JPS6144883A - ４ｈ−１，４−ベンゾチアジン類の用途 - Google Patents
４ｈ−１，４−ベンゾチアジン類の用途Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は４Ｈ−１，４−ベンゾチアジンを、アラキドン
酸の代謝に含まれる酵素反応の禁止剤／刺激剤として使
用することに関する。この種の物質は、呼吸気管の変調
例えばアレルギー／喘息、気管支炎、気腫、ショック・
ラング（ｓｈｏｃｋｌｕｎｇ）、肺性高血圧、炎症／リ
ューマチ及び浮腫、血栓症及び血栓塞栓症、ａ血（末梢
、心臓及び脳の血流の変調）、心筋及び脳梗塞、心臓不
整脈、狭心症、動脈硬化、組織移植、皮膚病例えば転置
の防止及び処置に、そして胃腸管の細胞保護に嫡当であ
る。
酸の代謝に含まれる酵素反応の禁止剤／刺激剤として使
用することに関する。この種の物質は、呼吸気管の変調
例えばアレルギー／喘息、気管支炎、気腫、ショック・
ラング（ｓｈｏｃｋｌｕｎｇ）、肺性高血圧、炎症／リ
ューマチ及び浮腫、血栓症及び血栓塞栓症、ａ血（末梢
、心臓及び脳の血流の変調）、心筋及び脳梗塞、心臓不
整脈、狭心症、動脈硬化、組織移植、皮膚病例えば転置
の防止及び処置に、そして胃腸管の細胞保護に嫡当であ
る。
更に本発明は４Ｈ−１，４−ベンゾチアジンを治療学的
に活性な量で含有する、上述の用途のための薬剤に関す
る。
に活性な量で含有する、上述の用途のための薬剤に関す
る。
本発明による化合物はりボキシψナーゼの好適な禁止剤
であシ、同時にプロスタシフリンの合成を刺激する。リ
ポキシゲナーゼの公知の禁止剤例えばノルジヒドログア
イアレチン酸、３−アミノ−１−（３−）リフルオルメ
チルフェニル）ピラプリン（ＢＷ７５５Ｃ）、フェニド
ン及び５ 、８゜１１．１４−エイコサテトライン酸は
、同時にシクロオキシゲナーゼの禁止剤として活性があ
り、或いは非常に高濃度においてのみ活性である。アラ
キドン酸の代謝の酵素シクロオキシゲナーゼの禁止は、
プロスタグランジン合成の総合的禁止に通じ、一般にリ
ポキシゲナーゼ経路の刺激に至る。
であシ、同時にプロスタシフリンの合成を刺激する。リ
ポキシゲナーゼの公知の禁止剤例えばノルジヒドログア
イアレチン酸、３−アミノ−１−（３−）リフルオルメ
チルフェニル）ピラプリン（ＢＷ７５５Ｃ）、フェニド
ン及び５ 、８゜１１．１４−エイコサテトライン酸は
、同時にシクロオキシゲナーゼの禁止剤として活性があ
り、或いは非常に高濃度においてのみ活性である。アラ
キドン酸の代謝の酵素シクロオキシゲナーゼの禁止は、
プロスタグランジン合成の総合的禁止に通じ、一般にリ
ポキシゲナーゼ経路の刺激に至る。
これは前置性及び前炎症及び喘息効果、並びに血栓症及
び動脈硬化の傾向の増大を誘導する。
び動脈硬化の傾向の増大を誘導する。
本発明で使用しうる４Ｈ−１，４−ベンゾチアジンのい
くつかは新規であシ、それらは一般式〔式中、Ｒ・１は
水素、（随時置換された）アリール、（随時置換された
）へタリール、（随時置換された）アルキル、シアノ、
−Ｃｏ−Ｒ”を表わし、但し几６とＲ２は架橋員によっ
て連結していてもよく、 Ｒ２は水素、重水素、（随時置換された）アルキル、（
随時置換された）アリール、−ＣＨ、−几６、−Ｃｏ−
Ｒ，６を表わｉ７、但しＲ６とｌ（ｌは架橋員によって
連結していてもよく、なおＲ６及びＲ２或いはＲ６及び
Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、アリール、弗素、アル
コキシカルボニルによりｘつ又は数個置換されていても
よい炭素数２〜４のアルキレンを素わ１７、但しメチレ
ン基はＯ，Ｓ。
くつかは新規であシ、それらは一般式〔式中、Ｒ・１は
水素、（随時置換された）アリール、（随時置換された
）へタリール、（随時置換された）アルキル、シアノ、
−Ｃｏ−Ｒ”を表わし、但し几６とＲ２は架橋員によっ
て連結していてもよく、 Ｒ２は水素、重水素、（随時置換された）アルキル、（
随時置換された）アリール、−ＣＨ、−几６、−Ｃｏ−
Ｒ，６を表わｉ７、但しＲ６とｌ（ｌは架橋員によって
連結していてもよく、なおＲ６及びＲ２或いはＲ６及び
Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、アリール、弗素、アル
コキシカルボニルによりｘつ又は数個置換されていても
よい炭素数２〜４のアルキレンを素わ１７、但しメチレ
ン基はＯ，Ｓ。
５Ｏ１ＳＯ１、ＮＨ又はＮ−アルキルで代替されていて
もよく、 Ｒ３は水素、（随時置換された）アルキル、アシルを表
わし、 １％４、Ｒ６は水素、（随時置換水れた）アルキル（例
えばトリフルオルメチル）、ハロゲン、アルコキシ、ニ
トロ、アシロキシ、シアノ、Ｎ−アルキルピペラジノ、
アルキルスルホニル、アリールスルホニール、アミドス
ルホニル、カルボキシルを表わし、但し几４とＲ５は同
一でも異なってもよく、Ｒ・６は水素、（随時置換され
た）アルキル、（随時置換された）アリール、シクロア
ルキル、（！！Ｉｔ時置換された）アミノ、随時置換さ
れたアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシカルボ
ニル、随時置換されたチオアルキル及びチオフェニルを
表わし、そして ＸはＣＨ又はＮを表わす〕 に相当する。
もよく、 Ｒ３は水素、（随時置換された）アルキル、アシルを表
わし、 １％４、Ｒ６は水素、（随時置換水れた）アルキル（例
えばトリフルオルメチル）、ハロゲン、アルコキシ、ニ
トロ、アシロキシ、シアノ、Ｎ−アルキルピペラジノ、
アルキルスルホニル、アリールスルホニール、アミドス
ルホニル、カルボキシルを表わし、但し几４とＲ５は同
一でも異なってもよく、Ｒ・６は水素、（随時置換され
た）アルキル、（随時置換された）アリール、シクロア
ルキル、（！！Ｉｔ時置換された）アミノ、随時置換さ
れたアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシカルボ
ニル、随時置換されたチオアルキル及びチオフェニルを
表わし、そして ＸはＣＨ又はＮを表わす〕 に相当する。
本発明によって使用される１、４−ベンゾチアジンは、
好ましくは一般式■ａ 〔式中、Ｒ・１は水素、（随時置換された）アリール、
（随時置換された）ヘタリール又は−Ｃ−、Ｒ’、Ｃ’
＝Ｎを表わし、但しＲ６及びＲ２は架橋員によって連結
されていてよく、Ｒ１はＨ，（随時置換された）アルキ
ルを表わし、 ＢｓはＨを表わし、 Ｒ４、Ｒ５はＨ，（随時置換された）アルキル、ハロゲ
ン、アルコキシ、Ｎ０２、アシロキシ、シアノ、アルキ
ルピペラジノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、アミドスルホニル、カルボキシルを表わし、但しＲ
４及びＨ，ａは同：でも異なってもよく、 Ｒ６は（随時置換された）アミン、チオアルキル、チオ
フェニル、シクロアルコキシ、式−〇−ＣＨ，−Ｒ８の
置換アルコキシを表わし、そして Ｒ８はＨ又は随時置換されたアルキル又は随時置換され
たアリールを表わす〕 に相当する、 一般式■において、随時置換されたアルキル、Ｒ１、ｌ
（！ 、Ｒ３、Ｒ，４、Ｒ６及びＢａは好ましくは炭素
数１〜８、特に好ましくは１〜４の直鎖又は分枝鎖アル
キルを表わす。言及しうる特に好適な例は随時置換され
たメチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−１を−
及びｔ−ブチルである。
好ましくは一般式■ａ 〔式中、Ｒ・１は水素、（随時置換された）アリール、
（随時置換された）ヘタリール又は−Ｃ−、Ｒ’、Ｃ’
＝Ｎを表わし、但しＲ６及びＲ２は架橋員によって連結
されていてよく、Ｒ１はＨ，（随時置換された）アルキ
ルを表わし、 ＢｓはＨを表わし、 Ｒ４、Ｒ５はＨ，（随時置換された）アルキル、ハロゲ
ン、アルコキシ、Ｎ０２、アシロキシ、シアノ、アルキ
ルピペラジノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、アミドスルホニル、カルボキシルを表わし、但しＲ
４及びＨ，ａは同：でも異なってもよく、 Ｒ６は（随時置換された）アミン、チオアルキル、チオ
フェニル、シクロアルコキシ、式−〇−ＣＨ，−Ｒ８の
置換アルコキシを表わし、そして Ｒ８はＨ又は随時置換されたアルキル又は随時置換され
たアリールを表わす〕 に相当する、 一般式■において、随時置換されたアルキル、Ｒ１、ｌ
（！ 、Ｒ３、Ｒ，４、Ｒ６及びＢａは好ましくは炭素
数１〜８、特に好ましくは１〜４の直鎖又は分枝鎖アル
キルを表わす。言及しうる特に好適な例は随時置換され
たメチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−１を−
及びｔ−ブチルである。
アルキル基Ｒ１〜Ｒ６は１〜３つ、好ましくは１つの次
の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン特に弗素及
び／又は塩素、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリ
ジノ、随時置換されたアリール、アルコキシ、アルキル
チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−
ＣＯ−Ｒ’、但Ｌ■（，７はアルキル、随時置換された
アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ
及びモルフォリノを表わす。
の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン特に弗素及
び／又は塩素、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリ
ジノ、随時置換されたアリール、アルコキシ、アルキル
チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−
ＣＯ−Ｒ’、但Ｌ■（，７はアルキル、随時置換された
アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ
及びモルフォリノを表わす。
随時置換されたアリールＲ１、ｆｌ、”Ｒ、ｌ（，６、
Ｒ７、Ｒ８、及びアルキル基Ｒ１〜Ｒ６及びＲ１１の置
換基としてのアリールは、好ましくはアリール残基の炭
素数が６〜２０である。言及しつる例はフェニル又はナ
フチルである。アリール基は、１〜３つ、好ましくは１
つの次の置換基でｏ−ｌｍ−又はｐ−位が置換されてい
てもよい：ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフル
オルメチル、ニトロ。
Ｒ７、Ｒ８、及びアルキル基Ｒ１〜Ｒ６及びＲ１１の置
換基としてのアリールは、好ましくはアリール残基の炭
素数が６〜２０である。言及しつる例はフェニル又はナ
フチルである。アリール基は、１〜３つ、好ましくは１
つの次の置換基でｏ−ｌｍ−又はｐ−位が置換されてい
てもよい：ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフル
オルメチル、ニトロ。
２−ｆエニル、３−ｆエニル、２−フリル、３−フリル
、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピ
リミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジルは特に好ま
しくは随時置換されたヘタリールＲ１を示す。これらの
基は１つ又はそれ以上のアルキル、アルコキシ基果 ロゲン、特に弗素及び／又は塩素で置換されていてよい
。
