JPS6145995B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なアシル誘導体の製造方法に関す
る。さらに詳細には、本発明はセフアロスポリン
誘導体の製造方法に関する。 本発明により製造されるセフアロスポリン誘導
体は一般式 式中、Ｘは基

【式】又は

【式】 を表わし、Ｒは水素原子又は容易に加水分解し得
るエステルもしくはエーテル基を表わす、 の化合物、並びにこれらの化合物の塩、及びこれ
らの化合物及び塩の水和物である。 基(b)においてＲが水素原子を表わす場合には、
これらの基は基(a)と互変異平衡で存在する。 式の化合物においてＲで表わされる容易に加
水分解し得るエステル基としては、容易に加水解
し得るエステル基の形で存在するカルボキシ官能
基上にあるＲ−基であると解すべきである。通常
の形でありうるかかるエステル基の例としては、
低級アルカノイルオキシアルキル基（例えばアセ
トキシメチル、ピヴアロイルオキシメチル、１−
アセトキシエチル及び１−ピヴアロイルオキシエ
チル基）、低級アルコキシカルボニルオキシアル
キル基（例えばメトキシカルボニルオキシメチ
ル、１−エトキシカルボニルオギンエチル及び１
−イソプロポキシカルボニルオキシエチル基）、
ラクトニル基（例えばフタリジル及びチオフタリ
ジル基）、低級アルコキシメチル基（例えばメト
キシメチル基）、及び低級アルカノイルアミノメ
チル基（例えばアセトアミドメチル基）がある。 式の化合物においてＲで表わされる容易に加
水分解し得るエーテル基は容易に加水分解し得る
エーテル基の形で存在する式(b)の２・５−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−
as−トリアジン−３−イル基のエノール性官能基
上にあるＲ−基であると解すべきである。このよ
うなエーテル基は容易に加水分解し得るエステル
基に関連して前述したと同じ基であることができ
る。このようなエーテル基の例としては、例えば
低級アルカノイルオキシアルキルエーテル（例え
ばアセトキシメチル、ピヴアロイルオキシメチ
ル、１−アセトキシメチル及び１−ピヴアロイル
オキシメチルエーテル）、低級アルコキシカルボ
ニルオキシアルキルエーテル（例えばメトキシカ
ルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボニル
オキシエチル及び１−イソプロポキシカルボニル
オキシエチルエーテル）、ラクトニルエーテル
（例えばフタリジル及びチオフタリジルエーテ
ル）、低低アルコキシメチルエーテル（例えばメ
トキシメチルエーテル）及び低級アルカノイルア
ミノメチルエーテル（例えばアセトアミドメチル
エーテル）がある。 式の化合物の塩の例としては、アルカリ金属
塩、例えばナトリウム及びカリウム塩、アンモニ
ウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム
塩、有機塩基、例えばアミン塩（例えばＮ−エチ
ル−ピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミ
ン、Ｎ・N′−ジベンジルエチルエチレンジアミ
ン、アルキルアミン又はジアルキルアミンとの
塩）、及びアミノ酸との塩（例えばアルギニン又
はリジンとの塩）がある。該塩はモノ−塩又はジ
−塩であることができる。第二の塩の生成は２・
５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５
−オキソ−as−トリアジン−３−イル基のヒドロ
キシ部分をもつ化合物において生じる。 式の化合物はまた有機又は無機酸と付加塩を
つくることができる。このような塩の例はハロゲ
ン化水素酸塩（例えば、塩化水素酸塩、臭化水素
酸塩、及び沃化水素酸塩）、他の鉱酸塩、例えば
硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、アルキルスルホン
酸塩及びモノアリールスルホン酸塩、例えばエタ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩等、及び他の有機酸塩、例えば酢
酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安
息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等で
