JPS6146480B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式： 〔式中Ｒは水素又はアシル基を表わし、R₁は水素
又はメチル基を表わしかつR₂はメチル基又はエ
チル基を表わす〕の３α−ヒドロキシ−及び３α
−アシルオキシ−△⁹⁽¹¹⁾−５α−20−ケトプレ
グネンの製法に関し、これは一般式： 〔式中R₁及びR₂は前記のものを表わす〕の３β−
ヒドロキシ−５α−20−ケトプレグナンを３−ヒ
ドロキシ基の転化下にｍ−ヨード安息香酸により
エステル化し、引続いて得られた３α−ｍ−ヨー
ドベンゾイルステロイドエステルを長波の紫外線
で照射下に……かつ銀塩を用いてHClを脱離しか
つ場合により３α−ヨードベンゾイル基をけん化
することにより行なう。

アシルとは特に、６個までの炭素原子を有する
低級アルカン酸及び芳香族カルボン酸から誘導さ
れるような有機基である。例えばアセチル基、プ
ロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基及び
ｍ−ヨードベンゾイル基が挙げられる。

本発明方法により製造することができる一般式
の化合物は薬理的に価値のある物質を製造する
ための中間生成物である。

ブレスロウ及びその他（Breslow et al.）の研
究、例えば“ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイアテイ（J.Amer.Chem.
Soc.”96巻、1973頁（1974年）、“ibid”、96巻、
6791頁（1974年）から、３−位でエステル化され
たステロイドではジクロルヨードベンゼンにより
照射下に第３炭素原子C₅、C₉及びC₁₄を塩素化
し、引続いて塩化水素を二重結合の形成下に再び
脱離することができることは知られている。

しかしこの方法は、20−ケトプレグナンのよう
な遊離カルボニル基を有していないようなステロ
イドだけに適用できるという欠点を有している。

本発明方法の範囲で、選択的に９α−クロル−
20−ケトプレグナンが得られ、このものから直ち
に銀塩により公知方法で塩化水素が△⁹⁽¹¹⁾−二
重結合の形成下に脱離する。

塩素化が選択的に９−位で起るのは全く驚異的
である。それというのも米国特許第2681353号明
細書から、ジクロルヨードベンゼンが20−ケトプ
レグナンと定量的に21−クロル−20ケトプレグナ
ンを形成することが知られていたからである。

本発明方法は多工程法であるが、有利である場
合には各反応工程後に反応生成物を単離或いは後
処理せずに実施する。

第１反応工程では一般式の出発ステロイドの
３β−ヒドロキシ基を公知方法で転化しかつ有利
にもそれと同時にエステル化する。

３β−ヒドロキシ−化合物を公知の異性化法に
より３α−形に変換する。

例えば３α−ヒドロキシ−19−ノル−５α−プ
レグナン−20−オンは、相応する３β−ヒドロキ
シ−19−ノル−５α−プレグナン−20−オンから
出発して、熱時に酢酸リチウムにより処理されか
つ引続いてウセイカリにより処理される３β−メ
シルオキシ−又は３β−トシルオキシ−20−ケト
ステロイドの中間工程を介して製造することがで
きる。

エステル化を同時に行ないながら３−ヒドロキ
シ基を３βから３αに異性化する優れた実施形
は、適当な溶剤中の３β−ヒドロキシ−５α−プ
レグナン−20−オンをアゾジカルボン酸ジエチル
エステル及び例えばｍ−ヨード安息香酸のような
所望の酸の存在でトリフエニル−又はトリブチル
ホスフインのようなトリアリール−又はトリアル
キルホスフインと反応させて３α−ｍ−ヨードベ
ンゾイル−５α−プレグナン−20−オンに変換す
ることである。適当な溶剤は、例えばテトラヒド
ロフラン又はジオキサンのような反応成分に対し
て不活性であるすべてのものである。

