JPS6146471B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は中枢神経系において薬効を奏するア
ミノ脂環式アミドに関する。より詳細にはこの発
明はシスおよび／またはトランスＮ−（２−アミ
ノシクロヘプチル）−Ｎ−アルカノイルアニリド
化合物またはその医薬として適当な塩を提供する
ものであつて、これらの化合物は高い中枢神経系
（CNS）抗抑うつ作用を有することが見出されて
いる。よつて、これらの化合物を有用な医薬組成
物形態に処方し、適当な投与量および投与形式で
投与すると、抗抑うつ薬として有用である。

W.G.Stoll等はHelvetica Chemica Acta、
Vol.34、（1951）、pp1937〜1943においてＮ−〔２
−ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕アニリンお
よびそのＮ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）
アニリンからの製造方法を開示し、この化合物が
抗ヒスタミン作用を有すると示唆しているが、こ
の発明の化合物あるいはその抗抑うつ薬としての
用途については何ら述べていない。

J.W.Lewis等は“The Reactions of Aromatic
Nitroso−compounds With Enamines.Part．
The Reaction of Nitrosobenzene With １−
morpholin−１−cyclohe−Xene”と題した論文
（J.Chem.Soc.（London）（1972）、Perkins
TransactionsI、Part、pp2521〜2524）におい
てＮ−（２−モルホリン−１−イルシクロヘキシ
ル）フエニルヒドロキシルアミンおよびその塩酸
付加塩を開示しているが、この発明のアルカノイ
ルアニリドまたはその抗抑うつ剤としての特性に
ついては何ら開示または示唆してない。

J.W.Lewis等は“Chemistry and Biological
Activity of Ｎ−Substituted Hydroxylamines”
と題した論文（J.Pharmaceutical Sciences、
December、1974、Vol.63、No.12、pp.1951−
1953）においてＮ−〔２−（Ｎ−ピロリジニル）シ
クロヘキシル〕−Ｎ−フエニルヒドロキシルアミ
ンのようないくつかのＮ−アリールヒドロキシル
アミンを開示しているが、これらの化合物は有用
なCNS特性を有しない。この論文では〔２−（Ｎ
−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−（４−メトキ
シフエニル）メタノールのようなアルコール類の
利尿作用が論ぜられており、このアルコールをア
セチル化すると、CNS抑制作用が発現すると言
われている。この論文はまた、プロピオニルクロ
リドとＮ−〔２−（Ｎ−ピペリジニル）−１・１−
ジメチルエチル〕−Ｎ−フエニルヒドロキシルア
ミンとを反応させてＮ−クロル化合物を生成し、
これを次いで塩素化アニリン誘導体の混合物に転
化することも開示している。しかし、この論文は
ここに開示した化合物、その製造方法、あるいは
その抗抑制作用のいずれをも教示していない。

Szmuszkoriczの米国特許第3510492号は血糖
を低下させるのに低投与量で投与すれば抗糖尿病
薬として有用ないくつかの２−アニリノ−および
２−アニリノメチルシクロアルキルアミンを開示
し特許請求している。この特許のコラム２に記載
された構造式は、一般にこの発明の医薬製剤お
よび使用方法の式の化合物のいくつかを２−ア
ニリノシクロアルキルアミンを最終生成物とする
反応の中間体として示唆している。しかし、構造
式からの最終生成物の実際の有用性およびこの
明細書で特許請求されている化合物を開示しては
いない。

この発明の目的は有望な抗抑うつ薬としての特
性を有することが見出されたいくつかの新規Ｎ−
（２−アミノシクロヘプチル）アルカノイルアニ
リドを提供することである。

