JPS6148501B2

JPS6148501B2 -

Info

Publication number: JPS6148501B2
Application number: JP54017220A
Authority: JP
Inventors: Sachiko Yamada; Masayuki Oomori; Hiroaki Takayama
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1979-02-19
Filing date: 1979-02-19
Publication date: 1986-10-24
Also published as: JPS55111462A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は下記式で表わされる新規なビタミン
D₃誘導体及びその製法に関する。

式の化合物は、一般式（式中R₁、R₂及びR₃は同一でも異なつてもよく、
それぞれ水素原子又は水酸基の保護基を意味す
る）で表わされるプロビタミンD₃誘導体に紫外
線を照射して一般式（式中R₁、R₂及びR₃は前記の意味を有する）で表
わされるプレビタミンD₃誘導体となし、次いで
熱的に異性化して一般式（式中R₁、R₂及びR₃は前記の意味を有する）で表
わされるビタミンD₃誘導体を製造し、必要に応
じ水酸基の保護基を脱離することによつて製造さ
れる。

水酸基の保護基R₁、R₂及び／又はR₃として
は、紫外線照射による反応及び異性化反応を妨害
しないものであれば普通の保護基が用いられ、簡
単な手段で脱離しうるものが好ましい。保護基と
しては通常はアシル基が用いられ、例えば置換も
しくは非置換のベンゾイル基、アセチル基等があ
げられる。

本発明方法は、例えば次のように実施すること
ができる。

式のプロビタミンD₃誘導体に紫外線を照射
し式のプレビタミンD₃誘導体を製造する段階
における反応は、溶媒中で行うことが好ましい。
溶媒としては、例えば飽和もしくは不飽和の炭化
水素系溶媒、エーテル系溶媒ならびにアルコール
が用いられ、低沸点溶媒が好ましい。炭化水素系
溶媒としては、例えばヘキサン、オクタン等、エ
ーテル系溶媒としては、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等、アルコールとして
は、例えば低級アルコール好ましくはメタノール
等、ならびにこれらの溶媒の混合物が用いられ
る。反応は好ましくは室温付近の温度で行われ、
またアルゴン等の不活性ガス雰囲気中で行うこと
が好ましい。紫外線照射用光源としては、通常の
もの例えば低圧、中圧又は高圧水銀灯などが用い
られる。紫外線の照射時間は光源ランプの強度及
び反応規模によつて異なり、数十秒ないし数時間
の間で適宜選択される。

得られた式のプレビタミンD₃誘導体は常法
により、例えば反応混合物を濃縮したのちクロマ
トグラフイー等によつて単離できるが、単離する
ことなくそのまま次の工程に用いることもでき
る。

式のプレビタミンD₃誘導体及び式のビタ
ミンD₃誘導体は、互いに熱的な平衡関係にあ
り、式の化合物を熱的に異性化させることによ
り式の化合物が得られる。この異性化反応は常
法により、例えば式の化合物を溶媒中で放置又
は加熱することにより行われる。この際の溶媒と
しては、反応に不活性な通常の溶媒、例えば炭化
水素系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール、ベン
ゼン系溶媒などが用いられる。そのうち低沸点で
式の化合物の溶解性が優れているものが好まし
く、個々には例えばヘキサン、イソオクタン、ベ
ンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランならびにこれらの混合物が用いられ
る。反応時間は反応温度により数分ないし数週間
の間で適宜選択される。異性化反応はアルゴン等
の不活性ガス雰囲気中で行うことが好ましい。

反応混合物からの式のビタミンD₃誘導体の
単離は、通常用いられる精製手段、例えば抽出、
再結晶、カラムクロマトグラフイー、分取用高速
液体クロマトグラフイー、プレパラテブTLC等
により行われる。

得られた式のビタミンD₃誘導体において、
R₁、R₂及びR₃がそれぞれ水素原子である場合は
本発明の化合物（）と同一である。R₁、R₂及
びR₃のうち少なくとも１個が水酸基の保護基で
ある場合は、更にこれを離脱することにより本発
明の化合物（）が製造される。

水酸基の保護基の脱離は、保護基の種類によつ
て異なるが、例えば保護基がアシル基の場合は、
脱アシル化は常法により例えば塩基性物質又は水
素化金属類を用いて処理することにより行われ
る。この際塩基性物質としては、例えばアルカリ
金属水酸化物、好ましくは水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム等が用いられ、水素化金属類として
は、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化
硼素リチウム、水素化硼素ナトリウム等が通常用
いられる。脱アシル反応は溶媒中で行うことが好
ましい。用いられる溶媒は脱アシル化剤の種類に
よつて適宜選択され、例えばアルカリ金属水酸化
物を用いる場合には、一般に水、アルコール又は
これらと他の溶媒例えばエーテルとの混合物など
が用いられる。水素化金属類を用いて還元的に脱
アシル化する場合には、エーテル系溶媒が好適で
あり、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、１・２−ジメトキシエタン、ジグリム等又
はこれらの混合物が用いられる。水素化硼素ナト
リウムを用いる場合には、そのほかアルコール例
えばメタノール、エタノール等を用いることもで
きる。反応温度は脱アシル化剤の種類により室温
ないし混合物の沸騰温度の間で適宜選択される
が、アルカリ金属水酸化物を用いる場合は100℃
以下が好ましい。