、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピ
リミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジルは特に好ま
しくは随時置換されたヘタリールＲ１を示す。これらの
基は１つ又はそれ以上のアルキル、アルコキシ基果 ロゲン、特に弗素及び／又は塩素で置換されていてよい
。
好ましくは炭素数１〜８、特に好ましくは１〜４の直鎖
又は分岐鎖アルコキシは、随時置換されたアルコキシ、
Ｒ６を示す。
又は分岐鎖アルコキシは、随時置換されたアルコキシ、
Ｒ６を示す。
このアルコキシ基は１〜３つ、好ましくは１つの次の置
換基で置換されていてもよい：ハロゲン、特に弗素及び
／又は塩素、（随時置換された）アリール、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ。
換基で置換されていてもよい：ハロゲン、特に弗素及び
／又は塩素、（随時置換された）アリール、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ。
好ましくは炭素数１〜７の直鎖又は分岐鎖アルキルは随
時置換されたアルキルを示す。このアルキル基）ｔＢは
１〜３つ、好ましくは１つの次の置換基で置換されてい
てもよい：ハロゲン、特に弗素及び／又は塩素、（随時
置換された）アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アル
キルチオ、シアノ。
時置換されたアルキルを示す。このアルキル基）ｔＢは
１〜３つ、好ましくは１つの次の置換基で置換されてい
てもよい：ハロゲン、特に弗素及び／又は塩素、（随時
置換された）アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アル
キルチオ、シアノ。
モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、
ピペリジノ、モルフォリノは随時置換されたアミノ、Ｒ
６を示す。
ピペリジノ、モルフォリノは随時置換されたアミノ、Ｒ
６を示す。
本発明で使用される一般式Ｉの化合物は、方法の態様１
に従い、式■の２−アミノチオフェノールを弐ｌの化合
物とジメチルスルホキシド中で反応させることによって
製造できる〔参照、ジェイ・ケム・ツク・パーキン・ト
ランス（ｊ、 Ｃｈｅｍ。
に従い、式■の２−アミノチオフェノールを弐ｌの化合
物とジメチルスルホキシド中で反応させることによって
製造できる〔参照、ジェイ・ケム・ツク・パーキン・ト
ランス（ｊ、 Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ、Ｎ ＋ ＋ １４
６〜４９（Ｉ９７６）；シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ ）、９３３〜Ｆ＋５（Ｉ９８３’ｌ”ｌ。
６〜４９（Ｉ９７６）；シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ ）、９３３〜Ｆ＋５（Ｉ９８３’ｌ”ｌ。
ＩＩ Ｉ Ｉ式■及びＩの
化合物は、文献から公知であシ或いは文献から公知の化
合物と同様に製造しうる。
化合物は、文献から公知であシ或いは文献から公知の化
合物と同様に製造しうる。
反応温度は５０〜１００℃、好ましくは１００〜１５０
℃である。いくつかの場合には、酸素を排除して操作す
ることが有利である。
℃である。いくつかの場合には、酸素を排除して操作す
ることが有利である。
本発明で使用される物質は、方法の態様２に従い、式■
の２−アミノチオフェノールを式■の化合物と反応させ
ることによって與造しうる〔参照、７ンーヘム（Ａｎｎ
、Ｃｈｅｍ、 ’Ｉ ７４４ 、２０〜３２（Ｉ９７１
）〕。
の２−アミノチオフェノールを式■の化合物と反応させ
ることによって與造しうる〔参照、７ンーヘム（Ａｎｎ
、Ｃｈｅｍ、 ’Ｉ ７４４ 、２０〜３２（Ｉ９７１
）〕。
〔式中、Ｙ＝酸素、アルキル−Ｎ１アリール−Ｎ、Ｚ＝
ハロゲン、特にＣ１，、Ｂｒ３゜この反応は好ましくは
酸結合剤例えばトリエチルアミン、Ｋ、Ｃｏ、、Ｎａ、
Ｃｏ、、ＮａＯＨ，ＮＨ８（７）存在下に行なうことが
できる。
ハロゲン、特にＣ１，、Ｂｒ３゜この反応は好ましくは
酸結合剤例えばトリエチルアミン、Ｋ、Ｃｏ、、Ｎａ、
Ｃｏ、、ＮａＯＨ，ＮＨ８（７）存在下に行なうことが
できる。
適当な溶媒は、アルコール（例えばメタノール、エタノ
ール）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、
ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル）、炭化水素（例えばベンゼン、トル
エン）、塩素化炭化水素（例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、クロルベンゼン）、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ピリジ
ン及び水である。いくつかの場合には酸素を排除して操
作することが有利である。
ール）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、
ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル）、炭化水素（例えばベンゼン、トル
エン）、塩素化炭化水素（例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、クロルベンゼン）、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ピリジ
ン及び水である。いくつかの場合には酸素を排除して操
作することが有利である。
反応温度は０〜２００℃、好ましくは３５〜１１０℃で
あってよい。
あってよい。
本発明による物質は、方法の態様３に従い、式Ｖのジス
ルフィドを式璽のカルボニル化合物と反応させることに
よって製造しつる〔参照、ホスホラス・アンド９サルフ
ァ（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ａｎｄＳｕｌｆｕｒ） ３
．３０９〜３１４（Ｉ９７７）；−ＩＦ’トラへドロン
・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ−ｅｒ
ｓ）３７９５〜６（Ｉ９８０））。
ルフィドを式璽のカルボニル化合物と反応させることに
よって製造しつる〔参照、ホスホラス・アンド９サルフ
ァ（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ａｎｄＳｕｌｆｕｒ） ３
．３０９〜３１４（Ｉ９７７）；−ＩＦ’トラへドロン
・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ−ｅｒ
ｓ）３７９５〜６（Ｉ９８０））。
反応は酸（例えばｐ−）ルエンスルホン酸）によって接
触される。
触される。
適当な溶媒はベンゼン、トルエン、ピリジン、ＤＭＳＯ
及びＤＭＦ’である。
及びＤＭＦ’である。
反応温度は２０〜１８０℃、好ましくは３５〜１１０℃
であってよい。
であってよい。
酸素を排除して操作することは有利である。
反応は普通等モル量の出発物質を用いて行なわれるが、
更に過剰量（Ｉ１０％まで）のカルボニル化合物が随時
使用される。
更に過剰量（Ｉ１０％まで）のカルボニル化合物が随時
使用される。
本発明で使用される式Ｉの物質は、方法の態様４（ＦＬ
６及びＲ１が架橋されてない）に従い、式Ｖのジスルフ
ィドを式■のアルキンと反応させ杢ことによって製造す
ることができる〔参照、ジェイ・ヘテロサイクリック・
ケム（Ｊ、 ＨｅｔｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ、 ）
１７．３７７（Ｉ９８０）］。
６及びＲ１が架橋されてない）に従い、式Ｖのジスルフ
ィドを式■のアルキンと反応させ杢ことによって製造す
ることができる〔参照、ジェイ・ヘテロサイクリック・
ケム（Ｊ、 ＨｅｔｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ、 ）
１７．３７７（Ｉ９８０）］。
Ｖ ＶＩ Ｔ
反応は好ましくけ等モル量の出発物質を用いて行なわれ
るが、更に過剰！（Ｉｏｏ１まで）のアルキン（■）も
時に使用される。適当な溶媒はアルコール（例えばメタ
ノール、エタノール）、エーテル、炭化水素（例えばベ
ンゼン、トルエン）、塩素化炭化水素、ＤＭＳＯ，ＤＭ
Ｆ及びピリジンである。反応温度は２０〜ｉｓｏ℃、奸
才しくは３５〜ｌ ２０℃である。
るが、更に過剰！（Ｉｏｏ１まで）のアルキン（■）も
時に使用される。適当な溶媒はアルコール（例えばメタ
ノール、エタノール）、エーテル、炭化水素（例えばベ
ンゼン、トルエン）、塩素化炭化水素、ＤＭＳＯ，ＤＭ
Ｆ及びピリジンである。反応温度は２０〜ｉｓｏ℃、奸
才しくは３５〜ｌ ２０℃である。
反応は酸素を排除して行なうことが有利である。
Ｒ３が（随時置換された）アルキルを表わす本発明で使
用される式Ｉの物質は、Ｒ３が水素を表わす対応する化
合物から、通常のアルキル化法によって例えばＣＨ３Ｉ
又はＣ，Ｈ，Ｉとの反応によって製造することができる
。
用される式Ｉの物質は、Ｒ３が水素を表わす対応する化
合物から、通常のアルキル化法によって例えばＣＨ３Ｉ
又はＣ，Ｈ，Ｉとの反応によって製造することができる
。
リポキシゲナーゼの公知の禁屯剤例えば３−アミ／−１
−（ｍ−１１フルオルメチルフエニル）−２−ピラゾリ
ンは、全身的（例えば経口）投与において有害な副作用
を示す。従って副作用を示さないで、更に選択的な作用
傾向を有するより活性な化合物が必要きさねでいる。
−（ｍ−１１フルオルメチルフエニル）−２−ピラゾリ
ンは、全身的（例えば経口）投与において有害な副作用
を示す。従って副作用を示さないで、更に選択的な作用
傾向を有するより活性な化合物が必要きさねでいる。
幣くことに、４Ｈ−１＋４−ベンゾチアジンは、特許請
求される効果１こ明達したいくつかのモデルＣ（おいて
示六れるし月こ、必曹七六れる薬理傾向を示す。
求される効果１こ明達したいくつかのモデルＣ（おいて
示六れるし月こ、必曹七六れる薬理傾向を示す。
本発明に従って使用しうる４Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ンは、９・♀に虚血（、た組織（例えば脳、末梢）ζζ
ぢける治療に使用できる局所的な直管拡張作用も示す。
ンは、９・♀に虚血（、た組織（例えば脳、末梢）ζζ
ぢける治療に使用できる局所的な直管拡張作用も示す。
総合的にはアラキドン酸からのプロスタグランジン合成
を禁止するインドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ
）と対比して、本発明で使用しうる４Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジンは更に特にトロンボキサンのプロスタシフ
リン及びロイコトリエンの生成に重要な酵素の代謝に干
渉１７、従ってトロンボキサン及びロイコトリエンの危
険な血管収鳩及び不整脈増大作用が滅せられるばかシで
なく、プロスタシフリンの血管拡張作用がその生成の刺
激によって増大せしめられる。
を禁止するインドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ
）と対比して、本発明で使用しうる４Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジンは更に特にトロンボキサンのプロスタシフ