ある。 式の化合物及びその塩は水和することができ
る。水和は製造工程で起ることがあり、または最
初は無水の生成物が吸湿性である結果として徐々
に起り得る。 本発明の方法に従つて製造されるセフアロスポ
リン誘導体はsyn−異性体形（Ｚ形） 又はanti−異性体形（Ｅ形） 或いはこれら二つの形の混合物として存在する
ことができる。syn−異性体形が好適であり、同
様にsyn−異性体形が主成分である混合物も好適
である。 本発明の方法に従つて製造される好適なセフア
ロスポリン誘導体は、（6R・7R）−７−〔２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−｛〔（２・５−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−as
−トリアジン−３−イル）チオ〕メチル｝−８−
オキシ−５−チア−１−アザビシクロ〔４・２・
０〕−オクト−２−エン−２−カルボン酸及びそ
の塩、並びに対応する水和物である。 前述のセフアロスポリン誘導体は一般式 式中、Ｘ及びＲは前述の意味を有し、Ｙはハロ
ゲン原子を表わす、 のハライド又はその塩をチオ尿素と反応させ、そ
して必要に応じ、得られる式の化合物を塩もし
くは水和物、又は該塩の水和物に変えることによ
つて製造される。 式のハライド出発原料は、例えば、一般式 式中、Ｘは及びＲは前述の意味を有する、 の第一級アミンを一般式 式中、Ｙはハロゲン原子を表わす、 のハロゲン化カルボン酸又はその反応性誘導体と
反応させることによつて製造することができる。
式のハロゲン化カルボン酸は縮合剤（例えば
Ｎ・N′−ジ置換カルボジイミド、例えばＮ・
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はアゾ
リド化合物、例えばＮ・N′−カルボニルジイミ
ダゾール又はＮ・N′−チオニルジイミダゾー
ル）の存在下において遊離の形で、或いは酸クロ
ライド又は酸ブロマイドのような酸ハライドの
形、酸無水物、例えば炭酸モノエステル（例えば
モノメチルカーボネート又はモノイソプロピルカ
ーボネート）との酸無水物の形、或いは活性化エ
ステル、例えばｐ−ニトロフエニルエステル、
２・４−ジニトロフエニルエステル、Ｎ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステル又はＮ−ヒドロキシ
フタルイミドエステルの形で用いられる。この反
応は一般に不活性有機溶媒、例えばクロロフオル
ム、ジクロロメタン、四塩化炭素のようなハロゲ
ン化炭化水素；テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル；ジメチルフオルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、水又はこれらの混合物の中
で行なわれる。反応は約−50℃〜＋40℃、特に約
−10℃〜＋10℃の範囲内の温度で行なうことが好
ましい。 式のハライド出発原料は一般式 式中、Ｘ及びＲは前述の意味を有する、 の化合物をハロゲン化することによつて製造する
ことができる。 式の化合物は前述の式の第一級アミンを３
−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸又はその反応
性誘導体と反応させることにより製造することが
できる。この反応は式の第一級アミンと式の
ハロゲン化カルボン酸又はその反応性誘導体との
反応に関連して前述したと実質的に同じ方法で行
なわれる。反応生成物（即ち式の化合物）をハ
ロゲン化すると式のハライドが得られ、この反
応は対応するハロゲン又はハロゲン化チオニル
（例えば塩素、臭素又は塩化スルフリル）を用
い、好ましくは不活性溶媒、例えばハロゲン化炭
化水素（例えばジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、ジクロロエチレン又は四塩化
炭素）、低級アルカンカルボン酸（例えば酢酸）
又は芳香族炭化水素（例えばベンゼン又はトルエ
ン）中で処理することにより行なうことが好適で
ある。ハロゲン化は一般に約０゜〜60℃間の温度
で行なわれる。 式のハライド及びその式の第一級アミン又
は式の化合物からの製造、並びに式の化合物
及びその式の第一級アミンからの製造もまた本