式の化合物の単離、精製は常法により、例え
ば抽出、再結晶、クロマトグラフイー等を適宜組
合わせて行うことができる。

本発明の式の化合物（24・24−ジフルオロ−
１α・25−ジヒドロキシ−ビタミンD₃）は強いビ
タミンＤ様生物活性を示し、医薬として有用であ
る。

出発物質として用いられる式のプロビタミン
D₃誘導体は新規化合物であつて、例えば一般式（式中X₁及びX₂は水素原子又は１緒になつて炭素
−炭素の単結合を意味する）で表わされる化合物
から出発して製造することができる。

式の化合物としては、例えば24・24−ジフル
オロ−５β−コレスタン−３α・25−ジオール
（ａ）、24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキシコ
レステロール（ｂ）等が用いられ、これらは公
知の方法、例えば特開昭52−36654号明細書に記
載の方法により、容易に24・24−ジフルオロ−25
−ヒドロキシ−１・４−コレスタジエン−３−オ
ン（）又は24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキ
シ−１・４・６−コレスタトリエン−３−オン
（）に誘導される。なお本発明の出発物質
（）の合成経路は、１・４−ジエノン化合物
（）又は１・４・６−トリエノン化合物（）
を用いる場合につき若干異なるので、下記に説明
する。

(A) １・４−ジエノン化合物（）を用いる場合
には、下記の経路で出発物質（）が製造され
る。式中Acはアシル基を意味する。

この方法Ａにおいて、化合物（）の異性化
は溶媒、例えばエーテル、イソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキサ
イド、三級ブチルアルコール等又はこれらの混
合物中で、有機塩基、例えばカリウム−三級ブ
トキシド等の金属アルコキシドを作用させるこ
とによつて行われる。次いで得られた化合物
（）を不活性有機溶媒中で、水素化金属類例
えばリチウム水素化アルミニウム、リチウム水
素化硼素、ナトリウム水素化硼素等を用いて還
元するか又はイソプロパノール−アルミニウム
イソプロポキシドを用いてメールワインポンド
ルフ還元系に付すことにより還元して化合物
（）を製造する。化合物（）の１α位の水
酸化は、例えば有機強酸の第二水銀塩を用いる
方法（特開昭52−71456号明細書参照）又はハ
イドロ硼素化反応による方法（特開昭50−
12069号明細書参照）によつて行われる。こう
して得られる化合物（）は、その１位及び３
位の遊離の水酸基をアシル基等で保護したの
ち、プロビタミンＤ骨格（コレスタ−５・７−
ジエン体）を製造する通常の手段である７位の
炭素のハロゲン化−脱ハロゲン化水素という一
連の手段により、R₁及びR₂が水酸基の保護基
そしてR₃が水素原子である式の出発物質
（ａ）に誘導される。

得られた化合物（ａ）を常法により脱アシ
ル化すると、R₁、R₂及びR₃が水素原子である
式の化合物（ｂ）が得られるが、化合物
（ａ）に一般式（式中Ｒは有機残基を意味する）で表わされる
１・２・４−トリアゾリン−３・５−ジオン誘
導体を作用させて一般式（式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされる
１・４−環化付加物を製造し、次いでこれを水
素化金属例えばリチウム水素化アルミニウム等
を用いて還元的に脱アシル化することによつて
も製造できる。後者の方法は、化合物（）か
ら前記の操作により得られた化合物（ａ）を
反応混合物から単離しないでそのまま用いるこ
とができ、しかも効率よく良好な純度で化合物
（ｂ）を製造しうる点で優れている。

(B) １・４・６−トリエノン化合物（）を用い
る場合には、下記の経路で出発物質（）が製
造される。式中Ｒは前記の意味を有する。

この方法Ｂは特開昭50−84560号及び特開昭
50−84555号明細書に記載の方法によつて行う
ことができる。なお化合物（）は、前記の
方法(A)で得られた化合物（）をアシル化して
24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキシコレスタ
−１・５−ジエン−アシレートとなしたのち、
特開昭53−71055号明細書に記載の方法により
製造することもできる。

式の化合物は、例えばリトコール酸メチル
エステル、３β−ヒドロキシ−５−コレン酸メ
チルエステル、３β−ヒドロキシ−５−ホモコ
レン酸低級アルキルエステル等から、下記の
(C)、(D)及び(E)の各方法によつて製造される。