この発明の他の目的、態様および利点は以下の
記載および特許請求の範囲から明らかとなろう。

要約すれば、この発明は強力な中枢神経系
（CNS）抗抑うつ作用を有することが見出された
次式のいくつかのシスおよびトランスＮ−（２−
アミノシクロヘプチル）−Ｎ−アルカノイルアニ
リドおよびその医薬として適当な塩の医薬製剤を
提供する： 〔式中、シクロヘプチル環の１位の波状線はシク
ロヘプチル環の１および２位の置換基に関するシ
スおよびトランス配置を表わし；Ｒ、R₁および
R₂は各々C₁ないしC₃−アルキルであり；Ｙおよ
びＺは各々原子番号９ないし35のハロゲンであ
り、３および４位あるいは３および５位に存在す
る。〕 この用途のために好適な化合物はトランス−
３・４−ジクロル−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）
シクロヘプチル〕プロピオンアニリドである。こ
の発明はそれ自体新規なこれらの化合物（）お
よびその酸付加塩、特にその医薬として適当な塩
を包括する。これらの化合物は抑うつ状態の治療
の１部として１日当り４〜400mgの投与量で人間
に投与するための適当な医薬投与単位形態に有用
である。これらの特性を測定するのに使用する標
準的実験動物において、これらの化合物は抗抑う
つ作用がすみやかに発現し、これらのうちの好適
化合物は、さらに、標準的実験室での試験におい
て標準的抗抑うつ剤であるイミプラミンより低毒
性であり、実験動物において活性の持続が長い。
これらの化合物は上記諸特性を有するので所望の
抗抑うつ反応を得るために少量で／あるいは投与
と投与との間隔を長くとつて（たとえば１日１
回）投与するのに有用であろう。

時には、結晶状態の上記化合物またはその酸付
加塩は溶媒和物、すなわち、分離量の溶媒、たと
えば水、エタノール等と物理的に会合した溶媒和
物として単離される。この溶媒は化学的性質を認
め得るほどに変化させることなく除去できるの
で、これら溶媒和物はこの発明の化合物に包含さ
れる。

上記式の化合物にいて、C₁ないしC₃−アル
キルとは、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよび
イソプロピルを意味し；原子番号９ないし35のハ
ロゲンとはフツ素、塩素および臭素を意味する。

この発明の好適化合物はトランス配置のもので
ある。

上記化合物の好適群は、Ｒがエチルであるもの
である。

上記式の医薬として適当な塩を含めて、酸付
加塩の例は、塩酸、メタンスルホン酸、パモイツ
ク酸、臭酸、硫酸、酢酸、シクロヘキサンスルフ
アミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、
β−ナフタレンスルホン酸、マレイン酸、フマー
ル酸、クエン酸、乳酸および修酸の塩である。

薬学的抗抑うつ薬製剤にこれらの新規化合物を
使用するにはこれらの化合物を通常の医薬組成
物、たとえば錠剤、粉末、カプセンおよび適当な
溶媒または懸濁化ビヒクル中溶液または懸濁液の
ような経口投与剤型、および投与直前に滅菌溶媒
と混合されるべき滅菌密封容器中の乾燥粉末、水
または他の適当な溶媒または懸濁化剤中滅菌溶液
または懸濁液のような非経口投与剤型に配合また
は処方すれば、医薬用担体と組合せて抑うつ状態
を軽減するのに有効な量を患者に投与するための
便利な手段とすることができる。一般に、式の
化合物またはその医薬として適当な塩の１日当り
投与量は約４mgないし約400mg、好ましくは50な
いし200mgであるが、投与量は式の化合物の効
力、治療される症状、患者の体重および患者の主
治医に関するその他の諸因子に依存する。