リン及びロイコトリエンの生成に重要な酵素の代謝に干
渉１７、従ってトロンボキサン及びロイコトリエンの危
険な血管収鳩及び不整脈増大作用が滅せられるばかシで
なく、プロスタシフリンの血管拡張作用がその生成の刺
激によって増大せしめられる。
本発明で製雀六れる化合物の生物学的作用を次の実験で
例示する： Ａ） リポキシゲナーゼの禁Ｉ）、／シクロオキシゲナ
ーゼの禁止／プロスタシフリンの刺激１、 人間のＰＭ
Ｎ白血球 ロイコトリエンＢ、、Ｃ４及びり、の生合成に作用する
５−リポキシゲナーゼを低濃度において選択的に禁止す
る。
例示する： Ａ） リポキシゲナーゼの禁Ｉ）、／シクロオキシゲナ
ーゼの禁止／プロスタシフリンの刺激１、 人間のＰＭ
Ｎ白血球 ロイコトリエンＢ、、Ｃ４及びり、の生合成に作用する
５−リポキシゲナーゼを低濃度において選択的に禁止す
る。
人間の多形核白血球はアラキドン酸を代謝して５−ヒド
ロキシ−６、Ｒ，１１，１４−エイコサテトラエン酸（
５−ＨＥＴＥ）及びロイコトリエンＢ４（５８，１２Ｒ
，−ジヒドロキシ−６シス、８゜１０トランス、１４シ
ス−エイコサテトラエン酸）を与える。５−）（ＦＡＴ
Ｅ′＆びロイコトリエンＢ４の白血球からの遊離の棲市
は、木竜明による化合物のりボキシゲナーゼ禁ｔｔ−作
用の−１つの尺度となる（参照、ど４１表）。
ロキシ−６、Ｒ，１１，１４−エイコサテトラエン酸（
５−ＨＥＴＥ）及びロイコトリエンＢ４（５８，１２Ｒ
，−ジヒドロキシ−６シス、８゜１０トランス、１４シ
ス−エイコサテトラエン酸）を与える。５−）（ＦＡＴ
Ｅ′＆びロイコトリエンＢ４の白血球からの遊離の棲市
は、木竜明による化合物のりボキシゲナーゼ禁ｔｔ−作
用の−１つの尺度となる（参照、ど４１表）。
人間の白血球を用いる試験は、ボーギート（ＢＯｒｇｅ
ａｔ）及びサムエル７ン／Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ）の方
法〔ジエイ・ヒオル・ケム、Ｔ、 Ｒｉｏｌ、 Ｃｈｅ
ｍ。
ａｔ）及びサムエル７ン／Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ）の方
法〔ジエイ・ヒオル・ケム、Ｔ、 Ｒｉｏｌ、 Ｃｈｅ
ｍ。
２５４．２６４３、］９７９及びブロク・ナトル・アカ
ド・サイ（Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃ
ｉ、）ＵＳＡ、７６．２１４８．１９７９〕に従って行
なった。
ド・サイ（Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃ
ｉ、）ＵＳＡ、７６．２１４８．１９７９〕に従って行
なった。
本実施例で用いた人間のＰＭＮ白血球（〉９５チ）は、
ヘハリン処理１．た全血からデキストラン沈降ｌこより
、次いで密度勾配分離法によシ得た〔フィーｘ −ルｒ
Ｆｉｃｏｌｌ ）−バク（Ｐａｑｕｅ ）） （：参照
、エイ・ボヤン（Ａ、 Ｂｏｙｕｍ）、スカンド・ジエ
イ・イミュノル（８ｃａｄ、Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、）、
５、補５＋９．１９７６ ］。
ヘハリン処理１．た全血からデキストラン沈降ｌこより
、次いで密度勾配分離法によシ得た〔フィーｘ −ルｒ
Ｆｉｃｏｌｌ ）−バク（Ｐａｑｕｅ ）） （：参照
、エイ・ボヤン（Ａ、 Ｂｏｙｕｍ）、スカンド・ジエ
イ・イミュノル（８ｃａｄ、Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、）、
５、補５＋９．１９７６ ］。
２Ｘ１（ＩＪＩＩ胞／ｄを、Ｃａ 含有ノタルヘツコ
（Ｉ）ｕｌｂｅｃｃｏ”）ホスフェート緩衝液に町濁六
せ、そしてリポキシゲナーゼの存在又は不存在下にカル
シウム・イオノフオア（Ｉｏｎｏｐｈｏｒｅ ）Ａ ２
３１８７で刺激しな。
（Ｉ）ｕｌｂｅｃｃｏ”）ホスフェート緩衝液に町濁六
せ、そしてリポキシゲナーゼの存在又は不存在下にカル
シウム・イオノフオア（Ｉｏｎｏｐｈｏｒｅ ）Ａ ２
３１８７で刺激しな。
１５分後、リポキシゲナーゼ生成物を酸性にした培養媒
体的）ら抽出し、ＨＰＬＣで分離Ｌ７た。この高速液体
クロマトグラフィーにはりクロソーブＣＬｉｃｈｒｏｓ
Ｏｒｂ ）ＲＰ−１８（５ｆｉｍ ’１ カラムを用い
た。移動相はメタノール／水／氷酢酸６９／３１１０．
０１であった。才た流速は１ｄ／′分であった。ロイコ
トリエンＢ４を２７０ ｎｍ及びＨＥＴＥ誘導体を２３
２ｎｍのＵＶ吸収によって決定した。
体的）ら抽出し、ＨＰＬＣで分離Ｌ７た。この高速液体
クロマトグラフィーにはりクロソーブＣＬｉｃｈｒｏｓ
Ｏｒｂ ）ＲＰ−１８（５ｆｉｍ ’１ カラムを用い
た。移動相はメタノール／水／氷酢酸６９／３１１０．
０１であった。才た流速は１ｄ／′分であった。ロイコ
トリエンＢ４を２７０ ｎｍ及びＨＥＴＥ誘導体を２３
２ｎｍのＵＶ吸収によって決定した。
２、人間の血小板における３Ｈ−ア）キドン酸の代謝（
Ｉ２−リポキシゲナーゼ活性及びシクロオキシゲナーゼ
活性） 本発明による化合物のりポキシゲナーゼ禁止及びシクロ
オキシゲナーゼ禁止の性質を、ペイリ−（Ｂａｉｌｅｙ
）ら、ジャーナル・オン・ビオル・ケミストリー（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
、２５５．５９９６．１９８０、及びブラックウェル（
Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ）及び７ ラワ−（Ｆｌｏｗｅｒ）
、プロスタグランジンズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ
ｓ） １６．４１７．１９７８、の方法と同様にして示
した。
Ｉ２−リポキシゲナーゼ活性及びシクロオキシゲナーゼ
活性） 本発明による化合物のりポキシゲナーゼ禁止及びシクロ
オキシゲナーゼ禁止の性質を、ペイリ−（Ｂａｉｌｅｙ
）ら、ジャーナル・オン・ビオル・ケミストリー（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
、２５５．５９９６．１９８０、及びブラックウェル（
Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ）及び７ ラワ−（Ｆｌｏｗｅｒ）
、プロスタグランジンズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ
ｓ） １６．４１７．１９７８、の方法と同様にして示
した。
この試験法は放射性標識したアラキドン酸の、洗浄した
人間の血小板上における代謝を利用する。
人間の血小板上における代謝を利用する。
この試験管内試験に伯いては、−放射性標識した代謝物
を反応混合物から抽出し、薄１クロマトグラフィーで分
離する、オートラジオグラムを薄層スキャナーで評価す
る。これらの試験条件を用いて、標識した代謝物を未反
応のアラキドン酸から分離し、次いで定量的に評価した
。代謝中に生成するシクロオキシゲナーゼの生成物、ト
ロンボキサンＡ、（ＴＸＢ、古して決定）及び１２−ヒ
ドロキシ−５、ｌ’ｌ、１０−へブタデカトリエン酸（
ＨＨＴ）、及びリポキシゲナーゼの生成物、１２−ヒド
ロキシ−５，８，１０，１４−エイコサテトラエン酸（
Ｉ２−ＨＥＴｌ’３ ） に対する放射性の分布は、
禁止剤の影響による酵素の禁止の１つの尺度を呈示する
。結果を第１表に示す。
を反応混合物から抽出し、薄１クロマトグラフィーで分
離する、オートラジオグラムを薄層スキャナーで評価す
る。これらの試験条件を用いて、標識した代謝物を未反
応のアラキドン酸から分離し、次いで定量的に評価した
。代謝中に生成するシクロオキシゲナーゼの生成物、ト
ロンボキサンＡ、（ＴＸＢ、古して決定）及び１２−ヒ
ドロキシ−５、ｌ’ｌ、１０−へブタデカトリエン酸（
ＨＨＴ）、及びリポキシゲナーゼの生成物、１２−ヒド
ロキシ−５，８，１０，１４−エイコサテトラエン酸（
Ｉ２−ＨＥＴｌ’３ ） に対する放射性の分布は、
禁止剤の影響による酵素の禁止の１つの尺度を呈示する
。結果を第１表に示す。
３、 プロスタシフリンの刺激
更に本発明で使用しつる４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
は、特にプロスタシフリン（ＰＧＩ、’ｌ の合成を
刺激する。血管収縮剤であシ且つ血小板の凝集を開始す
るトロンボキサンに対して、ＰＧＩ。
は、特にプロスタシフリン（ＰＧＩ、’ｌ の合成を
刺激する。血管収縮剤であシ且つ血小板の凝集を開始す
るトロンボキサンに対して、ＰＧＩ。
は血管拡張作用を有し、血小板の凝集を禁止する。
ａ） 試験管内におけるミクロゾームでの刺激特別なＰ
ＧＩ 、を刺激する試験管内での作用を、雄羊の精液の
小胞及び牛の大動脈からのミクロゾーム（それぞれ几Ｓ
ＶＭ及びＢＡＭ）の混合物中で示した〔参照、フル・コ
ツティー（Ｆｌ、Ｃｏｔｔｅｅ）ら、プロスタグランジ
ンズ、１４．４１３、ＩＱ７７１゜ｓＨ−アラキドン酸
を、ベンゾチアジンの存在下２５℃において１０分間、
Ｒ８ＶＭ及びＲＡＭの混合物と培養した。反応をｐＨ３
，５まで酸性にして停止した。そして脂肪酸代謝物を酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル・をＮ、下に蒸発させ
、残渣ヲＣＨ１ＯＮ（／ｃＨＣ１３（Ｉ：１）中ニ入し
、ＴＬＣのプラスチックフィルムに適用した。移動相と
して酢酸エチル／氷酢酸／イソオクタン／Ｈ，０（Ｉ１
０：２０：５０：１０；有機相）の混合物を用いること
によって分離を行なった〔ピー・ニドＡ／７７ （Ｐ＋
Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ）ら、ザ・ジャーナル・オン・クリ
ニカル・インベステイゲーショｙ（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｃ１１ｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅ−５ｔｉ
ｇａｔｉｏｎ）１９７８．６３，８３９−Ｊ１４９］。
ＧＩ 、を刺激する試験管内での作用を、雄羊の精液の
小胞及び牛の大動脈からのミクロゾーム（それぞれ几Ｓ
ＶＭ及びＢＡＭ）の混合物中で示した〔参照、フル・コ
ツティー（Ｆｌ、Ｃｏｔｔｅｅ）ら、プロスタグランジ
ンズ、１４．４１３、ＩＱ７７１゜ｓＨ−アラキドン酸
を、ベンゾチアジンの存在下２５℃において１０分間、
Ｒ８ＶＭ及びＲＡＭの混合物と培養した。反応をｐＨ３
，５まで酸性にして停止した。そして脂肪酸代謝物を酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル・をＮ、下に蒸発させ
、残渣ヲＣＨ１ＯＮ（／ｃＨＣ１３（Ｉ：１）中ニ入し
、ＴＬＣのプラスチックフィルムに適用した。移動相と
して酢酸エチル／氷酢酸／イソオクタン／Ｈ，０（Ｉ１
０：２０：５０：１０；有機相）の混合物を用いること
によって分離を行なった〔ピー・ニドＡ／７７ （Ｐ＋
Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ）ら、ザ・ジャーナル・オン・クリ
ニカル・インベステイゲーショｙ（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｃ１１ｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅ−５ｔｉ
ｇａｔｉｏｎ）１９７８．６３，８３９−Ｊ１４９］。
放射性の分布１はラジオスキャナーで測定した。
第１表は、活性化合物を含まない対照試験と比較して、
いくつかのベンゾチアジンの、Ｒ８ＶＭにおけるプロス