(C) リトコール酸メチルエステルからの化合物
（）の製造： (D) ３β−ヒドロキシ−５−コレン酸メチルエス
テルからの化合物（）の製造： (E) ３β−ヒドロキシ−５−ホモコレン酸メチル
エステルからの化合物（）の製造：前記の各方法(C)、(D)及び(E)において３α−アセ
トキシ−24−オキソ−５β−ホモコラン酸エチル
エステル、３β−アセトキシ−24−オキソ−５β
−ホモコレン酸メチルエステル及び３β−アセト
キシ−24−オキソ−５β−ホモコレン酸エチルエ
ステル等のケトカルボン酸の24位をジフルオロ化
し対応する24・24−ジフルオロ体を製造する反応
は、不活性有機溶媒例えばベンゼン、ジグライ
ム、ジクロロメタン等の中でジエチルアミノサル
フアートトリフルオライドを用いて処理すること
により行われる。反応温度に特に制限はないが低
温で行うと好ましい結果が得られる。反応時間は
数十分ないし数時間の間で適宜選択される。得ら
れた対応する24・24−ジフルオロ体から24・24−
ジフルオロ−５β−コレスタン−３α・25−ジオ
ール、24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキシコレ
ステロール等の25−ヒドロキシ体を製造する反応
は、テトラヒドロフラン、エーテル、ジグライ
ム、ベンゼン等の不活性有機溶媒中でメチルリチ
ウム、メチルマグネシウムブロマイド等のメチル
金属で処理することにより行われる。

方法(A)ないし(E)の各反応の詳細は参考例に記載
される。反応混合物からの目的化合物の単離は、
それぞれ常法により行われる。

参考例１リトコール酸メチルエステルからの24・24−ジ
フルオロ−５β−コレスタン−３α・25−ジオ
ール（ａ）および24・24−ジフルオロ−25−
ヒドロキシコレステロール（ｂ）の製造： (a) リトコール酸メチルエステル970mg及びジヒ
ドロピラン474μをジクロロメタン1.5mlに溶
解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩
62.3mgを加え、１時間放置する。反応混合物に
ジクロロメタン25mlを加え、飽和食塩水で洗浄
し、有機層を無水炭酸カリウム上で乾燥したの
ち溶媒を留去する。得られた無色の油状物質を
カラムクロマトグラフイー（シリカゲル15ｇ、
ヘキサン／酢酸エチル＝10：１）により精製す
ると、３−Ｏ−（２−テトラヒドロピラニル）−
リトコール酸メチルエステル（）1165mgが無
色油状物質として得られる。

IRスペクトル ν_nax（cap）：1730cm^-1 NMRスペクトル δ（CDCl₃）：0.63（3H、
ｓ）、0.90（3H、ｓ）、3.2〜4.2（3H、ｍ）、
3.33（3H、ｓ）、4.72（1H、ｍ、Ｗ／２＝６
Hz） (b) 水酸化リチウムアルミニウム32mgをテトラヒ
ドロフラン1.5mlに懸濁し、この懸濁液に、テ
トラヒドロフラン５mlに溶解した３−Ｏ−（２
−テトラヒドロピラニル）−リトコール酸メチ
ルエステル389mgの溶液を、アルゴン気流中で
撹拌下に０℃で滴加する。０℃で10分間、次い
で室温で30分間撹拌したのち、０℃で撹拌下に
水0.15mlを滴加して過剰の試薬を分解し、去
する。液を減圧下に濃縮し、得られた無色の
油状物質をカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル６ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝10：３）に
より精製すると、３α−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−24−ヒドロキシ−５β−コラ
ン358mgが白色粉末として得られる。

IRスペクトル ν_nax（CHCl₃）：3480cm^-1 NMRスペクトル δ（CDCl₃）：0.65（3H、
ｓ）、0.90（3H、ｓ）、3.2〜4.0（5H、ｍ）、
4.75（1H、ｍ、ｗ／２＝６Hz） (c) ピリジウムクロロクロメート
（C₅H₅N⁺HCrO₃Cl^-）221mg及び酢酸ナトリウ
ム8.3mgをジクロロメタン１mlに懸濁し、この
懸濁液に、ジクロロメタン４mlに溶解した３α
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−24−ヒ
ドロキシ−５β−コラン221mgの溶液を、アル
ゴン気流中で撹拌下に一度に加え、３時間撹拌
する。反応混合物の上澄を傾斜してとり、沈殿
をジクロロメタンで３回洗浄する。上澄及び洗
液を合わせ、シリカゲル（４ｇ）のシヨートカ
ラムに通し、ジクロロメタンで洗浄し、通液を
減圧濃縮すると、３α−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−24−オキソ−５β−コラン177
mgが無色油状物質として得られる。

