶液として６匹のマウス各々
に経口投与させた。３０分後、血液試料（１０μ）を
尾から採取し、血中ブドウ糖を分析した。この血液試料
を採取した直後、グルコース（１ｇ／kg−体重）を各マ
ウスに皮下注射した。他の６匹のマウスには対照として
水を与えた。次いで、血液試料を各マウスから３０分間
隔で１２０分間に亘り得た。
いかなる測定時においても、水を与えられた対照マウス
に比較して、血中ブドウ糖の著しい（Ｐ＜0.05）の低下
を生じた化合物は活性とみなした。各化合物について、
ブドウ糖投与後２時間に亘る血中ブドウ糖曲線下の面積
を計算し、対照動物の値と比較した。
(b)エネルギー消費量に対する効果 マウスのエネルギー消費量に対する化合物の効果を下記
の方法により立証した。
各々体重約２４ｇの雌性CFLPマウスに実験の前及び途中
食餌及び水を自由に摂取させた。化合物は化合物１モル
当り塩酸１モルを添加することにより水に溶解し、これ
らの溶液を１２匹のマウスの各々に経口投与した。他の
１２匹のマウスに水を経口投与した。マウスを、空気を
通過させている箱の中に入れ、箱から出てくる空気の酸
素量を測定した。マウスのエネルギー消費量は、J。B。de
V.Weir, J。Physiol.(London)，１０９，１−９（１９
４９）により記載された原理に従つて、投与後２１時間
に亘り箱から出ていく空気の体積及びその酸素含量から
計算した。結果を、水を投与したマウスのエネルギー消
費率に対する百分率として表わした。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） （式中、Ｗはハロゲンもしくはトリフルオルメチルによ
    り置換されていてもよいフェニル、またはベンゾフラン
    −２−イル基であり、 Ｒ１は水素またはメチルであり、 Ｒ２はカルボキシル、または基O-CH2-CO2Hまたはそのエ
    ステルもしくはアミド、または基O-CH2CH2-NR3R4であ
    り、ここでＲ３及びＲ４は各々水素またはＣ1-6アルキ
    ルを示し、そしてａは２または３である）で表される化
    合物またはその塩。
  2. 【請求項２】Ｒ１がメチルである特許請求の範囲第(1)
    項記載の化合物。
  3. 【請求項３】４−〔２−（２−フェニルモルホリノ）プ
    ロピル〕フエノキシ酢酸、 ４−〔２−（２−フェニルモルホリノ）プロピル〕フエ
    ノキシＮ−メチルアセトアミド、 ４−〔２−（２−フェニルモルホリノ）プロピル〕安息
    香酸、 ４−〔２−（２−〔（３−トリフルオルメチル）フェニ
    ル〕モルホリノ）プロピル〕フエノキシ酢酸、 ４−〔２−（２−〔（３−トリフルオルメチル）フェニ
    ル〕モルホリノ）プロピル〕フエノキシ−Ｎ−メチルア
    セトアミド、 ４−〔２−（２−〔３−クロルフエニル〕モルホリノ）
    プロピル〕フエノキシ酢酸、 ４−〔２−（２−〔３−クロルフエニル〕モルホリノ）
    プロピル〕フエノキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、 Ｎ−メチル−２−（４−〔２−（２−〔３−クロルフエ
    ニル〕モルホリノ）プロピル〕フエノキシ）エタンアミ
    ン、 ４−〔２−〔Ｎ−（２−〔３−クロルフェニル〕−ヘキ
    サヒドロ−1,4−オキサゼピン）〕プロピル〕フエノキ
    シ酢酸、 ４−〔２−（２−〔２−ベンゾフラニル〕モルホリノ）
    プロピル〕フエノキシ酢酸、 ４−〔２−（２−〔２−ベンゾフラニル〕モルホリノ）
    プロピル〕フエノキシ酢酸 及び ４−〔２−（２−〔３−クロルフエニル〕モルホリノ）
    エチル〕フエノキシ酢酸からなる群から選択される特許
    請求の範囲第(1)項記載の化合物。
  4. 【請求項４】式（Ｉ） （式中、Ｗはハロゲンもしくはトリフルオルメチルによ
    り置換されていてもよいフェニル、またはベンゾフラン
    −２−イル基であり、 Ｒ１は水素またはメチルであり、 Ｒ２はカルボキシル、または基O-CH2-CO2Hまたはそのエ
    ステルもしくはアミド、または 基O-CH2CH2-NR3R4であり、ここでＲ３及びＲ４は各々水
    素またはＣ1-6アルキルを示し、そしてａは２または３
    である）で表される化合物またはその塩を製造する方法
    であり、 式(II) （式中、Ｗ及びａは式（Ｉ）におけると同一の意義を有
    する）で表される化合物またはその酸付加塩を式(III) （式中、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）におけると同一の意義
    を有し、そしてＸはハロゲンまたはアルキルスルホニル
    オキシもしくはアリールスルホニルオキシ基であり、そ
    してＸ１は水素であり、あるいはＸ及びＸ１は一緒にな
    ってオキソを表す）で表される化合物と反応させ、その
    反応の後に、 下記の工程 ａ）基-O-CH2-CO2Hをそのエステルもしくはアミドに転
    換すること、及び ｂ）式（Ｉ）で表される化合物の塩を形成すること、 の一つ以上を行ってもよいことを特徴とする式（Ｉ）で