タシフリンの合成６（及ぼす効果を示す。
いくつかのベンゾチアジンの、Ｒ８ＶＭにおけるプロス
タシフリンの合成６（及ぼす効果を示す。
ｂ） 生体外にちける大動脈環での刺激試験物質で予備
処置したラットからの大動脈環を、トリス緩ｇＥｓ液（
ｐＨ７，８）中３７℃で１０分間保温する。生成するプ
ロスタシ、タリンヲ、安定な６−ケドーＰＧＦ１Ｃｔに
転化し、た後放射性免疫学的に決定する。
処置したラットからの大動脈環を、トリス緩ｇＥｓ液（
ｐＨ７，８）中３７℃で１０分間保温する。生成するプ
ロスタシ、タリンヲ、安定な６−ケドーＰＧＦ１Ｃｔに
転化し、た後放射性免疫学的に決定する。
文献：
マクエンチア、デー・イー（ＭｃＩｎｔｙｒｅ 、Ｄ、
Ｅ、）、ザルラマン、イー・ダブリュー （Ｓａｌｚ
ｍａｎ 、Ｅ。
Ｅ、）、ザルラマン、イー・ダブリュー （Ｓａｌｚ
ｍａｎ 、Ｅ。
Ｗ、）、トロンポス・ヘモスタス（Ｔｈｒｏｍｂｏｓ。
ｌａｅｍｏｓｔａｓ、 ） ４６．１９．１９８１゜ス
ーター、工１ （８ｅｕｔｅｒ 、Ｆ、 ）ら、６ス・
インターナショナル・シンポジアム・オン・スセロスク
レｏシス（６ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓ
ｙｍｐｏｓｉｕｍｏｎ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉ
ｓ）、要旨２７ｏ１ベルリｙ （Ｂｅｒｌｉｎ ）１９
８２゜ Ｂ） 白血球の粘着 笹くことに本発明で使用しうる４Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジンは白血球の粘着を減する、即ちその移動の割合を
増加させるというこ七も発見された。同様に白血球の粘
着の減少は虚血域の縮小に寄与する。その理由は、本発
明で使用しうる４Ｈ−１，４−ベンゾチアジンでの処置
後、白血球が、小血管又は毛細血管の全体的又は一時的
な閉塞によって対応する組織への供給を減することなし
に、これらの領域の微細循環域を通過するからである。
ーター、工１ （８ｅｕｔｅｒ 、Ｆ、 ）ら、６ス・
インターナショナル・シンポジアム・オン・スセロスク
レｏシス（６ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓ
ｙｍｐｏｓｉｕｍｏｎ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉ
ｓ）、要旨２７ｏ１ベルリｙ （Ｂｅｒｌｉｎ ）１９
８２゜ Ｂ） 白血球の粘着 笹くことに本発明で使用しうる４Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジンは白血球の粘着を減する、即ちその移動の割合を
増加させるというこ七も発見された。同様に白血球の粘
着の減少は虚血域の縮小に寄与する。その理由は、本発
明で使用しうる４Ｈ−１，４−ベンゾチアジンでの処置
後、白血球が、小血管又は毛細血管の全体的又は一時的
な閉塞によって対応する組織への供給を減することなし
に、これらの領域の微細循環域を通過するからである。
血管の特別な部分を通過する白血球の数は白血球の粘着
を測定するための簡単なモデルとして役立つ〔）゛レイ
、エム・エイ（Ｂｒａｙ、Ｍ、八、）ら、プロスタグラ
ンジンズ２２．３１２（Ｉ９８１）’ｌ。
を測定するための簡単なモデルとして役立つ〔）゛レイ
、エム・エイ（Ｂｒａｙ、Ｍ、八、）ら、プロスタグラ
ンジンズ２２．３１２（Ｉ９８１）’ｌ。
計数される白血球の数はこれらの細胞の粘着の減少と共
に増加する。
に増加する。
雄のシリアンＯゴールデン・ハムスター（８０〜ｌＯＯ
ｇ）ｌ（、ネンブタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ）（ｉ、ｐ
、；６０η／ｋｌで麻酔をかけた。ＰＥ］、０カテテー
ルを大腿動脈中に連結した後、動物をデュＩＪ ７り（
Ｉ）ｕｌｊｎｇ）切開台（ＭＶＲ，Ｆ、、４２３、［１
７３）上に置き、右の頬のうをＱチップの導入によって
引きのばした。これを意図する台の部分へ注意深く引張
り、力をかけ、固定した。
ｇ）ｌ（、ネンブタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ）（ｉ、ｐ
、；６０η／ｋｌで麻酔をかけた。ＰＥ］、０カテテー
ルを大腿動脈中に連結した後、動物をデュＩＪ ７り（
Ｉ）ｕｌｊｎｇ）切開台（ＭＶＲ，Ｆ、、４２３、［１
７３）上に置き、右の頬のうをＱチップの導入によって
引きのばした。これを意図する台の部分へ注意深く引張
り、力をかけ、固定した。
切開の開始から、準備した頬のうをＦＭ／分の過融解物
でゆすい）”−″、酸溶液温度は３６℃であった。血管
を損傷しないように注意しつつ、組織の上層を長さ方向
に分け、一方の側に重ねた。約２００倍に拡大して、連
結組織の約り♂の面積を注意深く露呈した。動物と切開
台を顕微鏡の対物台の上に置いた。熱センサーを左の頬
のう中に導入した。このようにして動物の体温を監視し
、ＩＲランプ（２５０ワツト）を用いて十〇、５℃まで
に維持した。
でゆすい）”−″、酸溶液温度は３６℃であった。血管
を損傷しないように注意しつつ、組織の上層を長さ方向
に分け、一方の側に重ねた。約２００倍に拡大して、連
結組織の約り♂の面積を注意深く露呈した。動物と切開
台を顕微鏡の対物台の上に置いた。熱センサーを左の頬
のう中に導入した。このようにして動物の体温を監視し
、ＩＲランプ（２５０ワツト）を用いて十〇、５℃まで
に維持した。
白血球の粘着の測定を、凡そ５００倍の拡大下に行なっ
た。露呈された領域における小静脈（３０〜４０μｍφ
）を選んだ。この血管のある部分における単位時間（分
）当りの通過移動する白血球の数を数えた。
た。露呈された領域における小静脈（３０〜４０μｍφ
）を選んだ。この血管のある部分における単位時間（分
）当りの通過移動する白血球の数を数えた。
Ｃ１［Ｉ１１小板の凝集の禁止
血小板及びその粘着性並びにその凝集性は、血栓の発現
における、特に血管系の動脈側での発現における本質的
な発病因子である。
における、特に血管系の動脈側での発現における本質的
な発病因子である。
驚くことに本発明による化合物はこの試験においても活
性があった。このことは本物質を、他の性質と一緒にな
って特に好ましいものとする。
性があった。このことは本物質を、他の性質と一緒にな
って特に好ましいものとする。
両性の健康な対象からの血液を、試験管内での実験に使
用した。３．８チ水性ク工ン酸ナトリウム溶液１部を抗
凝血剤として血液９部と混合した。
用した。３．８チ水性ク工ン酸ナトリウム溶液１部を抗
凝血剤として血液９部と混合した。
この血液から遠心分離によって、血小板に富むクエンシ
“ｈを塩処理し７た血漿（ＰＲＰ）を得た［文献：ユル
ゲｙ ス（Ｊｈｒｇｅｎｓ ）／ヘルシー （Ｂｅｌｌ
ｅｒ ）、クリニッシュ・メトーデン・デア・ブルート
ゲリンヌングスアナリーゼ（Ｋｌ １ｎｉｓｃｈｅ Ｍ
ｅｔｈｏ−ｄｅｎ ｄｅｒ ｔ（Ｉｕｔｇｅｒｉｎｎｕ
ｎｇｓａｎａｌｙｓｅ）、シータ（Ｔｈｌｅｍｅ）出版
、スツツツガルト（Ｓｔｕｔｔｇａ−ｒｔ）、１９５９
１゜ これらの研究に対して、ｐ ＄ Ｐ Ｏ，８ｙ及び活性
化合物情Ｍ Ｏ，１ｙ ｆ、、水浴中において３７℃下
に予備培養した。次いで血漿板の凝集ん、濁度法〔文献
：ボーン、ビー・ブイ・アール（ＢＯｒｎ。
“ｈを塩処理し７た血漿（ＰＲＰ）を得た［文献：ユル
ゲｙ ス（Ｊｈｒｇｅｎｓ ）／ヘルシー （Ｂｅｌｌ
ｅｒ ）、クリニッシュ・メトーデン・デア・ブルート
ゲリンヌングスアナリーゼ（Ｋｌ １ｎｉｓｃｈｅ Ｍ
ｅｔｈｏ−ｄｅｎ ｄｅｒ ｔ（Ｉｕｔｇｅｒｉｎｎｕ
ｎｇｓａｎａｌｙｓｅ）、シータ（Ｔｈｌｅｍｅ）出版
、スツツツガルト（Ｓｔｕｔｔｇａ−ｒｔ）、１９５９
１゜ これらの研究に対して、ｐ ＄ Ｐ Ｏ，８ｙ及び活性
化合物情Ｍ Ｏ，１ｙ ｆ、、水浴中において３７℃下
に予備培養した。次いで血漿板の凝集ん、濁度法〔文献
：ボーン、ビー・ブイ・アール（ＢＯｒｎ。
Ｂ、Ｖ、 Ｒ，）、ジェイ・フィシオル（、Ｔ、 Ｐｈ
ｙｓ ｉｏ Ｉ ’Ｉ、ロンドン（ＬＯｎｄＯｎ）、１
６２．６７、ＩＱ６２］により、凝集計中３７℃で決定
した（文献：セラボイテイツシエ轡ベリヒテ（Ｔｈｅｒ
ａｐｅｕｔｉｓｃｈｅＢｅｒ １ｃｈｔｅ ）４７．８
０〜８６．１９７５〕。この目的のために、凝集を開始
する試剤であるコラーゲン０，１ｄを、予備培養した試
料に添加した。
ｙｓ ｉｏ Ｉ ’Ｉ、ロンドン（ＬＯｎｄＯｎ）、１
６２．６７、ＩＱ６２］により、凝集計中３７℃で決定
した（文献：セラボイテイツシエ轡ベリヒテ（Ｔｈｅｒ
ａｐｅｕｔｉｓｃｈｅＢｅｒ １ｃｈｔｅ ）４７．８
０〜８６．１９７５〕。この目的のために、凝集を開始
する試剤であるコラーゲン０，１ｄを、予備培養した試
料に添加した。
ＰＲ，Ｐの試料における光学的密度の変化を６分に対照
と比較した場合の禁止のパーセントを計算した。１ 四にラットのＰＲ，Ｐにおける血小板の凝集の禁止のパ
ーセントを￥Ｊ４表に示す。これらの実験を行なう場合
、千ロース（Ｔｙｌｏｓｅ’）懸濁液中活性物質を動物
に経口投与した。次いでこの物質の経口投与から９０分
後に、動物から血を採り、ＰＲＰを遠心分離によって得
た。ＰＲ，Ｐを得た後、凝集Ｍ１１の試験管内での測定
を、試料を予備培養しない試験管内での実験に対して記
述した方法と同様に開始した。更にラットのＰＲＰの３
部を生理学的食塩溶液１部で希釈した。
と比較した場合の禁止のパーセントを計算した。１ 四にラットのＰＲ，Ｐにおける血小板の凝集の禁止のパ
ーセントを￥Ｊ４表に示す。これらの実験を行なう場合
、千ロース（Ｔｙｌｏｓｅ’）懸濁液中活性物質を動物
に経口投与した。次いでこの物質の経口投与から９０分
後に、動物から血を採り、ＰＲＰを遠心分離によって得
た。ＰＲ，Ｐを得た後、凝集Ｍ１１の試験管内での測定
を、試料を予備培養しない試験管内での実験に対して記
述した方法と同様に開始した。更にラットのＰＲＰの３
部を生理学的食塩溶液１部で希釈した。
Ｄ） アラキドン酸によって誘導される血栓塞栓庁から
の保護 プロスタグランジン及びトロンボキサンの生合成を妨害
する物質がこのモデル実験では作用するーアラキドンｆ
ｉ Ｎａ ｉ、 ５■／ｋｇをウサギの耳の周辺静脈中
に注射した。動物は多分シクロオキシゲナーゼ及びリポ
キシゲナーゼの血舎痙性生成物のため、及び血小板血瞳
４栓のために数分以内で死亡した。
の保護 プロスタグランジン及びトロンボキサンの生合成を妨害
する物質がこのモデル実験では作用するーアラキドンｆ
ｉ Ｎａ ｉ、 ５■／ｋｇをウサギの耳の周辺静脈中
に注射した。動物は多分シクロオキシゲナーゼ及びリポ
キシゲナーゼの血舎痙性生成物のため、及び血小板血瞳
４栓のために数分以内で死亡した。
本発明の化合物での予備処置は動物を保護し、それを生
き残水せた。
き残水せた。
文献ニ
ジルバー、エム・ジエイ（Ｓｉ １ｖｅｒ 、Ｍ、 Ｊ
、 ）ら、サイエンス（ＳＣ１ｅｎＣｅ）、１８３．１
０８５．１９７４゜ スーター、エフ（Ｓｅｕｔｅｒ 、Ｆ’、−）、ブツセ
、ダブリュー・ディー（ＢｕｓＳｅ 、Ｗ、 Ｉ）、
）、エージエンツ・アンド・アク’／３７ズ（Ａｇｅｎ
ｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ）、補４．１７５．１９
７９゜ Ｅ） ランゲンドルフ（Ｉ、ａｎｇｅｎｄｏｒ ｆ ）
法によって環流させたウサギの心臓に及ぼすベンゾチア
ジン誘導体の影響 更に本発明によって使用しつる４Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジンは酸素欠乏又は酸素不足の期間に続く酸素の急速
な流入の危険な作用を減じ又は排除する。再酸素化によ