IRスペクトル ν_nax（CHCl₃）：1715cm^-1 NMRスペクトル δ（CDCl₃）：0.65（3H、
ｓ）、0.97（3H、ｓ）、3.3〜4.2（3H、ｍ）、
4.75（1H、ｍ、ｗ／２＝６Hz）、9.82（1H、
ｔ、Ｊ＝２Hz） (d) ３α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
24−オキソ−５β−コラン19.3ｇ及び１・３−
プロパンジオール8.92mlをジクロロメタン100
mlに溶解し、アルゴン気流中で撹拌下に−78℃
で三弗化硼素・ジエチルエーテル560μを加
え、15分間撹拌する。更に室温で３時間撹拌し
たのち反応混合物を10％水酸化カリウム溶液、
水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を留去す
る。残査を酢酸エチル15mlに溶解し、ヘキサン
30mlを加え、−10℃で４時間放置し、析出した
結晶を取すると、３α−ヒドロキシ−24・24
−プロピレンジチオ−５β−コラン9.6ｇが無
色針状晶として得られる。

融点：145〜146℃（ヘキサン／酢酸エチル＝
10：３より再結晶） IRスペクトル ν_nax（KBr）：3300cm^-1 NMRスペクトル δ（CDCl₃）：0.63（3H、
ｓ）、0.92（3H、ｓ）、2.5〜3.1（4H、ｍ）、
3.60（1H、ｍ、ｗ／２＝15Hz）、3.98（1H、
ｔ、Ｊ＝６Hz） (e) ３α−ヒドロキシ−24・24−プロピレンジチ
オ−５β−コラン4.8ｇ及びジヒドロピラン
1.53mlをジクロロメタン15mlに溶解し、ｐ−ト
ルエンスルホン酸ピリジニウム塩266mgを加
え、２時間放置する。反応混合物にジクロロメ
タン50mlを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒
を留去して得られる残査をカラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル120ｇ、ヘキサン／酢酸エ
チル＝10：１）により精製すると、３α−（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）−24・24−プ
ロピレンジチオ−５β−コラン3.5ｇが白色粉
末として得られる。

(f) ３α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
24・24−プロピレンジチオ−５β−コラン12ｇ
をテトラヒドロフラン40mlに溶解し、アルゴン
気流中で撹拌下に−20℃で、ｎ−ブチルリチウ
ムを15％含むヘキサン溶液16.4mlを滴加する。
２時間撹拌したのち反応混合物を、クロロ炭酸
エチル43mlにアルゴン気流中で撹拌下に−78℃
で10分間で滴加し、室温で２時間撹拌を続け
る。反応混合物を過し、液を減圧濃縮し、
得られた油状残査をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル1200ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝
10：１）により精製すると、原料1.8ｇならび
に３α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
24・24−プロピレンジチオ−５β−ホモコラン
酸エチルエステル8.85ｇが白色粉末として得ら
れる。

IRスペクトル ν_nax（CHCl₃）：1720cm^-1 NMRスペクトル δ（CDCl₃）：0.63（3H、
ｓ）、0.91（3H、ｓ）1.34（3H、ｔ、Ｊ＝6.5
Hz）、4.27（2H、ｑ、Ｊ＝6.5Hz）、4.74
（1H、ｍ、ｗ／２＝６Hz） (g) ３α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
24・24−プロピレンジチオ−５β−ホモコラン
酸エチルエステル493mgをエタノール10mlに溶
解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム塩21
mgを加え、55℃で３時間撹拌する。反応混合物
を減圧濃縮し、残査をカラムクロマトグラフイ
ー（シリカゲル10ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝
５：２）により精製すると、３α−ヒドロキシ
−24・24−プロピレンジチオ−５β−ホモコラ
ン酸エチルエステル428mgが無色結晶として得
られる。

IRスペクトル ν_nax（CHCl₃）：1715cm^-1 NMRスペクトル δ（CDCl₃）：0.64（3H、
ｓ）、0.93（3H、ｓ）、1.34（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、4.28（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） (h) ３α−ヒドロキシ−24・24−プロピレンジチ
オ−５β−ホモコラン酸エチルエステル428mg
をピリジン５mlに溶解し、０℃で撹拌下に無水
酢酸２mlを滴加し、室温で14時間放置する。反
応混合物を2N−塩酸30mlに注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。有機層を2N−塩酸、水、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶
媒を留去して得られる残査をカラムクロマトグ
ラフイー（シリカゲル120ｇ、ヘキサン／酢酸
エチル＝５：１）により精製すると、３α−ア
セトキシ−24・24−プロピレンジチオ−５β−
ホモコラン酸エチルエステル417mgが無色結晶
として得られる。