発明の一部をなす。 本発明の方法に従う式のハライド又はその塩
とチオ尿素との反応は好ましくは不活性溶媒、例
えば低級アルカノール（例えばエタノール）、低
級ケトン（例えばアセトン）、エーテル（例えば
テトラヒドロフラン又はジオキサン）、ジメチル
フオルムアミド、ジメチルアセトアミド、水又は
それらの混合物の中で行なわれる。この反応は一
般に約０゜〜60℃の範囲内の温度、好ましくは室
温で行なわれる。式のハライドとしてはクロラ
イド、ブロマイド、フルオライド又はアイオダイ
ドを用いることができるが、クロライド又はブロ
マイドが好適である。本方法において式の遊離
酸又はその塩を用いることができる。式の酸の
塩としては式の化合物の塩に関連して前述した
と同じ塩を考慮に入れることができる。 式の化合物の塩及び水和物又はこれらの塩の
水和物の製造はそれ自体公知の方法で行なわれ
る；例えば式のカルボン酸を当量の所望の塩基
と、便宜的には水又は有機溶媒（例えばエタノー
ル、メタノール、アセトン等）の溶媒中において
反応させる。第二の当量の塩基を用いる場合に
は、また存在する互変異性のエノール形（２・５
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−
オキソ−as−トリアジン−３−イル基Ｘ）に対し
て塩の生成が起り、ジ塩が生成する。塩の生成が
行われる温度は臨界的ではない。塩の生成は一般
に室温で行なうことができるが、室温より僅かに
高いか低い温度、例えば約０゜〜＋50℃の範囲内
で行なうこともできる。 水和物の製造は製造工程中で普通自動的に生じ
るか、又は最初は無水の生成物の吸湿性の結果と
して起る。水和物をコントロールされた方法で製
造する場合、完全に又は部分的に無水の生成物
（式の化合物又はその塩）を湿気のある雰囲気
に露出することができる（えば約＋10℃〜＋40
℃）。 得られうる式の化合物のsyn／anti混合物は
通常の方法で対応するsyn型及びanti型に分離す
ることができる；例えば、再結晶により或いは適
当な溶媒又は溶媒混合物を用いるクロマトグラフ
法により分離することができる。 式の化合物及びその塩並びにそれらの水和物
は抗生質活性、特に殺バクテリア活性を有する。
これらの化合物はβ−ラクタマーゼ形成性ぶどう
球菌類（Staphylococci）及び種々のβ−ラタマ
ーゼ形成性クラム陰性細菌、例えば緑膿菌
（Pseududomonas aeruginosa）、インフルエンザ
菌（Haemophilus influenzae）、大腸菌
（Esoherichia coli）、霊菌（Serratia
marcescens）並びにプロテウス（Proteus）及び
クレブシエラ（Klebsiella）種を包含するグラム
陽性及びグラム陰性微生物に対し広い活性スペク
トルを有する。 式の化合物及びその塩並びにこれら化合物及
び塩の水和物は感染疾患の処理及び予防のために
用いることができる。成人に対し１日あたり約
0.1ｇ〜約２ｇの投与量を考慮することができ
る。投与量は非経口ルートによつて行なうことが
好ましい。 式の化合物の抗微生物活性を立証するため
に、試験管内での活性（μｇ/ml単位における最
少阻止濃度）を（6R・7R）−７−〔２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−メトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−｛〔（２・５−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキシ−as−
トリアジン−３−イル）チオ〕メチル｝−８−オ
キシ−５−チア−１−アジビシクロ〔４・２・
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸（以後Ａ
と称する）に対して試験した。その結果を次の表
に要約する：

【表】

【表】 生体中における抗バクテリア活性は次のように
して試験した： 大腸菌（Escherichia coli）の水性懸濁液を用
い５匹のマウス群を腹腔内に感染させる。感染後
３回（即ち、１時間、2.5時間及び４時間後）、生
理的食塩溶液中の試験物質を皮下的に投与する。
生残つた動物の数を第４日目に決定する。種々の
投与量を投与し、実験動物の50％が生存する投与
量（CD₅₀、mg/Kg）を内挿によつて決定する。

【表】 毒 性