る危険なバイパス（ｂｙｐａＳＳ）手術の後に起こる。
、 ）ら、サイエンス（ＳＣ１ｅｎＣｅ）、１８３．１
０８５．１９７４゜ スーター、エフ（Ｓｅｕｔｅｒ 、Ｆ’、−）、ブツセ
、ダブリュー・ディー（ＢｕｓＳｅ 、Ｗ、 Ｉ）、
）、エージエンツ・アンド・アク’／３７ズ（Ａｇｅｎ
ｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ）、補４．１７５．１９
７９゜ Ｅ） ランゲンドルフ（Ｉ、ａｎｇｅｎｄｏｒ ｆ ）
法によって環流させたウサギの心臓に及ぼすベンゾチア
ジン誘導体の影響 更に本発明によって使用しつる４Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジンは酸素欠乏又は酸素不足の期間に続く酸素の急速
な流入の危険な作用を減じ又は排除する。再酸素化によ
る危険なバイパス（ｂｙｐａＳＳ）手術の後に起こる。
本発明で使用しうる４Ｈ−１，４−ベンゾチアジンは、
この種の手術中の酸素による危険を防止するのに適当で
ある。
この種の手術中の酸素による危険を防止するのに適当で
ある。
ウサギの心臓（約２に！９まで）をネンブタル麻酔のも
とに切除し、大動脈と肺動脈にカヌーレを挿入した。等
容量収縮の測定のために、液体で満したシリコンゴム製
の風船を左心房から左心室へ導入した。この風船を液体
橋を通して液体変換器Ｃ７，Ｉサム（Ｓｔａｔｈａｍ）
Ｐ２３Ｄｂ ］ に連結した。
とに切除し、大動脈と肺動脈にカヌーレを挿入した。等
容量収縮の測定のために、液体で満したシリコンゴム製
の風船を左心房から左心室へ導入した。この風船を液体
橋を通して液体変換器Ｃ７，Ｉサム（Ｓｔａｔｈａｍ）
Ｐ２３Ｄｂ ］ に連結した。
心臓の大動脈カヌーレの上流においてＴピース（ｐｉｅ
Ｃｅ）を経て還流系に連結された圧力変換器によって環
流圧を測定した。
Ｃｅ）を経て還流系に連結された圧力変換器によって環
流圧を測定した。
収縮力及び還流圧をゴールド（Ｇｏｕ ｌｄ） ２６０
Ｏ８型高速ペン式記録計で記録した。心臓を頻度１８
０回／分、刺激期間５ミリ秒で電気的に刺激した。
Ｏ８型高速ペン式記録計で記録した。心臓を頻度１８
０回／分、刺激期間５ミリ秒で電気的に刺激した。
心臓を、カルボジエン（０，９５憾、Ｃ０１５チ）或い
は０，２チ、Ｃｏ、５．６チ、残シＮ、の気体混合物を
通じたクレブス（Ｋｒｅｂｓ）−ヘンセライト（Ｈｅｎ
ｓｅｌｅｉｔ）溶液（ＫＨ溶液）で環流させた。環流容
量は２０１／分であり、これをぜん動式ポンプ〔デサガ
（Ｉ）ｅｓａｇａ）５．１３２１００）で確立した。試
験物質と血小板懸濁液を環流ポンプ〔ブラウン（Ｂｒａ
ｕｎ）−メルスンゲン（Ｍ、’ｅ −Ｉｓｕｇｅｎ）製
のぜん動式ポンプ〕で添加し、そして溶液又は懸濁液を
、タイボン（Ｔａ ｉｇｏｎ ）管及び心臓の短い距離
の上流の細いカヌーレを通して環流シリンジから供給′
臂へ０．２〜０．１Ｍ／分の流速で環流させた。血小板
の最終濃度は］ Ｘ ］ ０’／ＫＨ溶液ｍＡであった
。心臓（゛肺動脈のカヌーレ）から流出する溶液を周期
的に集め、氷冷した。トロンボキサンのＴＸＢ ２とし
ての及びプロスフシフリンの６−ケドー・ＰＧＦ、、と
しての、放射性免疫分析によって決定される濃度の測定
に対しては、元の客月・の１０分の１の一部を凍結乾燥
し、水中に取った。
は０，２チ、Ｃｏ、５．６チ、残シＮ、の気体混合物を
通じたクレブス（Ｋｒｅｂｓ）−ヘンセライト（Ｈｅｎ
ｓｅｌｅｉｔ）溶液（ＫＨ溶液）で環流させた。環流容
量は２０１／分であり、これをぜん動式ポンプ〔デサガ
（Ｉ）ｅｓａｇａ）５．１３２１００）で確立した。試
験物質と血小板懸濁液を環流ポンプ〔ブラウン（Ｂｒａ
ｕｎ）−メルスンゲン（Ｍ、’ｅ −Ｉｓｕｇｅｎ）製
のぜん動式ポンプ〕で添加し、そして溶液又は懸濁液を
、タイボン（Ｔａ ｉｇｏｎ ）管及び心臓の短い距離
の上流の細いカヌーレを通して環流シリンジから供給′
臂へ０．２〜０．１Ｍ／分の流速で環流させた。血小板
の最終濃度は］ Ｘ ］ ０’／ＫＨ溶液ｍＡであった
。心臓（゛肺動脈のカヌーレ）から流出する溶液を周期
的に集め、氷冷した。トロンボキサンのＴＸＢ ２とし
ての及びプロスフシフリンの６−ケドー・ＰＧＦ、、と
しての、放射性免疫分析によって決定される濃度の測定
に対しては、元の客月・の１０分の１の一部を凍結乾燥
し、水中に取った。
Ｆ） 冠状脈の血栓
麻酔をかけた犬の左胸を開いた後、銀線を左冠動脈に押
め込んだ、電極を皮層の下に入れ、回路を完成させた。
め込んだ、電極を皮層の下に入れ、回路を完成させた。
直流を世１″ｗｔｊを受けた動脈中に６時間辿じた（Ｉ
）。未処置の対照物のｊ・１合、血小核／フィブリン血
栓のため３．２時間後に血冴を閉塞させた。これは実験
中の冠状流の低下及び心電図における典型的な変化から
結論できた。
）。未処置の対照物のｊ・１合、血小核／フィブリン血
栓のため３．２時間後に血冴を閉塞させた。これは実験
中の冠状流の低下及び心電図における典型的な変化から
結論できた。
直流での刺激を開始する約１時間前に、ベンゾチアジン
を一二脂陽内に投与した。
を一二脂陽内に投与した。
実験の終了後、心臓を動かさせ、２つの溶液を環流させ
た：エパ７スーブＡ／−（Ｈｖａｎｓ ｂｌｕｅ）を大
動脈に曲し、て、心臓の体重で影響を受けてない領域を
固定し、そしてトリフェニルテトラゾリウムクロライド
を通して閉室した大動脈の環流を決定した（２）。この
領域での梗塞は、着色していない淡色の領域として囲ま
オ］、そして心臓の薄片をブラニメータで測定すること
により或いはこれを心筋から切り携ることによって決定
した。
た：エパ７スーブＡ／−（Ｈｖａｎｓ ｂｌｕｅ）を大
動脈に曲し、て、心臓の体重で影響を受けてない領域を
固定し、そしてトリフェニルテトラゾリウムクロライド
を通して閉室した大動脈の環流を決定した（２）。この
領域での梗塞は、着色していない淡色の領域として囲ま
オ］、そして心臓の薄片をブラニメータで測定すること
により或いはこれを心筋から切り携ることによって決定
した。
（Ｉ） ロムソン（Ｒｏｍｓｏｎ ＪＴ、）、ハーク
（Ｈａａ−ＣｋＤＷ）、ルツチｆ−Ｖ （Ｌｕｃｃｈｅ
ｓ ｉ ＢＲ）、エレクトリカル・インダクション・オ
ン・コロナリー・アーテリー・トロンボシス・イン・ザ
・アンプレイトリー ・力＝ン（Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ
１ｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａ
ｒｔｅｒｙ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｉｎｔｈｅ ａ
ｍｂｕｌａｔｏｒｙ ｃａｎｉｎｅ） ニア −モデル
・フォア・イン・ビボ・エバリユエーション・オン・ア
ンチトロンホｆ−ツク侭エージェンッ（ａ ｍｏｄｅｌ
ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏ
ｆ ａｎｔｉｔｈｒｏ−ｍｂｏｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）
。ト１コンブ・Ｌ／ ス（Ｔｈｒｏｍｂ。
（Ｈａａ−ＣｋＤＷ）、ルツチｆ−Ｖ （Ｌｕｃｃｈｅ
ｓ ｉ ＢＲ）、エレクトリカル・インダクション・オ
ン・コロナリー・アーテリー・トロンボシス・イン・ザ
・アンプレイトリー ・力＝ン（Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ
１ｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａ
ｒｔｅｒｙ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｉｎｔｈｅ ａ
ｍｂｕｌａｔｏｒｙ ｃａｎｉｎｅ） ニア −モデル
・フォア・イン・ビボ・エバリユエーション・オン・ア
ンチトロンホｆ−ツク侭エージェンッ（ａ ｍｏｄｅｌ
ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏ
ｆ ａｎｔｉｔｈｒｏ−ｍｂｏｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）
。ト１コンブ・Ｌ／ ス（Ｔｈｒｏｍｂ。
）（、ｅｓ、 ）］ ７．８４１〜８５３．１９８０
。
。
（２） ｏム）７（Ｈ，ｎｍ５ｏｎ ＪＬ）、ブシュ
（ＢｕｓｈＬＲ）、ハーク（’）（ａａｃｋ ＤＷ）、
ルッチェシ（Ｌｕｃ−ｃｈｅｓｉ ＢＲＩ）、ザ・ベ
ネフィシャル・オン・オラル・イバプロフエン・オン・
コロナリー・アーテリー・トロンボシス、−アンド・ミ
オカーディ７′ル・イスチェミア・イン・ザ・コンジャ
ス・ドッグ（Ｔｈｅ １）ｅｎｅｆｉｃｉａｌ ｅ
ｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｏｒａｌｉ ｂ ｕ ｐ ｒ ｏ
ｆ ｅｎ ｎ ｎ ｃ ｏ ｒ ｏ ｎ ａ ｒ ｙ
ａ ｒ ｔ ｅ ｒ ｙ ｔ ｂ ｒ ｏ −ｍｂ
ｏｓｉｓ ａｎｒｌ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｓ
ｃｈａｅｍｉａ １ｎｔｈｅ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ
ｄｏｇ）。 ジ１（−−７７−７コル・イクス７゛’
−セル（Ｊ、Ｐｈａｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｂｒ、ｒ）
２１５、 ２７１〜２７８ （Ｉ９８０’−０Ｇ、心
」１１塞ＩＬ保舅−イ■ 驚くこと１こ、本発明で使用しうる４Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジンは心筋虚血に続く心筋梗塞の発作も滅じ、心
臓の不整脈に有利に作用する。また本発明で使用しうる
４ Ｈ−１，４−ベンゾチアジンの本発明による」二連
の用途は過去の技術から公知の用法から明らかではなか
った： 心臓の不整脈の治療に対する物質はその電気生理学的作
用によって分類される。
（ＢｕｓｈＬＲ）、ハーク（’）（ａａｃｋ ＤＷ）、
ルッチェシ（Ｌｕｃ−ｃｈｅｓｉ ＢＲＩ）、ザ・ベ
ネフィシャル・オン・オラル・イバプロフエン・オン・
コロナリー・アーテリー・トロンボシス、−アンド・ミ
オカーディ７′ル・イスチェミア・イン・ザ・コンジャ
ス・ドッグ（Ｔｈｅ １）ｅｎｅｆｉｃｉａｌ ｅ
ｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｏｒａｌｉ ｂ ｕ ｐ ｒ ｏ
ｆ ｅｎ ｎ ｎ ｃ ｏ ｒ ｏ ｎ ａ ｒ ｙ
ａ ｒ ｔ ｅ ｒ ｙ ｔ ｂ ｒ ｏ −ｍｂ
ｏｓｉｓ ａｎｒｌ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｓ
ｃｈａｅｍｉａ １ｎｔｈｅ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ
ｄｏｇ）。 ジ１（−−７７−７コル・イクス７゛’
−セル（Ｊ、Ｐｈａｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｂｒ、ｒ）
２１５、 ２７１〜２７８ （Ｉ９８０’−０Ｇ、心
」１１塞ＩＬ保舅−イ■ 驚くこと１こ、本発明で使用しうる４Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジンは心筋虚血に続く心筋梗塞の発作も滅じ、心
臓の不整脈に有利に作用する。また本発明で使用しうる
４ Ｈ−１，４−ベンゾチアジンの本発明による」二連
の用途は過去の技術から公知の用法から明らかではなか
った： 心臓の不整脈の治療に対する物質はその電気生理学的作