式の化合物は、(a)次式の化合物 （式中R₁、R₂、ＹおよびＺは上記定義のとおりで
ある。） および式Ｒ−COOHの適当な有機カルボン酸の
無水物の混合物を水蒸気浴上あるいは同等の温度
で充分な時間加熱して式（式中Ｒは上記定義の
とおりであり、Ｑは酸素である）のＮ−アシル化
生成物を生成し、(b)過剰は無水物を分解するに充
分量の水性媒体を上記(a)の反応混合物に加え、(c)
上記(b)の反応混合物中に存在する過剰の酸を中和
し該混合物を塩基性にするに充分量のアルカリ金
属水酸化物またはその均等物を加え、(d)Ｎ−アシ
ル化生成物（）を水非混和性有機液体溶媒、た
とえばジエチルエステル、テトラヒドロフラン
（THF）またはジオキサンのようなエーテル溶
媒、あるいはクロロホルム、四塩化炭素、塩化メ
チレン、二塩化エチレン等で抽出し、(e)Ｎ−アシ
ル化生成物（）を含有する有機液体相を水性相
から分離し、(f)通常有機液体相を１回以上塩化ナ
トリウム溶液、重炭酸ナトリウム溶液または水で
洗つてこれらの水性媒体に可溶性の成分を抽出
し、水性相を分離し、硫酸マグネシウムまたは硫
酸ナトリウムまたはカルシウムのような乾燥剤で
洗浄後の有機相を乾燥し、次いで有機溶媒を留去
することにより相当するＮ−アシル化化合物
（）を上記有機液体相から回収することによつ
て製造できる。このＮ−アシル化アミド生成物
（）の酸塩を形成し、次いでアミド塩を適当な
溶媒または溶媒混合物から再結晶することによつ
てさらに精製することができる。

これらの式の化合物は、(a)適当なカルボン酸
ハライドＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（式中Ｒは上記定義の
とおりであり、Ｘは塩素または臭素である）の溶
液を、ジアミン（）と第三級アミンの混合物で
あつて、該第三級アミンは該混合物中で第三級ア
ミン塩酸塩または臭酸塩を形成するもの、たとえ
ばC₁ないしC₄−トリアルキルアミン、たとえば
トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、あるいはピリジン、ルチジン、Ｎ・Ｎ
−ジメチルアニリン等である混合物を冷却したも
の（−５゜ないし＋10℃）に、該混合物にとつて
の有機液体溶媒、たとえばジエチルエーテル、
THF、ジオキサン等のエーテル溶媒中で、相当
するＮ−アシル化化合物（）が形成するまで混
合物を撹拌しながら添加し、(b)アルカリ金属重炭
酸塩水溶液を上記(a)の反応混合物に加え、(c)有機
液体相から水性相を分離し、(d)有機液体相を上述
のように水性洗浄用液体で洗い、(e)機相を乾燥
し、(f)得られた有機液体混合物からＮ−アシル化
化合物（）を回収することによつて製造するこ
ともできる。このＮ−アシル化アミド化合物
（）を酸付加塩、たとえば塩酸付加塩またはマ
レイン酸付加塩の形成および該アミド塩の適当な
溶媒または溶媒混合物からの再結晶によつてさら
に精製できる。

次式のトランス−ジアミン出発化合物（） （式中R₁、R₂、ＹおよびＺは上記定義のとおりで
ある。） は、次式の１・２−シクロヘプテンオキシド（
ａ） を水中で選択されたHNR₁R₂と反応させて次式
ｂのトランス−２−アミノシクロペンタノールを
生成し、 このアミノ−アルコール（ｂ）を水素化ナト
リウムで処理し、次いでメタンスルホニルクロリ
ドで処理して式の末回収メシレートを生成し、 （式中MsはCH₃SO₂−基を示す。） この反応混合物を式の選択された置換アニリ
ン で処理してジアミン（）を生成することによつ
て製造できる。この方法の例は後述するとおりで
ある。

この発明の化合物を製造するのに使用できるカ
ルボン酸無水物の例は無水酢酸、無水プロピオン
酸、無水イソ酪酸、無水ｎ−酪酸、無水シクロプ
ロパンカルボン酸、無水アクリル酸等である。好
適無水物は無水プロピオン酸である。カルボン酸
ハライドの例は酢酸クロリドまたはブロミド、プ
ロピオン酸クロリドまたはブロミド、アクリル酸
クロリドまたはブロミド、シクロヘキサンカルボ
ニルクロリドまたはブロミド、ｎ−およびイソ酪
酸クロリドまたはブロミド、シクロプロパンカル
ボニルクロリドまたはブロミド、蟻酸エチル、メ
トキシ酢酸クロリドまたはブロミド等である。一
般に、最も効力の高い抗抑うつ化合物はＮ−プロ
ピオニル部分を有する化合物から製造されるの
で、式の化合物においてＲがエチルであること
が好ましい。