【表】 式の化合物及びそれらの塩並びにこれら化合
物及び塩の水和物は薬物として；例えば、混和し
うる製薬学的担体材料と共に含む製薬学的調製物
の形で用いることができる。この担体材料は経口
又は非経口投与に適した有機又は無機の担体材
料、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクト
ーズ、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油、ポリアルキレングリコール、黄色ワ
セリン等であることができる。該製薬学的調製物
は固体の形態（例えば錠剤、糖衣錠、坐薬又はカ
プセル剤）又は液体の形態（例えば溶液、懸濁液
又は乳化液）につくることができる。該製薬学的
調製物は滅菌することができ及び／又は防腐剤、
安定化剤、湿潤剤、又は乳化剤、滲透圧を変える
ための塩、麻酔剤又は緩衝剤の如き助剤を含むこ
とができる。またそれらは他の治療上価値のある
物質を含むこともできる。式の化合物及びその
塩並びにかかる化合物及び塩の水和物は好ましく
は非経口的に投与され、この目的のためには通常
の助剤例えば水又は等張性食塩溶液で希釈するた
めの凍結乾燥物又は乾燥粉末として調合すること
が好ましい。式の容易に加水分解し得るエステ
ル又はエーテル及びその塩並びにかかる塩の水和
物もまた経口投与することができる。 下記の実施例により本発明を例示する： 実施例 １ 28.8ｇの（6R・7R）−７−｛４−ブロモ−２−
〔（Ｚ）−メトキシイミノ〕アセトアセトアミド｝−
３−｛〔（２・５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−メチル−５−オキソ−as−トリアジン−３−イ
ル）チオ〕メチル｝−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔４・２・０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸を400mmの無水エタノール中に
溶解する。この溶液を7.6ｇのチオ尿素で処理す
る。25℃で15〜20分間撹拌した後、生成物は臭化
水素酸塩として橙色の溶液から結晶化し始める。
1.5時間撹拌した後、臭化水素酸塩を吸収過
し、200mlのアルコールと200mlの石油エーテルで
順次洗浄し、高真空下で35゜〜40℃において一晩
乾燥する。殆ど無色の臭化水素酸塩22ｇが得られ
る。これを15.7ｇの酢酸ナトリウム三水和物と共
に水110mlとアセトン110mlの混合物中に溶解す
る。得られた溶液にこれが僅かに濁るまで140ml
のアセトンを加える。しばらくの後に生成物が結
晶化し始める。この混合物を30分間撹拌し、さら
に30分間に亘り180mlのアセトンを滴下し、次い
で結晶化が完了する。生成物を吸引過し、250
mlのアセトン85％水溶液、250mlのアセトン、及
び250mlの低沸点石油エーテルで順次洗浄し、最
後に25℃で真空乾燥する。（6R・7R）−７−〔２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−メト
キシイミノ）アセトアミド〕−３−｛〔（２・５−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキ
ソ−as−トリアジン−３−イル）チオ〕メチル｝
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４・２・０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸の殆ど無色の二ナトリウム塩19.6ｇ（理論値の
59.3％）を得、これを水／アセトンから再結晶す
る。〔α〕^２５ _Ｄ＝−150.8゜（ｃ＝１、水中）の純粋
な物質17.3ｇ（理論値の52.3％）を得た。DMSO
−d₆中の₁H NMRスペクトル〔δ値（ppm）ｓ＝
単一線、ｄ＝二重線、ｑ＝四重線、ｂ＝広巾の
線；Ｊ＝カツプリング定数（Hz）；カツコの中は
プロトンの数〕：3.47（Ｎ−CH₃）（ｓ）(3)、3.49
（２−CH₂）（AB−ｐ／中心値；Ｊ_gen＝〜18Hz
(2)、3.85〔

【式】（Ｚ）〕（ｓ）(3)、4.37 （３−CH₂−Ｓ）（AB−ｑ／中心値；Ｊ_gen＝12.5
Hz）(2)、5.04（Ｈ−６）（ｄ、Ｊ_H-6、_H-7＝4.5