用によって分類される。
ボ゛ン〃ンパクイリアムス（Ｖａｕｇｈａｎ Ｗｉｌ
ｌｉａｍｓ）の分類〔７アーマク・セル（Ｐ ｂａｒｍ
ａｃ−Ｔ ｈｅｒ）Ｂ１．１１５．１９７５）以来、次
の種類が区別されている： ｌ）膜を安定化する抗不整脈 ａ）キニジン型、例えばプロケイン、アズマリン、ｂ）
リドケイン型、例えばりドヶイン、ジフェニルヒダント
イン、 ＩＩ）β−受体ブ０７カー（ｂｌｏｃｋｅｒｓ）、例え
ばプロブラフ０−ルなど ｌ１ｌ）カルシウム拮抗剤、例えばベラパミル、ニアニ
ジビンなど、 ■）作用ｆｌｌａ力期間全期間する物質、例えはアミオ
グロン。 ゛ 本発明で使用１７うる４１−１−１．４−ベンゾチアジ
ンは、今ｌ：１まで公知のその化学構造又はその作用に
基づいて、−［−記ｎＦに包含さぜることがでｂない。
ｌｉａｍｓ）の分類〔７アーマク・セル（Ｐ ｂａｒｍ
ａｃ−Ｔ ｈｅｒ）Ｂ１．１１５．１９７５）以来、次
の種類が区別されている： ｌ）膜を安定化する抗不整脈 ａ）キニジン型、例えばプロケイン、アズマリン、ｂ）
リドケイン型、例えばりドヶイン、ジフェニルヒダント
イン、 ＩＩ）β−受体ブ０７カー（ｂｌｏｃｋｅｒｓ）、例え
ばプロブラフ０−ルなど ｌ１ｌ）カルシウム拮抗剤、例えばベラパミル、ニアニ
ジビンなど、 ■）作用ｆｌｌａ力期間全期間する物質、例えはアミオ
グロン。 ゛ 本発明で使用１７うる４１−１−１．４−ベンゾチアジ
ンは、今ｌ：１まで公知のその化学構造又はその作用に
基づいて、−［−記ｎＦに包含さぜることがでｂない。
この理由のために、本発明で使用しうる４）１−１゜４
−ベンゾチアノンが抗不整脈作用を示すということは予
想できなかった。また血管の閉塞が起った後及び冠状血
管の閉塞の性質とは無関係′こ、本発明で使用しうる４
Ｈ−１，４−ベンゾチアジンが心筋虚血の広がりを非常
に制限し、従って梗塞の発作を滅じ、そしてより急速な
治億及びより少ない循環系の副作用に至るということは
、その抗不整脈作用に基づいて正しく予想されないもの
であった。動物実験で示されるように、本発明で使用し
うる４Ｈ−１，４−ベンゾチアジンは梗塞の徴候として
のＳＴ上セグメント虚血と関連した高揚を減じ、更に抹
消の手足のＥＣＧのＲ波において起伏が少なく且つそれ
が急速に元に戻り、ＳＴの間隔は対照よりも少ししが変
化しない。これは減少した心筋［！と関連した心筋細胞
の良好な極性回復に帰結する。
−ベンゾチアノンが抗不整脈作用を示すということは予
想できなかった。また血管の閉塞が起った後及び冠状血
管の閉塞の性質とは無関係′こ、本発明で使用しうる４
Ｈ−１，４−ベンゾチアジンが心筋虚血の広がりを非常
に制限し、従って梗塞の発作を滅じ、そしてより急速な
治億及びより少ない循環系の副作用に至るということは
、その抗不整脈作用に基づいて正しく予想されないもの
であった。動物実験で示されるように、本発明で使用し
うる４Ｈ−１，４−ベンゾチアジンは梗塞の徴候として
のＳＴ上セグメント虚血と関連した高揚を減じ、更に抹
消の手足のＥＣＧのＲ波において起伏が少なく且つそれ
が急速に元に戻り、ＳＴの間隔は対照よりも少ししが変
化しない。これは減少した心筋［！と関連した心筋細胞
の良好な極性回復に帰結する。
種々の４１−１−１．４−ベンゾチアジンの、犬におけ
る実験的心筋梗塞に及ぼす効果を、冠状動部の急性結紮
後に検討した。ベンドパルビトンで麻酔をかけた犬の左
前を下降する冠状動脈（Ｌ Ａ Ｄ ）を近位において
６時間結紮した。動脈を再び環流させなかった。結紮１
時間前に、４Ｈ−１，４−ベンゾチアジンを、１％水水
性チロスス懸濁液中丸薬して一二脂腸内に投与した。対
照に対しては、活性化合物を投与しない以外同様であっ
た。梗塞の発作の及びＬＡＤの環流域を、エバンス・ブ
ルーと１１Ｊフエニルテトラゾリウムクロライドを用い
る二重環流法によって肉眼で観察した。
る実験的心筋梗塞に及ぼす効果を、冠状動部の急性結紮
後に検討した。ベンドパルビトンで麻酔をかけた犬の左
前を下降する冠状動脈（Ｌ Ａ Ｄ ）を近位において
６時間結紮した。動脈を再び環流させなかった。結紮１
時間前に、４Ｈ−１，４−ベンゾチアジンを、１％水水
性チロスス懸濁液中丸薬して一二脂腸内に投与した。対
照に対しては、活性化合物を投与しない以外同様であっ
た。梗塞の発作の及びＬＡＤの環流域を、エバンス・ブ
ルーと１１Ｊフエニルテトラゾリウムクロライドを用い
る二重環流法によって肉眼で観察した。
Ｈ）″ 管の゛ アレルギー、 、 管剣４）
ゆっくり反応するアナフィラキシ−の物質の発見以来、
それは虚血性気管収縮に及び炎症において重要な役割を
もって寄与してきた。それはアラルキドン酸代謝のりボ
キシデナーゼ経路を通って生成し、ロイコトリエン（Ｌ
Ａ Ｄ 、、ＬＴＣ，、ＬＴＥ、）として゛同定され
る。斯くして適当な禁止剤は有能な抗虚血症剤である。
それは虚血性気管収縮に及び炎症において重要な役割を
もって寄与してきた。それはアラルキドン酸代謝のりボ
キシデナーゼ経路を通って生成し、ロイコトリエン（Ｌ
Ａ Ｄ 、、ＬＴＣ，、ＬＴＥ、）として゛同定され
る。斯くして適当な禁止剤は有能な抗虚血症剤である。
更に従来開示されている化合物（上述）の多くは必要条
件を満さず、或いは治療に使用で外ない。
件を満さず、或いは治療に使用で外ない。
驚くことに、ベンゾチアジン誘導体は下記の特別な試験
で示される所望の性質を示した。
で示される所望の性質を示した。
１、人間の肺のホモツユネート（ｈｏｌＩｌｏｇｅｎａ
ｔｅ）におけるリポキシゲナーゼ及びシクロオキシデナ
ーゼ この試験では、酵素シクロオキシデナーゼ、５−リポキ
シゲナーゼ及び１５−リポキシゲナーゼによる１４０−
アラキドン酸の転化を決定した。斯くして白血球、血小
板及び他の組成における酵素活性の研究を補いつつ、ア
レルギー反応の主要器官である肺における活性を測定し
た。得られる生成物を薄層クロマトグラフィーで分離し
、スキャナーで定量的に測定した。本発明による化合物
は、参照物質と比べて低濃度においてリポキシゲナーゼ
を禁止した（第５表）。
ｔｅ）におけるリポキシゲナーゼ及びシクロオキシデナ
ーゼ この試験では、酵素シクロオキシデナーゼ、５−リポキ
シゲナーゼ及び１５−リポキシゲナーゼによる１４０−
アラキドン酸の転化を決定した。斯くして白血球、血小
板及び他の組成における酵素活性の研究を補いつつ、ア
レルギー反応の主要器官である肺における活性を測定し
た。得られる生成物を薄層クロマトグラフィーで分離し
、スキャナーで定量的に測定した。本発明による化合物
は、参照物質と比べて低濃度においてリポキシゲナーゼ
を禁止した（第５表）。
２、人 の から の
病態生理学的状態（Ｉ型−過敏反応）に由来して、肺は
血奨で受働的過敏化を受ける。適当な特異的アレルギー
が加わると、アナフィラキシ−の媒介物質例えばヒスタ
ミン、５Ｒ８−Ａ、）ロンホキサン及びプロスタグラン
ジンの遊離に至る。
血奨で受働的過敏化を受ける。適当な特異的アレルギー
が加わると、アナフィラキシ−の媒介物質例えばヒスタ
ミン、５Ｒ８−Ａ、）ロンホキサン及びプロスタグラン
ジンの遊離に至る。
肺は人間のアレルギー反応の最も重要な標的器官である
から、この試験は抗虚血性物質に対して関連するモデル
である。本発明による化合物はロイコトリエンの遊離を
選択的に禁止した（第５表）。
から、この試験は抗虚血性物質に対して関連するモデル
である。本発明による化合物はロイコトリエンの遊離を
選択的に禁止した（第５表）。
ヒスタミン及びトロンボキサンは、あったとしても部分
的に影響するにすぎなかった。
的に影響するにすぎなかった。
３、生体内における抗原誘導の気管収縮（モルモット）
この系〔コンツＬｙト（Ｋｏｎｚｅｔｔ）−レスジー（
Ｒｏｓｓｌｅｒ） ）において、多種類の刺激剤（抗原
、ヒスタミン、アセチルコリン、５Ｒ８−Ａ％ＰＦＧ。
Ｒｏｓｓｌｅｒ） ）において、多種類の刺激剤（抗原
、ヒスタミン、アセチルコリン、５Ｒ８−Ａ％ＰＦＧ。
αなど）に基づく気管収縮中に起こる肺の耐性の総合的
変化を測定する。用いる改変においても、モルモットは
オルブミンで受働的過敏化を受け、ヒスタミン又はメビ
タミンで禁止し、そして特別な抗原の添加時に主に５Ｒ
８−Ａ及びトロンボキサンが遊離される。抗原誘導の気
管収縮は低投薬量及び種々の投薬形態（経口、非経口、
吸入）においてかなり減ぜられた（第６表）１ ４、党則１ア フイラキシー ラット この生体内法を用いることにより、物質の媒介物質の遊
離、特にロイコトリエン−の放出に及ぼす影響を測定し
た。抗アルブミン血奨を用いることによるラットの腹膜
の肥満細胞の受働的過敏化は、抗原の腹腔内注射後に、
５Ｒ８−Ａの遊離に至った〔スミス（Ｓｍｉｔｂ）ら、
インド・アーク・アラジー・アブル・イミシュノル（Ｉ
ｎｌ ＡｒＣｌ＋・Ａｌｌｅｒｇｙ ａｐｐしＩ ｍｍ
ｕｎｏｌ、 ６２−１１９５（Ｉ９８０））。
変化を測定する。用いる改変においても、モルモットは
オルブミンで受働的過敏化を受け、ヒスタミン又はメビ
タミンで禁止し、そして特別な抗原の添加時に主に５Ｒ
８−Ａ及びトロンボキサンが遊離される。抗原誘導の気
管収縮は低投薬量及び種々の投薬形態（経口、非経口、
吸入）においてかなり減ぜられた（第６表）１ ４、党則１ア フイラキシー ラット この生体内法を用いることにより、物質の媒介物質の遊
離、特にロイコトリエン−の放出に及ぼす影響を測定し
た。抗アルブミン血奨を用いることによるラットの腹膜
の肥満細胞の受働的過敏化は、抗原の腹腔内注射後に、
５Ｒ８−Ａの遊離に至った〔スミス（Ｓｍｉｔｂ）ら、
インド・アーク・アラジー・アブル・イミシュノル（Ｉ
ｎｌ ＡｒＣｌ＋・Ａｌｌｅｒｇｙ ａｐｐしＩ ｍｍ
ｕｎｏｌ、 ６２−１１９５（Ｉ９８０））。
ヒスタミンはこの期間に放出されず、試験物質のリポキ
シゲナーゼに及ぼす禁１１−効果が３Ｐｉ択的に検討で
きた。
シゲナーゼに及ぼす禁１１−効果が３Ｐｉ択的に検討で
きた。
低投与量において、本発明による化合物はロイコトリエ
ンの生成／遊離を禁止した（第６表）。
ンの生成／遊離を禁止した（第６表）。
結果
Ａｌ）ＰＭＮ白血球におけるリポキシゲナーゼの−１表
／ ２表 第１表が示すように、多くの化合物は５×１０−’ｇ／
ｍｆであり、その禁止は依然〉５０％であった。
／ ２表 第１表が示すように、多くの化合物は５×１０−’ｇ／
ｍｆであり、その禁止は依然〉５０％であった。
対照物質のうち治療には使用することができないＮＤＧ
Ａは５ Ｘ １０−’ｇ／論ｌで活性があり、その数値
は約５０％であった。すでに治療に使用されているべ／
キサプロ７エン（Ｂ ｅｎｏｘａｐｒｏｆ ｅｎ ）は
かなり低活性であった（Ｉ Ｃ１゜１ｘｉｏ−５〜５×
１０−”ｇ／ ｍｌ ）（第２表）。
Ａは５ Ｘ １０−’ｇ／論ｌで活性があり、その数値
は約５０％であった。すでに治療に使用されているべ／
キサプロ７エン（Ｂ ｅｎｏｘａｐｒｏｆ ｅｎ ）は
かなり低活性であった（Ｉ Ｃ１゜１ｘｉｏ−５〜５×
１０−”ｇ／ ｍｌ ）（第２表）。
Ａ ２ ）ａ）血小板におけるリポキシゲナーゼの白血
球における５−リポキシゲナーゼの禁止と平行して、血
小板における１２−リポキシゲナーゼも禁止された（第
１表）。
球における５−リポキシゲナーゼの禁止と平行して、血
小板における１２−リポキシゲナーゼも禁止された（第
１表）。
ｂ）血小板におけるシクロオキシデナーゼの禁
トロンボキサン（ＴＸＢ２）及びＨＩ（Ｔの生成を通し
て洞穴される血小板におけるシクロオキシデナーゼ経路
は、本発明による化合物により、比較的高濃度において
でさえ弱く禁止されるにすぎなかった。これ゛はある種
の用法には有利であるが、一方ではそれはベンゾチアジ
ンの選択的効果を示す。
て洞穴される血小板におけるシクロオキシデナーゼ経路
は、本発明による化合物により、比較的高濃度において