この発明のシスアミノアミド化合物の製造： １−ジアルキルアミノシクロペンテン（エナミ
ン）およびニトロソアリールを出発化合物として
使用するJ.W.Lewis等、J.Pharm.Sci.、63、1951
（1974）の方法を相当するシクロヘプテンエナミ
ンに適用してシス−１・２−ジアミノシクロヘプ
タンを得、続いて上記の如く無水カルボン酸また
はカルボン酸ハライドと反応させてアミノ−アミ
ド生成物を得ることができる。

この発明に使用するのに好ましい方法は、強酸
存在下にシクロヘプテンオキシドとアニリンとを
反応させて次式の化合物を得、 これを続いてカルボン酸無水物と反応させ、次
いで塩基と反応させて次式の化合物を単離する。

このアルコールを酸化すると式XIの化合物とな
り、 これを第一級または第二級アミンおよび水素化
シアノほう素ナトリウムのような還元剤と反応さ
せると次式の化合物を得る。

（式中R₂はC₃−C₆（アリル位置）アルケニルでは
ない。） 生じた化合物のシスおよびトランスの混合物をシ
リカゲル上カラムクロマトグラフイーにより物理
的に分離して次式のシス異性体を単離できる。

（式中Ｒ、R₁、R₂、ＹおよびＺは上記定義のとお
りである。） 所望ならば、この発明の式の化合物を既知の
方法によりｄ−およびｌ−光学異性体に各々分割
できる。この場合、光学分割は少くとも２つの別
の経験によつて行なわれる。どうろの経路による
分割剤も光学活性カンフアースルホン酸、ビス−
ｐ−トルオイル酒石酸、酒石酸およびジアセチル
酒石酸等の市販されアミン（塩基）の分割（例え
ばOrganic Syntheses、Coll.V.、p.392（1973）
におけるＲ−（＋）およびＳ−（−）−α−フエニ
ルエチルアミンの（＋）−酒石酸による分割）に
通常使用される既知分割剤でよい。

この発明の化合物を分割する第一の方法によつ
て、たとえば、アミノアミド化合物の１つを光学
活性酸（たとえば上述のもの）と、異性体分割技
術分野の標準的方法により反応させてその光学活
性ジアステレオマー塩に転化することができる。
次いでこれらのジアステレオマー塩を分別結晶の
ような通常の方法で分離できる。ジアステレオマ
ー塩は異なる結晶特性を有し、このことはこの分
離にとつて好都合である。各ジアステレオマー塩
を水性塩基によつて中和すると遊離アミノアミド
の相当する光学活性異性体を得ることができ、こ
れらを次いで別々に上述のようにして所望の酸付
加塩に転化できる。

この発明の化合物のいくつかの場合は第二の方
法が好ましいが、それによると、シス−またはト
ランス−１・２−脂環式不斉置換ジアミンを分割
剤による処理、結晶化、分離、および各々トラン
ス−ｄ−ジアミン、トランス−ｌ−ジアミン、ま
たはシス−ｄ−ジアミンおよびシス−ｌ−ジアミ
ンの再生成によりそのｄ−およびｌ−異性体に分
割し、次いで各分割されたジアミン出発化合物を
所望のカルボン酸無水物またはハライドと反応さ
せて式のシス−またはトランス−ｄ−またはｌ
−化合物を形成することによつて式の化合物を
各々ｄ−およびｌ−異性体とし、次いでこれを前
述の方法により所望の医薬として適当な酸付加塩
に転化させることができる。

式の化合物をその反応混合物から抽出するの
に使用する酸付加塩が医薬として適当でないとき
は、その酸付加塩から遊離アミノアミド塩基
（）を製造し、その後、既知方法により医薬と
して適当な塩に転化できる。