IRスペクトル ν_nax（CHCl₃）：1715、1720
（sh）cm^-1 NMRスペクトル δ（CDCl₃）：0.64（3H、
ｓ）、0.93（3H、ｓ）、1.34（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、2.04（3H、ｓ）、2.3〜3.2（4H、
ｍ）、4.30（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.73
（1H、ｍ、ｗ／２＝20Hz） (i) Ｎ−ブロモこはく酸イミド847mgを95％アセ
トン水20mlに溶解し、この溶液に、95％アセト
ン水30mlに溶解した３α−アセトキシ−24・24
−プロピレンジチオ−５β−ホモコラン酸エチ
ルエステル336mgの溶液を０℃で撹拌下に加
え、15分間撹拌する。反応混合物を飽和酸性亜
硫酸ナトリウム水溶液50mlに注ぎ、ヘキサン／
ジクロロメタン（１：１）の混合液で抽出し、
分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
30mlで２回及び飽和食塩水50mlで１回洗浄す
る。これらの洗液を再びヘキサン／ジクロロメ
タン（１：１）の混合液20mlで２回抽出し、飽
和食塩水で洗浄する。この有機層を分離した有
機層を合わせ、再び飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を留去し
て得られる残査をカラムクロマトグラフイー
（ヘキサン／酢酸エチル＝６：１）により精製
すると、３α−アセトキシ−24−オキソ−５β
−ホモコラン酸エチルエステル254mgが無色結
晶として得られる。

IRスペクトル ν_nax（CHCl₃）：1720cm^-1 NMRスペクトル δ（CDCl₃）：0.64（3H、
ｓ）、0.94（3H、ｓ）、1.37、（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、2.04（3H、ｓ）、1.78（2H、bs、
ｗ／２＝15Hz）、4.34（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、4.78（1H、ｍ、ｗ／２＝20Hz） (j) Ｎ・Ｎ−ジエチルアミノトリメチルシラン及
び四フツ化硫黄から製造されたジエチルアミノ
サルフアートリフルオライド
〔（C₂H₅）₂NSF₃〕3.3mlをジクロロメタン20mlに
溶解し、この溶液に、ジクロロメタン60mlに溶
解した３α−アセトキシ−24−オキソ−５β−
ホモコラン酸エチルエステル5.5ｇの溶液を、
アルゴン気流中で撹拌下に−78℃で加え、室温
で３時間放置する。反応混合物を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液200ml及びヘキサン150mlの混合
液中に注ぎ、激しく撹拌したのち、分離した有
機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥する。溶媒を留去して得られる残査をカラ
ムクロマトグラフイー（シリカゲル100ｇ、ヘ
キサン／酢酸エチル＝10：１）により精製する
と、原料700mgが回収され、３α−アセトキシ
−24・24−ジフルオロ−５β−ホモコラン酸エ
チルエステル3.7ｇが無色油状物として得られ
る。

IRスペクトル ν_nax（CHCl₃）：1755、1720cm
^-1 NMRスペクトル δ（CDCl₃）：0.65（3H、
ｓ）、0.93（3H、ｓ）、1.36（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、2.03（3H、ｓ）、4.35（2H、ｑ、Ｊ
＝７Hz）、4.73（1H、ｍ、ｗ／２＝20Hz） (k) メチルマグネシウムブロマイドのテトラヒド
ロフラン溶液（１モル／）970μに、テト
ラヒドロフラン１mlに溶解した３α−アセトキ
シ−24・24−ジフルオロ−５β−ホモコラン酸
エチルエステル60mgの溶液を、アルゴン気流中
で撹拌下に０℃で滴加し、室温で30分間撹拌す
る。反応混合物に０℃で撹拌下に2N−塩酸10
mlを滴加し、５分間撹拌したのち酢酸エチルで
抽出する。分離した有機層を2N−塩酸、水、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。溶媒を留去して得られる残査をカラムクロ
マトグラフイー（シリカゲル10ｇ、ヘキサン／
酢酸エチル＝１：１）により精製すると、24・
24−ジフルオロ−５β−コレスタン−３α・25
−ジオール（ａ）39mgが無色結晶として得ら
れる。

融点：142〜142.5℃（ヘキサン／エタノール＝
50：１より再結晶） IRスペクトル ν_nax（CHCl₃）：3620、3450cm
^-1 NMRスペクトル δ（CDCl₃）：0.66（3H、
ｓ）、0.92（3H、ｓ）、1.31（6H、ｓ）、3.65
（1H、ｍ、ｗ／２＝18Hz）マススペクトルｍ／ｅ：440（M⁺）、423、
422（ベースピーク） (l) 24・24−ジフルオロ−５β−コレスタン−３
α・25−ジオール（ａ）800mgを三級ブチル
アルコール32mlに溶解し、水15ml、48％臭化水
素酸200μ及びＮ−ブロモアセトアミド800mg
を加え、室温で３日間撹拌する。反応混合物に
酢酸エチルを加え、0.5％チオ硫酸ナトリウム
水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥する。溶媒の留去して得
られる残査をシリカゲル５ｇのシヨートカラム
に通して精製すると、粗生成物950mgが得ら
れ、エーテル−ヘキサンより再結晶すると、４
β−ブロモ−24・24−ジフルオロ−25−ヒドロ
キシ−５β−コレスタン−３−オンが得られ
る。