第２反応工程で、そのようにして得られた３α
−アシルオキシ−20−ケトプレグナンを溶剤中の
ジクロルヨードベンゼン（フエニルヨジドジクロ
リド）により光化学的にハロゲン化する。適当な
溶剤は、使用するハロゲン化剤により作用を受け
ないものであり、例えばハロゲン炭化水素、例え
ば塩化メチレン又はクロロホルム、芳香族炭化水
素、例えばベンゼン、クロルベンゼン及びトルエ
ンであり、場合によりこれらの混合物を使用する
ことができる。反応の間、窒素又はアルゴンのよ
うなガスの導入が有利である。

第３反応工程では、９α−ハロゲン化合物を均
一相中で過塩素酸銀、硝酸銀又は酢酸銀のような
銀塩で処理し、その際に塩素は不溶の塩化銀とし
て脱離しかつ沈澱する。均一相で作業するには溶
剤として銀塩が溶解するもの、例えばアセトン、
酢酸及び水もしくはその混合物が好適である。

場合により、これに次いで第４反応工程を行な
い、ここでは３α−アシルオキシ基を公知方法で
脱離する。特に好適なのはメタノール性カセイカ
リでアルカリ性けん化することである。

場合により、これに次いで第５反応工程を行な
い、この際に遊離３α−ヒドロキシ基を最終的に
所望の酸で公知方法によりエステル化する。優れ
ている方法は、塩基性反応成分の存在における反
応性酸誘導体との反応であり、例えばピリジンの
存在における酸塩化物又は酸無水物との反応であ
る。

出発物質の製造 ３β−ヒドロキシ−18−メチル−19−ノル−５
α−プレグナンは相応する３−ケト化合物を還元
することにより得られる。

18−メチル−19−ノル−５α−プレグナン−
３・20−ジオン1.5ｇをピリジン18ml中で水素化
硼素ナトリウム0.15ｇにより2.4時間室温で還元
する。調製層クロマトグラフイーにより粗製生成
物から融点160〜161℃の３β−ヒドロキシ−18−
メチル−19−ノル−５α−プレグナン−20−オン
0.86ｇが得られる。

次に本発明方法を実施例につき詳説する。

例 １ ３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−20−オ
ン7.4ｇをテトラヒドロフラン140ml中に溶解し、
トリフエニルホスフイン12.5ｇ及びｍ−ヨード安
息香酸8.2ｇを添加しかつ撹拌下にアゾジカルボ
ン酸ジエチルエステル7.1mlを滴加する。反応溶
液を20分間後撹拌しかつ氷水１に注入する。沈
澱生成物を濾取し、塩化メチレン中に取り、水で
洗浄しかつ真空中で蒸発濃縮する。残渣をシリカ
ゲルでクロマトグラフイー処理する。ペンタンか
ら再結晶した後で150〜151.5℃で溶融する無定形
３α−ｍ−ヨードベンゾイルオキシ−５α−プレ
グナン−20−オン13.5ｇが得られる。

３α−ヨードベンゾイルオキシ−５α−プレグ
ナン−20−オン13.5ｇを塩化メチレン2400ml中に
溶解し、新に製造したヨードベンゼンジクロリド
8.4ｇを装入しかつアルゴンの導通下に300ワツト
のコンプタルツクス・ランプ（Comptalux−
Lampe）３個を用いて80分間照射する。

次に、溶液を真空中で濃縮し、アセトン1500ml
中に溶かし、水50mlの過塩素酸銀15.3ｇの溶液を
加えかつ15分間撹拌する。引続いて沈澱する塩化
銀を吸引濾別し、濾液を真空中で濃縮する。残渣
を酢酸エステル中に取り、塩化ナトリウム溶液及
び水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させかつ蒸
発濃縮する。３α−ｍ−ヨードベンゾイルオキシ
−５α−プレグン−９（11）−エン−20−オンの
試料をメタノールから再結晶させると、136〜137
℃で溶融する。