Hz）(1)、5.59（Ｈ−７）（ｑ、Ｊ_h-7、_NH＝８Hz、
Ｊ_H-7、_H-6＝4.5Hz(1)、．75（チアゾリル−Ｈ）
（ｓ）(1)、7.29（−NH₂）(b)(2)、9.52（−CO−NH
−）（ｄ、Ｊ_NH、_H-7＝８Hz）(1)。 出発原料として使用した（6R・7R）−７−｛４
−ブロモ−２−〔（Ｚ）−メトキシイミノ〕アセト
アセトアミド｝−３−｛〔（２・５−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−as−トリ
アジン−３−イル）チオ〕メチル｝−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４・２・０〕−
オクト−２−エン−２−カルボン酸は次のように
つくることができる： 592.1ｇのアセト酢酸tert−ブチルエステルを
560mlの氷酢酸中に溶解する。水655ml中に290.6
ｇの硝酸ナトリウムを含む溶液を、この溶液に５
〜10℃において2.5時間に亘り滴下する。得られ
た黄色の懸濁液を20℃で30分間撹拌し、940mlの
水で処理し、さらに２時間撹拌する。この混合物
を900mlの水と900ｇの氷で処理し、各回１の酢
酸エチルを用い撹拌容器中で３回抽出する。酢酸
エチル抽出物を一緒にし各回１の水で洗浄し、
５の水で処理し、炭酸水素ナトリウムを用いて
PHを6.8に調節する。水性相を分離した後水で１
回洗浄する。しかる後酢酸エチル溶液を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、40℃で真空蒸発させる。
（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸
tert−ブチルエステルを黄色の油の形で得る。こ
れを40℃においてさらに９時間高真空で乾燥す。
収量は626.65ｇである（理論値の89.2％） 626.65ｇの（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−３
−オキソ酪酸tert−ブチルエステルをアセトン
2.86に溶解する。この溶液を５℃に冷却し、
703.5ｇの炭酸カリウムで少量宛処理する。次に
０時間に亘り冷却せずに黄色の懸濁液に322mlの
硫酸ジメチルを滴下し、混合物の温度は25℃以上
に上らないようにする。薄層クロマトグラフイー
により出発原料がもはや検出されなくなるまで約
４時間20〜25℃において薄いベージユ色の懸濁液
を撹拌する。この混合物を水７中に注ぎ、各回
１の酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした酢酸
エチル抽出物を各回１の水で３回洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、40℃で真空蒸発させる。
残留した黄色の油を高真空中で40℃においてさら
に６時間乾燥し、次いで蒸留する。577ｇ（理論
値の85.6％）の（Ｚ）−２−メトキシイミノ−３
−オキソ酪酸tert−ブチルエステルを沸点57℃／
0.02mmHgの黄色の油として得る。CDCl₃中での
¹H NMRスペクトル〔δ値（ppm）、ｓ＝単一
線、カツコ内はプロトンの数〕：1.55〔−Ｃ
（CH₃）₃〕（ｓ）(9)2.36（CH₃−CO）（ｓ）(3)、
4.01〔

【式】（Ｚ）〕（ｓ）(3)。 86ｇの（Ｚ）−２−メトキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸tert−ブチルエステルを400mlのトリフル
オロ酢酸400ml中に溶解する。１時間この溶液を
25℃で放置し、次いで35℃において真空蒸発させ
る。油状の残留物をエーテル／石油エーテルから
結晶化させる。融点80゜〜85℃の黄色の水溶性の
（Ｚ）−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸50ｇ
（理論値の80.6％）が得られる。CDCl₃中の¹H
NMRスペクトル〔δ値（ppm）、ｓ＝単一線、カ
ツコ内はプロトンの数〕：2.43（CH₃−CO）
(3)、4.14

【式】（Ｚ）〕（ｓ）(3)、10.47 （OH）（ｓ）(1)。 145ｇの（Ｚ）−２−メトキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸を1000mlのアルコール及び水を含まないジ