融点：152〜153℃ NMRスペクトル δ（CDCl₃）：0.70（3H、
ｓ）、1.10（3H、ｓ）、1.30（6H、ｓ）、5.00
（1H、ｄ、Ｊ＝13Hz）マススペクトルｍ／ｅ：519、517（M⁺）、438 (m) ４β−ブロモ−24・24−ジフルオロ−25−
ヒドロキシ−５β−コレスタン−３−オン950
mgをジメチルホルムアミド15mlに溶解し、炭酸
リチウム500mgを加え、撹拌下に２時間加熱還
流する。冷却後、反応混合物に約100mlの水を
加え、析出する結晶を過し、水洗して乾燥す
ると、粗エノン体730mgが得られ、これをカラ
ムクロマトグラフイー（シリカゲル40ｇ、ヘキ
サン／酢酸エチル＝７：３）により精製する
と、24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキシ−４
−コレステン−３−オン498mgが結晶として得
られる。

融点：177〜178℃（エーテル−ヘキサンより再
結晶） NMRスペクトル δ（CDCl₃）：0.70（3H、
ｓ）、1.16（3H、ｓ）、1.32（6H、ｓ）、5.77
（1H、ｓ）マススペクトルｍ／ｅ：436（M⁺）、394 (n) 24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキシ−４
−コレステン−３−オン457mgをエーテル46ml
及びジメチルスルホキサイド650mlに加え、さ
らに10℃で15分間撹拌する。反応混合物を炭酸
ガスを飽和した氷水中に注ぎ、激しく撹拌した
のち酢酸エチルで抽出する。分離した有機層を
水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶
媒を留去すると、24・24−ジフルオロ−25−ヒ
ドロキシ−５−コレステン−３−オンが粗結晶
として得られる。

NMRスペクトル δ（CDCl₃）：0.70（3H、
ｓ）、1.20（3H、ｓ）、1.30（6H、ｓ）、5.35
（1H、ｍ）この生成物を精製することなしにエーテル13ml
及びメタノール25mlの混合液に溶解し、０℃で水
素化硼素ナトリウム200mgの水溶液10mlを加え、
０℃で１時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル
で抽出し、分離した有機層を１％塩酸及び飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。溶媒で留去して得られる残査をカラムクロマ
トグラフイー（シリカゲル15ｇ、ヘキサン／酢酸
エチル＝２：１）により精製すると、24・24−ジ
フルオロ−25−ヒドロキシコレステロール（
ｂ）320mgが結晶として得られる。

融点：168〜170℃（エーテルより再結晶） NMRスペクトル δ（CDCl₃）：0.70（3H、
ｓ）、0.95（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、1.02（3H、
ｓ）、1.32（6H、ｓ）、5.40（1H、ｄ、Ｊ＝４
Hz）マススペクトルｍ／ｅ：438（M⁺）、420 参考例２３β−ヒドロキシ−５−コレン酸メチルエステ
ルからの３β−アセトキシ−24−オキソ−５−
ホモコレン酸エチルエステルの製造：３β−ヒドロキシ−５−コレン酸メチルエステ
ルを、参考例１(a)〜（ｉ）に記載の方法と同様に
処理すると、３β−アセトキシ−24−オキソ−５
−ホモコレン酸エチルエステルが得られる。

参考例３３β−ヒドロキシ−５−ホモコレン酸メチルエ
ステルからの３β−アセトキシ−24−オキソ−
５−ホモコレン酸メチルエステルの製造：ジイソプロピルアミン４ミリモルをテトラヒド
ロフラン５mlに溶解し、アルゴン気流中で撹拌下
に０℃でｎ−ブチルリチウム４ミリモルを含むヘ
キサン溶液1.92mlを加え、10分間０℃で撹拌す
る。こうして調製したリチウムジイソプロピルア
ミドのヘキサン溶液に、−78℃で撹拌下に３β−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−５−ホモコ
レン酸メチルエステル（３β−ヒドロキシ−５−
ホモコレン酸メチルエステルから参考例１(a)と同
様に処理して得られる）４ミリモルのテトラヒド
ロフラン溶液2.5mlを15分間で滴加する。反応混
合物を−78℃で30分間撹拌したのち、フエニルジ
スルフイド４ミリモルをテトラヒドロフラン２ml
およびヘキサメチルホスホルアミド４ミリモルの
混合液を20分間で滴加し、さらに−78℃で30分間
撹拌する。徐々に室温に戻し、反応混合物を水40
ml中に注ぎ、エーテルで抽出する。有機層を10％
水酸化ナトリウム水溶液、水、10％塩酸及び水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
溶媒を留去すると、３β−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−24・24−ジフエニルチオ−５−
ホモコレン酸メチルエステルが得られる。続いて
この24・24−ジフエニルチオ体を参考例１(g)及び
(h)と同様に処理すると、３β−アセトキシ−24・
24−ジフエニルチオ−５−ホモコレン酸メチルエ
ステルが得られる。こうして得られた３β−アセ
トキシ−24・24−ジフエニルチオ−５−ホモコレ
ン酸メチルエステルをメタノール性沃素溶液中で
加熱還流し、次いでトリフルオロ酢酸水溶液で処
理すると、３β−アセトキシ−24−オキソ−５−
ホモコレン酸メチルエステルが得られる。