式の化合物を抗抑うつ薬として使用するに当
り、選択された式の化合物（抗抑うつ活性成
分）を適当な医薬用希釈剤と混合して経口、非経
口および直腸用に適した医薬組成物を投与単位剤
型、たとえば錠剤、粉末分包、カシユー、糖衣
錠、カプセル、溶液、懸濁液、滅菌注射剤、坐
薬、ブージー等を得る。適当な希釈剤または担
体、たとえば、炭水化物（乳糖）、蛋白質、脂
質、燐酸カルシウム、とうもろこしでんぷん、ス
テアリン酸、メチルセルローズ等を担体または被
覆用途に使用できる。水および油、たとえば、コ
コナツ油、ごま油、べにばな油、綿実油、落花生
油を使用して活性薬の溶液または懸濁液を製造で
きる。甘味、着色および付香剤も添加できる。こ
れらの式の化合物の投与単位形態の効能は化合
物によつて変化し、式の化合物またはその医薬
として適当な塩の物理特性、個々の患者の体重と
年令、および目的とする特定の作用に依存する。
これらの化合物の医薬投与単位剤型を前述のよう
にして製造し１個当り約４ないし400mgの式の
化合物またはその医薬として適当な塩を含有する
ようにする。医薬投与単位剤型中の式の化合物
の量は患者の抑うつ状態を軽減するに充分量かつ
無毒性投与レベルである。

以下に詳述した工程および実施例はこの発明の
出発化合物アミンおよび目的化合物の製造および
用途をさらに説明するものである。実施例中の温
度はすべて特に断らない限りセツ氏である。略号
THFはテトラヒドロフラン；NMRは核磁気共鳴
スペクトル；IRは赤外線スペクトル；UVは紫外
線スペクトル；エーテルはジエチルエーテル；
NaOHは水酸化ナトリウム；MgSO₄は無水の硫酸
マグネシウム；MeOHはメタノールを表わす。

実施例 １ トランス−３・４−ジクロル−Ｎ−〔２−（ジメ
チルアミノ）シクロヘプチル〕プロピオンアニ
リドおよびそのマレイン酸塩 Ａ トランス２−ジメチルアミノシクロヘプタノ
ールおよびそのフマール酸塩 シクロヘプテンオキシド89.09ｇ（0.80モ
ル）と40％ジメチルアミン（275ml、2.4モル）
の混合物を揺動加圧ボンベ中約125℃で24時間
振とうした。茶色の溶液が得られた。この反応
混合物を次いで約50ｇの炭酸カリウムで飽和
し、２層を形成させた。40％水酸化カリウム水
溶液を１ml加え、生じた混合物を３回エーテル
で抽出し、エーテル層をいつしよにし、無水の
硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでエーテルを
蒸発させて濃縮した。残留物を蒸留して沸点98
゜〜100゜／10mmの表題アミノアルコール114.6
ｇ（収率91％）を得た。NMR、IRおよび質量
分析スペクトルはその製造式と一致した。

表題アミノアルコールのフマール酸塩の結晶
を調製し、メタノールとエーテルの混合物から
再結晶して融点136゜〜137℃とした。

元素分析値：C₉H₁₉NO（アミノアルコール）
として： 計算値：Ｃ、68.74；Ｈ、12.18；Ｎ、8.91 実測値：Ｃ、68.48；Ｈ、12.39；Ｎ、8.53 Ｂ トランス−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）シク
ロヘプチル〕−３・４−ジクロルアニリンおよ
びその修酸塩 50mlのTHF中２−ジメチルアミノシクロヘ
プタン−１−オール（15.7ｇ、0.10モル）と4.8
ｇ（0.10モル）の水素化ナトリウム（50％分散
物）の混合物を水蒸気浴上で１時間加熱し、次
いで氷冷した。25mlのTHF中メタンスルホニ
ルクロリド（11.5ｇ、0.10モル）を30分かけて
加えた。次いで、３・４−ジクロルアニリン
（32.4ｇ、0.20モル）を１度に加えた。この
THF溶媒を留去し、この混合物を水蒸気浴上
で一晩加熱し続けた。20％水酸化ナトリウム水
溶液200mlを加え、１時間加熱を続けた。この
反応混合物を10％塩酸水溶液で抽出した。水性
酸層をエーテルで洗い、40％水酸化ナトリウム
水溶液で塩基性化し、250mlのエーテルで抽出
した。エーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテル
を留去した。残留する油状物を蒸留して沸点
170゜−180゜／0.3mmの表題アミン17.3ｇ（収
率57％）を得た。