でさえ弱く禁止されるにすぎなかった。これ゛はある種
の用法には有利であるが、一方ではそれはベンゾチアジ
ンの選択的効果を示す。
Ａ３）プロスタシフリンの庫゛−
ａ）ミクロソームにおいて（第１表）
リポキシナーゼ経路の禁止は、プロスタシフリン・シン
タセターゼの禁止剤で−あることが公知であるハイドロ
パーオキシ脂肪酸（ＨＰＥＴＥ）の！ 生成を禁止する。これは凝集゛を禁止し且つ気管支拡張
剤であるプロスタシフリンの合成を増加させる。
タセターゼの禁止剤で−あることが公知であるハイドロ
パーオキシ脂肪酸（ＨＰＥＴＥ）の！ 生成を禁止する。これは凝集゛を禁止し且つ気管支拡張
剤であるプロスタシフリンの合成を増加させる。
第１表が示すように、この効果は本発明による化合物を
用いる場合に起こる。
用いる場合に起こる。
ｂ）生体外での大動脈環において
試験物質のラットへの投与後、大動脈環のプロスタシフ
リンを合成する能力が増大する。
リンを合成する能力が増大する。
Ｂ、九１」へ艷１
リポキシナーゼ経路の７ラキドン酸代謝物、特にロイコ
トリエンは、多数の重要な媒介機能を有する：ロイコト
リエンＢ、は高い走化性及び化学運動性活性を有し、そ
してロイコトリエンＣ及びＤはゆっくり反応するアナフ
ィラキシ−物質（ＳＲ８−Ａ）に同一であり且つ気管の
筋肉並びに多くの他の平滑筋細胞に対して長期持続性の
収縮作用を有し、そして微小血管の透過性を増加させる
。
トリエンは、多数の重要な媒介機能を有する：ロイコト
リエンＢ、は高い走化性及び化学運動性活性を有し、そ
してロイコトリエンＣ及びＤはゆっくり反応するアナフ
ィラキシ−物質（ＳＲ８−Ａ）に同一であり且つ気管の
筋肉並びに多くの他の平滑筋細胞に対して長期持続性の
収縮作用を有し、そして微小血管の透過性を増加させる
。
この微小循環に対する重要性は、一方で結果としての痙
！が抵抗の増加に通じ、他方で末梢血液流の乱れを誘導
する白血球の粘着の増加となるということである。
！が抵抗の増加に通じ、他方で末梢血液流の乱れを誘導
する白血球の粘着の増加となるということである。
これとの関連において、本発明による化合物は優秀な活
性を示す（第３表）。
性を示す（第３表）。
Ｃ０血小板の凝 の禁 ４
試験管内における及び動物への投与後の血小板の凝固の
禁止を表に示す。本発明による化合物は、血小板機能の
変調、凝集物の生成を含む変調（ＴＩＡ、血液流の乱れ
、心臓発作化など）及び血栓症の予防と治療に適当であ
る。
禁止を表に示す。本発明による化合物は、血小板機能の
変調、凝集物の生成を含む変調（ＴＩＡ、血液流の乱れ
、心臓発作化など）及び血栓症の予防と治療に適当であ
る。
Ｄ）血栓 症からの
ベンゾチアゼノンの抗血栓作用はこの血栓塞栓症のモデ
ルで示される。
ルで示される。
例一
対照 ０
聚竜遣−１６１０（Ｉ６６，６
Ｅ）ランデンＹルア法によって還流しているウサ小坂懸
濁液での環流は環流圧（ｃ ｐ ｐ ＞のかなりの上昇
をもたらす。予じめの低酸素症に続いて、この圧力の」
二昇は後続の再酸素化相において着るしく増大する。驚
くことに４Ｈ−１，４−ベンゾチアジンは血小板によっ
て誘導される還流圧力の上昇を禁止する。この禁止作用
は再酸素化相において着るしく増大する。
濁液での環流は環流圧（ｃ ｐ ｐ ＞のかなりの上昇
をもたらす。予じめの低酸素症に続いて、この圧力の」
二昇は後続の再酸素化相において着るしく増大する。驚
くことに４Ｈ−１，４−ベンゾチアジンは血小板によっ
て誘導される還流圧力の上昇を禁止する。この禁止作用
は再酸素化相において着るしく増大する。
Ｆ）１暖組権（
４Ｈ−１，４−ベンゾチアジンは実験的な冠状血栓症を
禁止する。
禁止する。
Ｇ）心劣梗 び心 ｐ」恕艷属工
徐々の、ゆっくりしたＬＡＤ結紮の後、４Ｈ−１，４ベ
ンゾチアジンは梗塞の発作を減じた。これは梗塞の絶対
重量に関して及び左心室の重量に対する梗塞の発作に関
して見出された。冠状結紮の結果として、最初の血圧の
低下が起こり、心博数が反動的に増加した。さもなけれ
ば４Ｈ−１，４−ベンゾチアジンによって誘導される血
行力学的作用が見られなかった。この化合物は虚血の徴
候としての末梢ＥＣＧにおけるＲ波下のＳＴ上セグメン
ト梗塞と関連した増加を減じた。
ンゾチアジンは梗塞の発作を減じた。これは梗塞の絶対
重量に関して及び左心室の重量に対する梗塞の発作に関
して見出された。冠状結紮の結果として、最初の血圧の
低下が起こり、心博数が反動的に増加した。さもなけれ
ば４Ｈ−１，４−ベンゾチアジンによって誘導される血
行力学的作用が見られなかった。この化合物は虚血の徴
候としての末梢ＥＣＧにおけるＲ波下のＳＴ上セグメン
ト梗塞と関連した増加を減じた。
Ｈ）−・−の・ ５．６
１、アレルギーに対して最も重要な標的器官は肺である
。人間の肺のホモツユネートにおいて、リポキシナーゼ
の選択的な禁止が存在する。
。人間の肺のホモツユネートにおいて、リポキシナーゼ
の選択的な禁止が存在する。
２、人間の肺組織からの媒介物質の遊離は同様に低濃度
において禁止される９３／い本発明による化合物の優秀
な抗虚血性作用は２つの生体内モデルにおいても示され
る。過敏にしたモルモットにおける抗原で誘導される気
管収縮はかなり滅ぜられる。受働的な腹膜アナフィラキ
シ−（ラット）と関連したロイコトリエンの遊離も同様
に禁止さ第１表（つづき） 第１表（つづき） 第１表（つづき） 第１表（つづき） 第２表（第１表に対する対照） 人間のｐＭＮ白１■球からのＬＴＢ４遊離の禁止ＩＣ，
。
において禁止される９３／い本発明による化合物の優秀
な抗虚血性作用は２つの生体内モデルにおいても示され
る。過敏にしたモルモットにおける抗原で誘導される気
管収縮はかなり滅ぜられる。受働的な腹膜アナフィラキ
シ−（ラット）と関連したロイコトリエンの遊離も同様
に禁止さ第１表（つづき） 第１表（つづき） 第１表（つづき） 第１表（つづき） 第２表（第１表に対する対照） 人間のｐＭＮ白１■球からのＬＴＢ４遊離の禁止ＩＣ，
。
Ｂｒ３５５Ｃ５−１０２２−４４
ＮＤＧＡ Ｏ，５１，６
製造例
実施例１
２−シアンエチル３−メチル−４Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン−２−カルボキシレート 、Ｕ ２−アミノチオフェノール１ｏｙ（ｏ、ｏｓモル）及び
２−シアノエチルアセトアセテ−）１４４．Ｐ（Ｏ，Ｏ
Ｓモル）をジメチルスルホキシド４０ＩＩ！７！に溶解
した。この混合物を１４０℃に２時間維持し、冷却後水
２５０−を添加した。沈殿が生成し、これを吸引Ｐ別し
、インノロ・臂ノールから再結晶した。
アジン−２−カルボキシレート 、Ｕ ２−アミノチオフェノール１ｏｙ（ｏ、ｏｓモル）及び
２−シアノエチルアセトアセテ−）１４４．Ｐ（Ｏ，Ｏ
Ｓモル）をジメチルスルホキシド４０ＩＩ！７！に溶解
した。この混合物を１４０℃に２時間維持し、冷却後水
２５０−を添加した。沈殿が生成し、これを吸引Ｐ別し
、インノロ・臂ノールから再結晶した。
融点１５４℃
収量＆２ｇ（理論量の３９チ）
実施例２
、Ｕ
５．５′−ジェトキシ−２，２′−ジアミノジフェニル
ジスルフィド１００．８Ｎ （０，３％ｋ）をＤＭ５０
１５０−に室温で氾：解し、この溶液を１２０℃まで加
熱した。ノロビオールエステル６０．７ｍ／！（０，６
モル）を約３０分以内Ｋｌ ２０〜１３０℃で滴々に添
加し、混合物を更に３時間１２０℃で攪拌した（ ７Ｅ
ｔ、０／９Ｈａｘｒ：（ＤＴＬＣ，次イーｔ’ニンヒド
リンを噴霧）。４０℃まで冷却後、反応混合物を迅速に
攪拌しっつＨ，０１５００−及び氷５００ｇの混合物中
へ非常にゆつくシ導入した。
ジスルフィド１００．８Ｎ （０，３％ｋ）をＤＭ５０
１５０−に室温で氾：解し、この溶液を１２０℃まで加
熱した。ノロビオールエステル６０．７ｍ／！（０，６
モル）を約３０分以内Ｋｌ ２０〜１３０℃で滴々に添
加し、混合物を更に３時間１２０℃で攪拌した（ ７Ｅ
ｔ、０／９Ｈａｘｒ：（ＤＴＬＣ，次イーｔ’ニンヒド
リンを噴霧）。４０℃まで冷却後、反応混合物を迅速に
攪拌しっつＨ，０１５００−及び氷５００ｇの混合物中
へ非常にゆつくシ導入した。
３０〜４５分間攪拌した後、粗生成物が粗く晶出した。
吸引ｐ過後、結晶を水５００ｍで２回洗浄した。
この粗生成物を、シッヵペント（５ｉｃｃａｐｅｎｔ
）を乾燥剤として用いることによυ高真空下に完全に乾
燥した。乾燥した粗生成物はＥｔ＊ＯＬ ５ ＩＩ中に
おいて３０分間室温で激しく攪拌し、再び十分吸引濾過
した。これを少量のＥ ｔｔＯで洗浄した。
）を乾燥剤として用いることによυ高真空下に完全に乾
燥した。乾燥した粗生成物はＥｔ＊ＯＬ ５ ＩＩ中に
おいて３０分間室温で激しく攪拌し、再び十分吸引濾過
した。これを少量のＥ ｔｔＯで洗浄した。
生成物を完全に無水下に吸引し、洗浄し、３１ｇＯＨ２
−５１中に導入し、活性炭２５Ｆ！及びシリカＰル（６
３〜２００）２５Ｉｉを添加し、混合物を添加し、混合
物を攪拌しながら３０分間窒素下に沸とうさせた。次い
でこれを濾紙を二重にした加熱しうるフィルターを通し
て熱時沖過し、ろ液を夜通し冷却した。生成物は細かい
黄色の針秋物として結晶化した。吸引ヂ過後、′生成物
を少量のＭｅＯＨで洗浄し、高真空下に乾燥した。
−５１中に導入し、活性炭２５Ｆ！及びシリカＰル（６
３〜２００）２５Ｉｉを添加し、混合物を添加し、混合
物を攪拌しながら３０分間窒素下に沸とうさせた。次い
でこれを濾紙を二重にした加熱しうるフィルターを通し
て熱時沖過し、ろ液を夜通し冷却した。生成物は細かい
黄色の針秋物として結晶化した。吸引ヂ過後、′生成物
を少量のＭｅＯＨで洗浄し、高真空下に乾燥した。
収量：３Ｚ２１ｉ’（２０，２％）、融点：１７１℃。
ν液を回転蒸発機で濃縮し、再び活性炭及びシリカグル
と共にＭｅＯＥ３００ｍｌから再結晶させた。これを吸
引濾過し、乾燥した。収量： ４．８ 、！ｉ’（＆０
チ）、融点＝１７１℃。
と共にＭｅＯＥ３００ｍｌから再結晶させた。これを吸
引濾過し、乾燥した。収量： ４．８ 、！ｉ’（＆０
チ）、融点＝１７１℃。
実施例３
３−ベンジル−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−カ
ルボン酸エチル 、Ｕ ４−フェニルアセト酢酸エチル２０．６．ｆ（０，１モ
ル）のトルエン１０〇−中溶液を、窒素下においてジチ
オ−２，２−ジアニリン２ｔｓｙ（０，１モル）及びｐ
−トルエンスルホン酸１００ｒｑのトルエン３〇−中沸
とう溶液に滴々に添加した。この混合物を水分離器下に
５時間沸とうさせた。冷却後、溶液をＦＡ、ｖナトリウ
ム溶液で洗浄１／、有機相を分離し、Ｈａ、ＳＯ２で乾
燥し、濃縮した。
ルボン酸エチル 、Ｕ ４−フェニルアセト酢酸エチル２０．６．ｆ（０，１モ
ル）のトルエン１０〇−中溶液を、窒素下においてジチ
オ−２，２−ジアニリン２ｔｓｙ（０，１モル）及びｐ
−トルエンスルホン酸１００ｒｑのトルエン３〇−中沸
とう溶液に滴々に添加した。この混合物を水分離器下に
５時間沸とうさせた。冷却後、溶液をＦＡ、ｖナトリウ
ム溶液で洗浄１／、有機相を分離し、Ｈａ、ＳＯ２で乾
燥し、濃縮した。
この残渣をクロマトグラフィー（シリカグル０、０６３
〜０．２ ）に供した。融点１４０〜１４３℃の４．８
１を得た。
〜０．２ ）に供した。融点１４０〜１４３℃の４．８
１を得た。
実施例４
７−ニドキシ−ｌ−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロフェノチアジン ４．４′−ジェトキシ−２，２′−ジチオジアニリン５
．４．９（０，０１６モル）及び１，３−シクロヘキサ
ンジオン３．６．９ （０，０３２モル）の、ジメチル
スルホキシド２０７！中溶液を１１０〜１２０°Ｃに１
時間加熱し、た。冷却後混合物を水１００＋／！上に注
ぎ、アセトンを龜加した。沈殿が生成し、これを吸引漣
過し、ＤＭＦ／イソグロ／ノロールから再結晶させ丸。