参考例４参考例２で得られた３β−アセトキシ−24−オ
キソ−５−ホモコレン酸エチルエステル又は参考
例３で得られた３β−アセトキシ−24−オキソ−
５−ホモコレン酸メチルエステルを参考例１(j)及
び(k)と同様に処理すると、24・24−ジフルオロ−
25−ヒドロキシコレステロール（ｂ）の結晶が
得られる。

この生成物は参考例１（ｎ）で得られた化合物
と、の混融試験において融点降下を示さず、また
NMRスペクトル及びマススペクトルも一致し
た。

参考例５ 24・24−ジフルオロ−５β−コレスタン−３
α・25−ジオールからの24・24−ジフルオロ−
５・７−コレスタジエン−１α・３β・25−ト
リオールの製造： (a) 24・24−ジフルオロ−５β−コレスタン−３
α・25−ジオール100mgをジオキサン２mlに溶
解し、２・３−ジクロロ−５・６−ジシアノベ
ンゾキノン207mgを加え４時間加熱還流する。
冷却後、反応液を過し、液をアルミナ４ｇ
のシヨートカラムに通し酢酸エチル／エタノー
ル（２：１）で溶出し、溶出液を減圧濃縮す
る。得られた残査をシリカゲル20ｇを用いたプ
レパラテブ薄層クロマトグラフイー（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝５：２、３回展開）により精
製すると、24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキ
シ−１・４−コレスタジエン−３−オン（）
45mgが針状晶として得られる。

融点：176〜177℃（ヘキサン／酢酸エチル＝
１：１より再結晶） IRスペクトル ν_nax（KBr）：3470、1660、
1615cm^-1 UVスペクトル λ_nax（C₂H₅OH）：247、
296nｍ NMRスペクトル δ（CDCl₃）：0.75（3H、
ｓ）、1.30（6H、ｓ）、1.57（3H、ｓ）、6.08
（1H、ｓ）、6.25（1H、dd、Ｊ＝10Hz）、２
Hz）、7.03（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz） (b) 24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキシ−１・
４−コレスタジエン−３−オン（）513mg
を、ジメチルスルホキサイド15ml及びエーテル
５mlの混合液に溶解し、アルゴン気流中で撹拌
下に15℃でカリウム−三級ブトキサイド662mg
を加え、30分間撹拌を続ける。反応混合物を水
90ml及びドライアイス５ｇの混合物中に注いで
撹拌し、エーテルで抽出する。分離した有機層
を飽和食塩水で洗浄したのち減圧濃縮する。得
られた残査をエーテル５mlおよびメタノール25
mlの混合液に溶解し、０℃で撹拌下に水素化硼
素ナトリウム25mgの水溶液５mlを加え、15分間
撹拌する。反応混合物を2N−HCl 60ml中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。分離した有機層を
飽和食塩水で洗浄したのち無水炭酸カリウム上
で乾燥する。溶媒を留去して得られる残査
（474mg）をカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル20ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）に
より精製すると、24・24−ジフルオロ−１・５
−コレスタジエン−３β・25−ジオール（）
252mgが白色粉末状結晶として得られる。

融点：170〜171℃（ヘキサン／酢酸エチル＝
４：１より再結晶） IRスペクトル ν_nax（KBr）：3400、3550cm
^-1 NMRスペクトル δ（CDCl₃）：0.74（3H、
ｓ）、1.12（3H、ｓ）、1.34（6H、ｓ）、4.22
（1H、ｍ、Ｗ／２＝18Hz）、5.4〜5.5（1H、
ｍ）、5.59（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、5.83
（1H、dd、Ｊ＝10Hz、２Hz）マススペクトルｍ／ｅ：436（M⁺、ベースピ
ーク）、421、418、407、403 (c) 酢酸第二水銀445mgを水1.4mlに溶解し、室温
で撹拌下にテトラヒドロフラン1.4ml及びトリ
フルオロ酢酸108μを加え、１分後テトラヒ
ドロフラン／ジメチルホルムアミド（１：１）
の混合液1.4mlに溶解した24・24−ジフルオロ
−１・５−コレスタジエン−３β・25−ジオー
ル（）122mgの溶液を加え、2.5時間撹拌す
る。反応混合物に2N−水酸化ナトリウム水溶
液２mlを加え、さらに2N−水酸化ナトリウム
水溶液0.7mlに溶解した水素化硼素ナトリウム
16mgの溶液を加え、１時間撹拌する。反応混合
物に炭酸カリウム2.5ｇを加え、有機層を分離
し、水層をテトラヒドロフラン15mlで５回抽出
し、有機層と抽出液を合わせる。減圧濃縮して
得られる残査をクロロホルム30mlに溶解し、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥する。溶媒を留去して得られた残査にベン
ゼン15mlを加え、水を共沸により除去する。こ
の操作を５回繰返えし、残査をデシケーター中
で一夜乾燥すると、無色の固体125mgが得られ
る。この固体をピリジン１mlに溶解し、０℃で
撹拌下に無水酢酸１mlを加え、１夜放置する。
反応混合物を2N−塩酸30ml中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出し、分離した有機層を2N−塩酸、
水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
する。溶媒を留去して得られる無色油状物質
（130mg）、カラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル20ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝５：２）に
より精製すると、原料の３−アセテート24mgが
回収され、１α・３β−ジアセトキシ−24・24
−ジフルオロ−５−コレステン−25−オール40
mgが油状物として得られる。