表題アミンの修酸塩は5.2ｇ（0.057モル）の
修酸および上記で製造されたジアミンから25ml
のメタノールと200mlのエーテルの溶媒混合物
中で製造した。同じ溶媒混合物から再結晶して
融点153〜154℃の表題ジアミンの修酸塩15.5ｇ
（収率69％）を得た。NMR、IR、UVおよび質
量分析スペクトルは構造式と一致した。

元素分析値：C₁₅H₂₂N₂Cl₂・C₂H₂O₄として 計算値：
Ｃ、52.15；Ｈ、6.18；Ｎ、7.16；Cl、18.12 実測値：
Ｃ、52.25；Ｈ、6.34；Ｎ、6.98；Cl、18.23 Ｃ トランス−３・４−ジクロル−Ｎ−〔２−（ジ
メチルアミノ）シクロヘプチル〕プロピオンア
ニリドおよびマレイン酸塩 100mlのエーテル中トランス−Ｎ−〔２−（ジ
メチルアミノ）シクロヘプチル〕−３・４−ジ
クロルアニリン（3.01ｇ、0.01モル）および
2.02ｇ（0.02モル）のトリエチルアミンの氷冷
溶液に1.85ｇ（0.02モル）のプロピオニルクロ
リドを30分かけて加えた。反応混合物を室温で
一晩撹拌した。次いで100mlの飽和重炭酸ナト
リウム水溶液を加えた。有機層を水で洗い、次
いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、次いで無
水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して表題
プロピオンアニリドの黄色油状残渣とした。こ
の油状物をメタノール（10ml）とエーテル（75
ml）の混合物に溶解し、マレイン酸（11.6ｇ、
0.01モル）を加えた。結晶性沈澱物が生じ、こ
れを上記と同じ溶媒混合物から再結晶して3.90
ｇの表題アミノアニリドマレイン酸塩（融点
165゜〜166℃、収率82％）を得た。NMR、
IR、UVおよび質量スペクトルは構造式と一致
した。

元素分析値：C₁₈H₂₈N₂Cl₂O・C₄H₄O₄として 計算値：
Ｃ、55.81；Ｈ、6.39；Ｎ、5.92；Cl、14.98 実測値：
Ｃ、56.05；Ｈ、6.46；Ｎ、6.07；Cl、15.16 経口投与のために、固体あるいは液体のどちら
かの単位投与剤型が製造される。錠剤のような固
体の組成物を製造する場合、式(1)の化合物は滑
石、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシ
ウム、珪酸アルミニウムマグネシウム、硫酸カル
シウム、でんぷん、ラクトース、アラビアゴム、
メチルセルロース、および製剤のための希釈剤あ
るいは担体として機能的に類似の物質のような従
来の成分と混合される。オブラートは錠剤と同様
に製造される。たゞし、形状およびシヨ糖、また
は他の甘味剤および香料を含有する点でのみ錠剤
と異なる。これらのもつとも簡単な実施態様にお
いて、カプセルは、錠剤と同様に化合物を不活性
な製剤用の希釈剤と混合し、化合物を適当な大き
さの固いゼラチンカプセルに詰めることにより製
造される。軟ゼラチンカプセルは化合物と適当な
植物性油、軽質流動パラフイン、あるいは、他の
不活性な油とのスラリーを機械でカプセル化する
ことにより製造される。