主要量のそのようにして得られた粗製３α−ヨ
ードベンゾイルオキシ−５α−プレグン−９
（11）−エン−20−オンを水酸化カリウム３ｇを含
むメタノール500ml中で還流下に３時間加熱す
る。氷酢酸４mlで中和後、溶液を蒸発濃縮し、酢
酸エステル中に取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させかつ蒸発濃縮する。クロマトグラ
フイー処理を施しかつアセトン／ヘキサンから再
結晶させた後で融点169〜170℃の３α−ヒドロキ
シ−５α−プレグン−９（11）−エン−20−オン
4.7ｇが得られる。

例 ２ ３α−ｍ−ヨードベンゾイルオキシ−５α−プ
レグン−９（11）−エン−20−オン790mgを水酸化
カリウム200mgを含むメタノール50ml中で還流下
に４時間加熱する。引続いて酢酸で中和し、蒸発
濃縮し、塩化メチレン中に取りかつ炭酸水素ナト
リウム溶液及び水で洗浄する。アセトンから再結
晶した試料は168〜169℃で溶融する。溶剤を真空
中で除去した後で残渣をピリジン３ml及び無水酢
酸1.5ml中で16時間室温で撹拌し、氷水中に注
ぎ、沈澱生成物を吸引濾取し、乾燥しかつメタノ
ールから再結晶する。

そのように融点158〜158.5℃の３α−アセトキ
シ−５α−プレグン−９（11）−エン−20−オン
322mgが得られる。

例 ３ 例１と同様にして次の化合物を製造する。

3.1 ３α−ヒドロキシ−19−ノル−５α−プレ
グン−９（11）−エン−20−オン； 融点155〜156℃； ３β−ヒドロキシ−19−ノル−５α−プレグナ
ン−20−オン（米国特許第3214427号明細書によ
る19−ノル−５α−プレグナン−３・20−ジオン
からピリジン中の水素化硼素ナトリウムで還元す
ることにより製造；融点147.5〜148℃）から 3.2 ３α−ヒドロキシ−18−メチル−19−ノル
５α−プレグン−９（11）−エン−20−オン； 融点173〜175℃； ３β−ヒドロキシ−18−メチル−19−ノル−５
α−プレグナン−20−オンから３α−ヨードベン
ゾイルオキシ−18−メチル−19−ノル−５α−プ
レグナン−20−オン（融点154〜155℃）を介し
て。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中Ｒは水素又はアシル基を表わし、R₁は水素
   又はメチル基を表わしかつR₂はメチル基又はエ
   チル基を表わす〕の△⁹⁽¹¹⁾−５α−20−ケトス
   テロイドを製造するに当り、一般式： 〔式中R₁及びR₂は前記のものを表わす〕の３β−
   ヒドロキシ−５α−20−ケトプレグナンをｍ−ヨ
   ード安息香酸により３−ヒドロキシ基の転化下に
   エステル化し、得られた３α−ヨードベンゾイル
   ステロイドエステルをヨードベンゼンジクロリド
   の存在で長波の紫外線で照射しかつ銀塩を用いて
   塩化水素を脱離することを特徴とする△⁹⁽¹¹⁾−
   ５α−20−ケトステロイドの製法。 ２ 一般式： 〔式中Ｒは水素又はアシル基を表わし、R₁は水素
   又はメチル基を表わしかつR₂はメチル基又はエ
   チル基を表わす〕の△⁹⁽¹¹⁾−５α−20−ケトス
   テロイドを製造するに当り、一般式： 〔式中R₁及びR₂は前記のものを表わす〕の３β−
   ヒドロキシ−５α−20−ケトプレグナンをｍ−ヨ
   ード安息香酸により３−ヒドロキシ基の転化下に
   エステル化し、得られたα−ヨードベンゾイルス
   テロイドエステルをヨードベンゼンジクロリドの
   存在で長波の紫外線で照射し、銀塩を用いて塩化
   水素を脱離しかつ３α−ｍ−ヨードベンゾイル基
   をけん化することを特徴とする△⁹⁽¹¹⁾−５α−
   20−ケトステロイドの製法。