クロロメタンに溶解する。氷酢酸中に30％の臭化
水素酸を含む溶液10mlを得られた溶液に加える。
次いでジクロロメタン112.5ml中に臭素37.5mlを
含む溶液を約２時間に亘り滴下し、僅かに冷却し
て混合物の温度を20゜〜25℃に保つ。次いで混合
物に窒素を激しく吹込み臭化水素を除去する。次
いで250ｇの氷、250mlの水及び２のエーテルを
順次加える。水性相を分離し、廃棄する。有機相
を水250mlの水と250mlの飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発する。170ｇ
の褐色の油を得る。これを四塩化炭素から結晶化
させる。殆ど無色の（Ｚ）−４−ブロモ−２−メ
トキシイミノ−３−オキソ酪酸100ｇ（理論値の
44.6％）を得る。CDCl₃中の¹H NMRスペクトル
〔δ値（ppm）、ｓ＝単一線、カツコ内はプロト
ンの数〕；4.24〔

【式】（Ｚ）（ｓ） (3)、4.41（−CH₂−）（ｓ）(2)、11.00（OH）
（ｓ）(1)。 37.1ｇの（7R）−７−アミノ−３−デスアセト
キシ−３−〔（２・５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−５−オキソ−as−トリアジン−３
−イル）チオ〕−セフアロスポラン酸を酢酸エチ
ル800mlの中に懸濁させ、100mlのＮ・Ｏ−ビス−
（トリメチルシリル）−アセトアミドで処理する。
この混合物を25℃で30分間水分を排除して撹拌
し、淡黄色の溶液を得た。この溶液を−10℃に冷
却し、30分間に亘り−10℃〜０℃で、アルコール
及び水を含まないジクロロメタン300ml中に22.4
ｇの（Ｚ）−４−ブロモ−２−メトキシイミノ−
３−オキソ酪酸を含む溶液及び20.8ｇの五塩化リ
ンから８゜〜10℃でつくられた（Ｚ）−４−ブロ
モ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸クロラ
イドの溶液に滴下する。この混合物を30分間０゜
〜５℃で１時間25℃において撹拌する。水性相と
樹脂状の中間体層を廃棄する。有機相を各回500
mlの水で６回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、40℃において真空濃縮し200mlの容積にす
る。橙色の濃縮物を撹拌しながら1.8のエーテ
ルに滴下し、生成物を無定形の形で分離する。こ
の生成物を吸引過し、順次１のエーテル及び
１の低沸点の石油エーテルで洗浄し、35℃にお
いて一晩真空乾燥する。37.2ｇ（理論値の64.4
％）の（6R・7R）−７−｛４−ブロモ−２−
〔（Ｚ）−メトキシイミノ〕アセトアセトアミド｝−
３−｛〔（２・５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−メチル−５−オキソ−as−トリアジン−３−イ
ル）チオ〕メチル｝−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔４・２・０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸を〔α〕^２５ _Ｄ＝−223.1゜（ｃ＝
１、メタノール中）の無定形生成物の形で得た。
DMSO−d₆中の¹H NMRスペクトル〔δ値
（ppm）、ｓ＝単一線、ｄ＝二重線、ｑ＝四重
線、ｂ＝広巾の線；Ｊ＝カツプリング定数
（Hz）；カツコ内はプロトンの数〕：3.60（Ｎ−
CH₃）（ｓ）(3)、3.63（２−CH₂）（AB−ｑ／中心
値；Ｊ_gen＝18Hz）(2)、4.07
〔

【式】（Ｚ）（ｓ）(3)、4.25（３−CH₂ −Ｓ）（AB−ｑ／中心値；Ｊ_gen＝13Hz）(2)、
4.62（Br−CH₂−）（ｓ）(2)、5.15（Ｈ−６）
（ｄ、Ｊ_H-6、_H-7＝５Hz）(1)、5.78（Ｈ−７）
（ｑ、Ｊ_H-7、_NH＝８Hz、Ｊ_H-7、_H-6＝５Hz）(1)、
9.47（NH）ｄ、Ｊ_NH、_H-7＝８Hz）(1)、11.12（−
COOH及び−OH）（ｂ）(2)。 実施例 ２ 筋肉内投与用の乾燥アンプル剤の製造： （6R・7R）−７−〔２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（Ｚ−メトキシイミノ）−アセトア