シロツプ、エリキシル、および懸濁液のような
経口投与のための液状の単位投与剤型が製造され
る。水性剤型を砂糖、芳香族香味料と防腐剤と一
緒に水性媒体に溶解してシロツプを製造できる。
エリキシルは砂糖やサツカリンのような適当な甘
味剤および芳香族香味料とともにアルコール性
（エタノール）溶媒を使用することにより製造さ
れる。

懸濁液はアラビアゴム、トラガカント、メチル
セルローズおよびその類似物のような懸濁化剤と
ともに溶媒である水より製造される。

非経口投与のために、化合物および無菌の溶
媒、水が好適であるが、を使用して液体単位剤型
が製造される。溶媒および使用する濃度に依つ
て、化合物を、溶媒中に懸濁あるいは溶解され
る。溶液を製造するために化合物注射用水に溶解
し、適当な小びんあるいはアンプルに詰め、密封
する前に過滅菌する。

局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のような補助
剤をビヒクル中に溶解するのが好ましい。安定性
を高めるために、バイアルに充てんした後、組成
物を凍結し、真空状態にして水を除去することが
できる。凍結乾燥した乾燥粉末をその後バイアル
に充てんし、そして使用前に液状に再構成するた
めの注射用水の入つたバイアルを一緒に組合わせ
る。

非経口懸濁液は化合物が溶解される代わりに溶
媒中に懸濁されること、および滅菌は過によつ
て遂行されえないことを除いては本質的に同じ方
法で製造される。化合物は無菌溶媒中に懸濁する
前にエチレンオキサイドにさらすことにより滅菌
される。

界面活性剤あるいは湿潤剤を組成物中に配合
し、化合物の単一な分布を促進することが好まし
い。

本書で使用する“直腸坐薬”とは直腸中に挿入
される固形物体を意味する。このものは体温で溶
けるかまたは軟化し薬理学的に、若しくは治療学
的に性な１種以上の成分を放出する。

直腸坐薬で使用する医薬的に許容しえる物質は
基剤またはビヒクルおよび融点を上昇させる様な
薬剤である。

基剤またはビヒクルの例は、例えば、ココア乳
脂（テオブロマ油）、グリセリン−ゼラチン、カ
ーボワツクス（ポリオキシエチレングリコール）
および脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセライド
の適当な混合物である。各種の基剤の組合わせも
使用できる。坐薬の融点を上昇させる薬剤は例え
ば、鯨ロウおよびロウである。直腸坐薬は圧縮法
または成形法のいずれによつても製造できる。直
腸坐薬の通常の重量は2.0ｇである。

直腸投与用の錠剤およびカプセル剤は経口投与
用の製剤と同一の医薬的に許容しえる物質および
同一の方法を利用して製造される。

直腸坐薬、錠剤またはカプセル剤は各々単位投
与量ごとにか、もしくは倍数投与量、例えば２、
６または12個ずつ包装される。

本書の全体を通じて使用する用語“単位投与剤
型”は人間および動物に対する一回の投与に適当
な物理的に分離した単位を云い、おのおのの単位
が必要な製薬上の希釈剤、担体あるいは媒体とと
もに望まれる治療効果を上げるために計算された
予定量の活性物質を含むものである。本発明の新
規の単位投与剤型の説明は、(a)活性物質の固有の
性質と遂行される特別の効果および(b)この説明に
おいて詳細に述べられるように人間および動物に
おける使用に際してこのような活性物質の製造技
術における固有の限界により述べられそして直接
これらに依存する。そしてこれらの二つが本発明
の態様である。本発明に従う適当な単位投与剤型
の例は、錠剤、カプセル、顆粒、坐薬、粉末小
包、オブラート、ピル、カシエー、茶さじ一杯、
食さじ一杯、一滴、アンプル、バイアル、前述の
ものの分離した組み合わせ、およびここで述べた
他の剤型である。