ドロフェノチアジン ４．４′−ジェトキシ−２，２′−ジチオジアニリン５
．４．９（０，０１６モル）及び１，３−シクロヘキサ
ンジオン３．６．９ （０，０３２モル）の、ジメチル
スルホキシド２０７！中溶液を１１０〜１２０°Ｃに１
時間加熱し、た。冷却後混合物を水１００＋／！上に注
ぎ、アセトンを龜加した。沈殿が生成し、これを吸引漣
過し、ＤＭＦ／イソグロ／ノロールから再結晶させ丸。
融点２０１〜２０２℃。収量５ｇ（理論量５９％）。
次の生成物は同一の方法で製造できた。
ロ 寸
Ｎ１ ｈ 哨
Ｎ’） 唖■ １ ′ 桜 濱 ｋ ※ −− 莫〜 Ｐ −Ｆ
へＯ θ ω ｏ＋〇− 寸 寸 り
のり 旧
ｕ２ρ
Ｑの （イ）＋
０ 喝 唖Ｃ：ｌ
ｇ−Ｃ％１ 、、
。
Ｎ’） 唖■ １ ′ 桜 濱 ｋ ※ −− 莫〜 Ｐ −Ｆ
へＯ θ ω ｏ＋〇− 寸 寸 り
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ｇ−Ｃ％１ 、、
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べ ｈ ｈ
ｒ−＋ＦＣｈ ｙ
＋ｈ ｈ
ｚＢ − 隻 刀の ’ｃｏ 、Ｑ ａ：ＩＯ＋ 小 ＯＮ
（＞。
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「−で
ミ ５
０発 明 者 ミタト・マルデイン
［相］発 明 者 ディーター・マイヤー［相］発
明 者 エリーザベト・ペルツボルン ０発 明 者 フリーデル・シイター［相］発 明
者 マイケル・ハモノド０発 明 者 ウィリアム・
ティラーアメリカ合衆国コネチカット州０６４４３マデ
イソン・ホースポンドロード１５３ ドイツ連元共和国デー４７１２ベルネ・ベート−ベン
シュトラーセ１ ドイツ連邦共和国デー５６００ブッペルタール１トアム
テッシャーブツシュ１３ ドイツ連邦共和国デー５６００ブッペルタールトモース
プファート１６
明 者 エリーザベト・ペルツボルン ０発 明 者 フリーデル・シイター［相］発 明
者 マイケル・ハモノド０発 明 者 ウィリアム・
ティラーアメリカ合衆国コネチカット州０６４４３マデ
イソン・ホースポンドロード１５３ ドイツ連元共和国デー４７１２ベルネ・ベート−ベン
シュトラーセ１ ドイツ連邦共和国デー５６００ブッペルタール１トアム
テッシャーブツシュ１３ ドイツ連邦共和国デー５６００ブッペルタールトモース
プファート１６
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素、随時置換されていてもよいアリ
ール、随時置換されていてもよい ヘタリール、随時置換されていてもよいア ルキル、シアノ、−ＣＯ−Ｒ＾６を表わし、但しＲ＾６
とＲ＾２は架橋員によって連結していてもよく、 Ｒ＾２は水素、重水素、随時置換されていてもよいアル
キル、随時置換されていてもよ いアリール、−ＣＨ＿２−Ｒ＾６、−ＣＯ−Ｒ＾６を表
わし、但しＲ＾６とＲ＾１は架橋員によって連結してい
てもよく、なおＲ＾６及びＲ＾２、或いはＲ＾６及びＲ
＾１は、アルキル、アルコキシ、アリール、弗素、アル
コキシカルボニルによ り１つ又は数個置換されていてもよい炭素 数２〜４のアルキレンを表わし、但しメチ レン基はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２、ＮＨ又はＮ−アルキ
ルで代替されていてもよく、 Ｒ＾３は水素、随時置換されていてもよいアルキル、ア
シルを表わし、 Ｒ＾４、Ｒ＾５は水素、随時置換されていてもよいアル
キル（例えばトリフルオルメチル）、ハロゲン、アルコ
キシ、ニトロ、アシロキ シ、シアノ、Ｎ−アルキルピペラジノ、ア ルキルスルホニル、アリールスルホニル、 アミドスルホニル、カルボキシルを表わし、但しＲ＾４
とＲ＾５は同一でも異なってもよく、Ｒ＾３は水素、随
時置換されていてもよいアルキルを表わし、 Ｒ＾４、Ｒ＾５は水素、随時置換されていてもよいアル
キル、ハロゲン、アルコキシ、ニト ロ、アシロキシ、シアノ、アルキルピペラ ジノ、アルキルスルホニル、アリールスル ホニル、アミドスルホニル、カルボキシル を表わし、但しＲ＾４とＲ＾５は同一でも異なつてもよ
く、 Ｒ＾６は水素、随時置換されていてもよいアルキル、随
時置換されていてもよいアリー ル、シクロアルキル、随時置換されていて もよいアミノ、随時置換されていてもよい アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキ シカルボニル、随時置換されていてもよい チオアルキル及びチオフェニルを表わし、 そして ＸはＣＨ又はＮを表わす〕 の４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン類を、呼吸気管の変調
、炎症、リユーマチ、血栓変調、虚血及び梗塞、心臓不
整脈、動脈硬化及び皮膚病の予防及び治療に対して使用
すること。 ２、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼………（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素、随時置換されていてもよいアリ
ール、随時置換されていてもよい ヘタリール、随時置換されていてもよいア ルキル、シアノ、−ＣＯ−Ｒ＾６を表わし、但しＲ＾６
とＲ＾２は架橋員によつて連結していてもよく、 Ｒ＾２は水素、重水素、随時置換されていてもよいアル
キル、随時置換されていてもよ いアリール、−ＣＨ＿２−Ｒ＾６、−ＣＯ−Ｒ＾６を表
わし、但しＲ＾６とＲ＾１は架橋員によつて連結してい
てもよく、なおＲ＾６及びＲ＾２、或いはＲ＾６及びＲ
＾１は、アルキル、アルコキシ、アリール、弗素、アル
コキシカルボニルにより１つ又は数個置換されていても
よい炭素数２〜 ４のアルキレンを表わし、但しメチレン基 はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２、ＮＨ又はＮ−アルキルで代
替されていてもよく、 Ｒ＾３は水素、随時置換されていてもよいアルキル、ア
シルを表わし、 Ｒ＾４、Ｒ＾５は水素、随時置換されていてもよいアル
キル（例えばトリフルオルメチル）、ハロゲン、アルコ
キシ、ニトロ、アシロキ シ、シアノ、Ｎ−アルキルピペラジノ、ア ルキルスルホニル、アリールスルホニル、 アミドスルホニル、カルボキシルを表わし、但しＲ＾４
とＲ＾５は同一でも異なつてもよく、Ｒ＾３は水素、随
時置換されていてもよいアルキルを表わし、 Ｒ＾４、Ｒ＾５は水素、随時置換されていてもよいアル
キル、ハロゲン、アルコキシ、ニト ロ、アシロキシ、シアノ、アルキルピペラ ジノ、アルキルスルホニル、アリールスル ホニル、アミドスルホニル、カルボキシル を表わし、但しＲ＾４とＲ＾５は同一でも異なつてもよ
く、 Ｒ＾６は水素、随時置換されていてもよいアルキル、随
時置換されていてもよいアリー ル、シクロアルキル、随時置換されていて もよいアミノ、随時置換されていてもよい アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコオ シカルボニル、随時置換されていてもよい チオアルキル及びチオフェニルを表わし、 そして ＸはＣＨ又はＨを表わす〕 の化合物を治療学的に活性な量で含有する抗虚血症及び
抗不整脈薬剤。 ３、特許請求の範囲第２項記載の式（ I ）の化合物を
、治療学的に活性な量で含有する呼吸気管の変調を防止
及び処置するための薬剤。 ４、特許請求の範囲第２項記載の式（ I ）の化合物を
、治療学的に活性な量で含有する皮膚病を防止及び駆除
する方法。 ５、特許請求の範囲第２項記載の式（ I ）の化合物を
、治療学的に活性な量で含有する炎症を防止及び駆除す
るための薬剤。 ６、特許請求の範囲第２項記載の式（ I ）の化合物を
、治療学的に活性な量で含有する動脈硬化症を防止及び
駆除するための薬剤。 ７、経口投与に適当な形態をもつ特許請求の範囲第２〜
６項のいずれかに記載の薬剤。 ８、非経口投与に適当な形態をもつ特許請求の範囲第２
〜６項のいずれかに記載の薬剤。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼………（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素、随時置換されていてもよいアリ
ール、随時置換されていてもよい ヘタリール、随時置換されていてもよいア ルキル、シアノ、−ＣＯ−Ｒ＾６を表わし、但しＲ＾６
とＲ＾２は架橋員によつて連結していてもよく、 Ｒ＾２は水素、重水素、随時置換されていてもよいアル
キル、随時置換されていてもよ いアリール、−ＣＨ＿２−Ｒ＾６、−ＣＯ−Ｒ＾６を表
わし、但しＲ＾６とＲ＾１は架橋員によつて連結してい
てもよく、なおＲ＾６及びＲ＾２、或いはＲ＾６及びＲ
＾１は、アルキル、アルコキシ、アリール、弗素、アル
コキシカルボニルにより １つ又は数個置換されていてもよい炭素数 ２〜４のアルキレンを表わし、但しメチレ ン基はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２、ＮＨ又はＮ−アルキル
で代替されていてもよく、 Ｒ＾３は水素、随時置換されていてもよいアルキル、ア
シルを表わし、 Ｒ＾４、Ｒ＾５は水素、随時置換されていてもよいアル
キル（例えばトリフルオルメチル）、ハロゲン、アルコ
キシ、ニトロ、アシロキ シ、シアノ、Ｎ−アルキルピペラジノ、ア ルキルスルホニル、アリールスルホニル、 カルボキシルを表わし、但しＲ＾４とＲ＾５は同一でも
異なつでもよく、 Ｒ＾３は水素、随時置換されていてもよいアルキルを表
わし、 Ｒ＾４、Ｒ＾５は水素、随時置換されていてもよいアル
キル、ハロゲン、アルコキシ、ニト ロ、アシロキシ、シアノ、アルキルピペラ ジノ、アルキルスルホニル、アリールスル ホニル、アミドスルホニル、カルボキシル を表わし、但しＲ＾４とＲ＾５は同一でも異なつてもよ
く、 Ｒ＾６は水素、随時置換されていてもよいアルキル、随
時置換されていてもよいアリー ル、シクロアルキル、随時置換されていて もよいアミノ、随時置換されていてもよい アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキ シカルボニル、随時置換されていてもよい チオアルキル及びチオフェニルを表わし、 そして ＸはＣＨ又はＮを表わす〕 の化合物の治療学的に活性な量を、製薬学的に許容しう
る希釈剤又は賦形剤と混合し且つ適当な投与形態に転換
することを特徴とする特許請求の範囲第２〜８項のいず
れかに記載の薬剤を製造する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 および▲数式、化学式、表等があります▼ より成る群からの化合物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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Publications (1)
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| JPS6144883A true JPS6144883A (ja) | 1986-03-04 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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Also Published As
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