ミド｝−３−｛〔（２・５−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２−メチル−５−オキソ−as−トリアジン−
３−イル）チオ〕メチル｝−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ〔４・２・０〕−オクト−
２−エン−２−カルボン酸のナトリウム塩１ｇの
凍結乾燥物を通常の方法でつくり、アンプルに充
填する。投与前にこの凍結乾燥物をリドカイン塩
酸塩の２％水溶液2.5mlで処理する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、Ｘは基 【式】又は【式】 を表わし、Ｒは水素原子又は容易に加水分解し得
   るエステルもしくはエーテル基を表わす、 の化合物、並びにこれらの化合物の塩、及びこれ
   らの化合物及び塩の水和物を製造するに当り、一
   般式 式中、Ｘ及びＲは前述の意味を有し、Ｙはハロ
   ゲン原子を表わす、 のハロゲン化物又はその塩をチオ尿素と反応さ
   せ、必要に応じて、得られる式の化合物を塩も
   しくは水和物又は該塩の水和物に変えることを特
   徴とする前記一般式の化合物並びにこれらの化
   合物の塩及びこれらの化合物及び塩の水和物の方
   法。 ２ 式の対応して置換されたハライド出発原料
   を用いるＲが水素原子を表わす生成物を製造する
   ための特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ Ｙが臭素原子を表わす式の出発原料を用い
   る特許請求の範囲第１又は２項記載の方法。 ４ 式のハライド出発原料をsyn形（Ｚ形）で
   用いる特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記
   載の方法。 ５ 式のハライド出発原料を、一般式 式中、Ｘ及びＲは特許請求の範囲第１項記載の
   意味を有する、 の第一級アミンを一般式 式中、Ｙはハロゲン原子を表わす、 のハロゲン化カルボン酸又はその反応性誘導体と
   反応させることによりつくる特許請求の範囲第１
   〜４項のいずれかに記載の方法。 ６ 式の対応して置換された出発原料を用い
   る、Ｒが水素原子を表わす式のハライドを製造
   するための特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７ Ｙが臭素原子を表わす式のハロゲン化カル
   ボン酸又はその反応性誘導体を用いる特許請求の
   範囲第５又は６項記載の方法。 ８ 式の出発原料又はその反応性誘導体をsyn
   形（Ｚ形）で用いる特許請求の範囲第５〜７項の
   いずれかに記載の方法。 ９ 式のハロゲン化カルボン酸の酸クロライド
   を用いる特許請求の範囲第５〜８項のいずれかに
   記載の方法。 １０ 式のハライド出発原料を、一般式 式中、Ｘ及びＲは特許請求の範囲第１項記載の
   意味を有する、 の化合物をハロゲン化することによりつくる特許
   請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の方法。 １１ 式の対応して置換された出発原料を用い
   る、Ｒが水素を表わす式のハライド出発原料を
   製造するための特許請求の範囲第１０項記載の方
   法。 １２ 式の化合物をsyn形（Ｚ形）で用いる特
   許請求の範囲第１０又は１１項記載の方法。 １３ 式の化合物を、一般式 式中、Ｘ及びＲは特許請求の範囲第１項記載の
   意味を有する、 の第一級アミンを３−オキソ−２−メトキシイミ
   ノ酪酸又はその反応性誘導体と反応させることに
   よりつくる特許請求の範囲第１０〜１２項のいず
   れかに記載の方法。 １４ 式の対応して置換された出発原料を用い
   る、Ｒが水素原子を表わす式の化合物を製造す
   るための特許請求の範囲第１３項記載の方法。 １５ ３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸クロ
   ライドを用いる特許請求の範囲第１３又は１４項
   記載の方法。 １６ ３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸又は
   その反応性誘導体をsyn形（Ｚ形）で用いる特許
   請求の範囲第１３〜１５項のいずれかに記載の方
   法。