治療のための化合物投与量は投与経路、患者の
年令、体重および状態に依存する。投与スケジユ
ールとしては１日に約４〜約400mg、好ましくは
約50〜約200mgを一度に、または数回にわけて投
与する。この投与量は本組成物が奏効するうつ病
を軽快させるに有効な投与量範囲を包含する。投
与すべき量は患者の体重１Kgあたり約0.08〜約６
mgの規準に基づいて算出する。本発明の化合物を
適当な製剤担体と配合して、投与に便利でしかも
有効な単位投与剤型とする。本発明の好ましい実
験態様では、単位投与剤は系統的治療のために
５、10、25、30、50、100および200mgの各量の化
合物を含有できる。活性成分の滅菌製剤は非経口
治療のために１％〜25%W/V含有する。式の
化合物および他の活性成分を１種以上含有する組
成物の投与量は各活性成分を実際の投与量につい
て決定されねばならない。

本書に述べた様な所望の症状を治療するための
組成物の主要活性成分として式１の化合物を投与
することに加えて、前記化合物は他の化合物、例
えば、アスピリン、アセトアミノフエン、PAC
（フエナセチン−アスピリン−カフエイン）化合
物の様な鎮痛剤、イブプロフエン等の様な抗炎症
剤、ペルフエナジン、アミトリプチレン塩酸塩、
クロルジアゼポキシド、アルフラゾラム、ドキセ
ピン塩酸塩等の様な抗不安剤と共に配合できる。

参考例 １ 活性成分としてトランス−３・４−ジクロロ−
Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）シクロヘプチル〕プ
ロピオンアニリドを各々40mg含有する錠剤を下記
の成分配合量に基づいて10000錠製造した。

成 分 配合量（ｇ） 活性成分化合物 400 リン酸二カルシウム 1500 メチルセルロース（15cps.米国薬局方） 60 タルク 150 とうもろこしデン粉 200 ステアリン酸マグネシウム 12 活性成分化合物とリン酸二カルシウムとを十分
に混合した。メチルセルロースの7.5％水溶液で
造粒し、No.8篩を通して篩過し、注意深く乾燥
させた。乾燥させた顆粒をNo.12篩を通して篩過
し、タルク、デン粉、およびステアリン酸マグネ
シウムと十分に混合し、錠剤に打錠した。

斯くして得た錠剤は患者の年令および体重に依
存するが、１日に１〜２錠の投与量で成人の抑う
つ症を軽減するのに有効である。

参考例 ２ ３・４−ジクロロ−Ｎ−〔２−（ジメチルアミ
ノ）シクロヘプチル〕プロピオンアニリドメタン
スルホン酸塩を各々20mg含有する経口用の軟質ゼ
ラチンカプセル剤を製造した。微粉砕した化合物
を最初にとうもろこし油に分散させて、活性成分
をカプセル化できる様にし、ついで通常の方法で
カプセル化した。このカプセルは１日に１〜２カ
プセルの投与量で抑うつ症の治療に有効である。

参考例 ３ ３・４−ジクロロ−Ｎ−〔２−（Ｎ−ピロリジニ
ル）シクロヘプチル〕プロピオンアニリドの塩を
各々60mg含有する錠剤を下記の成分および配合量
から1000錠製造した。

成 分 配合量（ｇ） ３・４−ジクロロ−Ｎ−〔２−（Ｎ−ピロリジニ
ル）シクロヘプチル〕プロピオンアニリド
60 乳 糖 355 微晶セルロース（NF） 120 デン粉 16 ステアン酸マグネシウム粉末 ４ 全成分を篩過し、混合し、錠剤に打錠した。こ
れらの錠剤は抑うつ症の軽快に有効であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、シクロヘプチル環の１位の波状線はシク
   ロヘプチル環の１および２位の置換基に関するシ
   スおよびトランス配置を表わし；Ｒ、R₁および
   R₂は各々C₁ないしC₃−アルキルであり；Ｙおよ
   びＺは各々原子番号９ないし35のハロゲンであ
   り、３および４位あるいは３および５位に存在す
   る。〕の化合物またはその酸付加塩。 ２ トランス配置である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ３ シス配置である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。