    表される化合物またはその塩を製造する方法。
  5. 【請求項５】式（Ｉ） （式中、Ｗはハロゲンもしくはトリフルオルメチルによ
    り置換されていてもよいフェニル、またはベンゾフラン
    −２−イル基であり、 Ｒ１は水素またはメチルであり、 Ｒ２はカルボキシル、または基O-CH2-CO2Hまたはそのエ
    ステルもしくはアミド、または 基O-CH2CH2-NR3R4であり、ここでＲ３及びＲ４は各々水
    素またはＣ1-6アルキルを示し、そしてａは２または３
    である）で表される化合物またはその塩を製造する方法
    であり、 式(IV) （式中、Ｗ、Ｒ１，Ｒ２およびａは式（Ｉ）におけると
    同一の意義を有し、そしてＹはヒドロキシまたはハロゲ
    ンである）で表される化合物を閉環させ、その閉環の後
    に、下記の工程 ａ）基-O-CH2-CO2Hをそのエステルもしくはアミドに転
    換すること、及び ｂ）式（Ｉ）で表される化合物の塩を形成すること、 の一つ以上を行ってもよいことを特徴とする式（Ｉ）で
    表される化合物またはその塩を製造する方法。
  6. 【請求項６】式（Ｉ） （式中、Ｗはハロゲンもしくはトリフルオルメチルによ
    り置換されていてもよいフェニル、またはベンゾフラン
    −２−イル基であり、 Ｒ１は水素またはメチルであり、 Ｒ２はカルボキシル、または基O-CH2-CO2Hまたはそのエ
    ステルもしくはアミド、または 基O-CH2CH2-NR3R4であり、ここでＲ３及びＲ４は各々水
    素またはＣ1-6アルキルを示し、そしてａは２または３
    である）で表される化合物またはその塩を製造する方法
    であり、 式（Ｖ） （式中、Ｗ、Ｒ１，Ｒ２ａ及びｎは式（Ｉ）におけると
    同一の意義を有する）で表される化合物またはその塩の
    二重結合を還元し、その還元の後に、下記の工程 ａ）基-O-CH2-CO2Hをそのエステルもしくはアミドに転
    換すること、及び ｂ）式（Ｉ）で表される化合物の塩を形成すること、 の一つ以上を行ってもよいことを特徴とする式（Ｉ）で
    表される化合物またはその塩を製造する方法。
  7. 【請求項７】式（Ｉ） （式中、Ｗはハロゲンもしくはトリフルオルメチルによ
    り置換されていてもよいフェニル、またはベンゾフラン
    −２−イル基であり、 Ｒ１は水素またはメチルであり、 Ｒ２は基O-CH2-CO2Hまたはそのエステルもしくはアミ
    ド、または基O-CH2CH2-NR3R4であり、ここでＲ３及びＲ
    ４は各々水素またはＣ1-6アルキルを示し、そしてａは
    ２または３である）で表される化合物またはその塩を製
    造する方法であり、 式(VI) （式中、Ｒ１，Ｗおよびａは式（Ｉ）におけると同一の
    意義を有する）で表される化合物を式(VII) X2−Ｔ (VII) （式中、Ｘ２は離脱基であり、Ｔは-CH2-CO2R6または−
    CH2CH2-NR3R4であり、ここでＲ３及びＲ４は式（Ｉ）に
    おけると同一の意義を有し、そしてＲ６はカルボキシ保
    護基である）で表される化合物と反応させ、その反応の
    後に、下記の工程 ａ）保護基Ｒ６を除去すること、 ｂ）基-O-CH2-CO2Hをそのエステルもしくはアミドに転
    換すること、及び ｃ）式（Ｉ）で表される化合物の塩を形成すること、 の一つ以上を行ってもよいことを特徴とする式（Ｉ）で
    表される化合物またはその塩を製造する方法。
  8. 【請求項８】Ｘ１が水素であるときＸは塩素またはｐ−
    トルエンスルホニルオキシ基である特許請求の範囲第
    （４）項記載の方法。
  9. 【請求項９】式（Ｉ） （式中、Ｗはハロゲンもしくはトリフルオルメチルによ
    り置換されていてもよいフェニル、またはベンゾフラン
    −２−イル基であり、 Ｒ１は水素またはメチルであり、 Ｒ２はカルボキシル、または基O-CH2-CO2Hまたはそのエ
    ステルもしくはアミド、または 基O-CH2CH2-NR3R4であり、ここでＲ３及びＲ４は各々水
    素またはＣ1-6アルキルを示し、そしてａは２または３
    である）で表される化合物または医薬として許容し得る
    その塩および医薬として許容し得る担体を含む過血糖症
    の治療に使用する医薬組成物。
  10. 【請求項１０】式（Ｉ） （式中、Ｗはハロゲンもしくはトリフルオルメチルによ
    り置換されていてもよいフェニル、またはベンゾフラン
    −２−イル基であり、 Ｒ１は水素またはメチルであり、 Ｒ２はカルボキシル、または基O-CH2-CO2Hまたはそのエ
    ステルもしくはアミド、または 基O-CH2CH2-NR3R4であり、ここでＲ３及びＲ４は各々水
    素またはＣ1-6アルキルを示し、そしてａは２または３
    である）で表される化合物または医薬として許容し得る
    その塩および医薬として許容し得る担体を含む肥満の治
    療に使用する医薬組成物。
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