NMRスペクトル δ（CDCl₃）：0.67（3H、
ｓ）、0.91（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、1.30
（6H、ｓ）、2.03（3H、ｓ）、2.08（3H、
ｓ）、4.90（1H、ｍ）、5.08（1H、ｔ、Ｊ＝
２Hz）、5.22（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）マススペクトルｍ／ｅ：538（M⁺）、436、
418（ベースピーク） (d) １α・３β−ジアセトキシ−24・24−ジフル
オロ−５−コレステン−25−オール33mgをヘキ
サン／ベンゼン（１：１）１mlに溶解し、Ｎ−
ブロモこはく酸イミド13.1mgを加え、アルゴン
気流中で30分間加熱還流する。冷却後、反応混
合物を過し、液を減圧濃縮し、得られた残
査をキシレン１mlに溶解し、ｓ−コリジン85μ
を加え、アルゴン気流中で30分間加熱還流す
る。冷後、反応混合物を2N−塩酸20ml中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。分離した有機層を
2N−塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。溶媒を留去して得られる
淡黄色の油状物質（32mg）をエーテル１mlに溶
解し、４−フエニル−１・２・４−トリアゾリ
ン−３・５−ジオン（XI）7.5mgを加え、アル
ゴン気流中で室温で１夜放置する。反応混合物
をシリカゲル10ｇを用いたプレパラテブ薄層ク
ロマトグラフイー（ヘキサン／酢酸エチル＝
１：１）により精製すると、１α・３β−ジア
セトキシ−24・24−ジフルオロ−５・７−コレ
スタジエン−25−オールと４−フエニル−１・
２・４−トリアゾリン−３・５−ジオンとの
１・４−環化付加物（XII）12mgが結晶として得
られる。

IRスペクトル ν_nax（CHCl₃）：1730、1690cm
^-1 NMRスペクトル δ（CDCl₃）：0.80（3H、
ｓ）、1.27（6H、ｓ）、1.30（3H、ｓ）、1.99
（3H、ｓ）、210（3H、ｓ）、6.30（1H、ｄ、
Ｊ＝９Hz）、6.45（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） (e) 水素化リチウムアルミニウム6.4mgをテトラ
ヒドロフラン0.5mlに懸濁し、この懸濁液に、
テトラヒドロフラン１mlに溶解した参考例５(d)
で得られた1.4−環化付加物（XII）12mgの溶液
をアルゴン気流中で加熱還流しながら滴加す
る。２時間放置したのち、０℃で撹拌下に水
0.5mlを滴加し、2N−塩酸中に注ぐ。酢酸エチ
ルで抽出し、分離した有機層を2N−塩酸、
水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
する。溶媒を留去して得られる残査（12mg）を
プレパラテブ薄層クロマトグラフイー（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝１：２）により精製すると、
24・24−ジフルオロ−５・７−コレスタジエン
−１α・３β・25−トリオール（ｂ）３mgが
無色結晶として得られる。

IRスペクトル ν_nax（CHCl₃）：3600、3400cm
^-1 UVスペクトル λ_nax（EtOH）：262、272、
282.5、294nｍ NMRスペクトル δ（CDCl₃）：0.63（3H、
ｓ）、0.97（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、0.95
（3H、ｓ）、1.31（6H、ｓ）、3.76（1H、ｍ、
Ｗ／２＝７Hz）、4.06（1H、ｍ、Ｗ／２＝30
Hz）、5.40（1H、dd、Ｊ＝５、３Hz）、5.74
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）マススペクトルｍ／ｅ：452（M⁺、ベースピ
ーク） (f) 得られた24・24−ジフルオロ−５・７−コレ
スタジエン−１α・３β・25−トリオール（
ｂ）５mgをピリジン及び無水酢酸を用いて常法
によりアセチル化すると、１α・３β−ジアセ
トキシ−24・24−ジフルオロ−５・７−コレス
タジエン−25−オール（ａ）が得られる。

UVスペクトル λ_nax（EtOH）：262、272、
282、294nｍ実施例１ 24・24−ジフルオロ−５・７−コレスタジエン
−１α・３β・25−トリオール（ｂ）３mgをエ
ーテル300mlに溶解し、アルゴン気流中で撹拌下
に０℃でバイコールフイルターを通して200Wの
高圧水銀灯で光照射する。反応混合物を20℃で減
圧濃縮し、得られた残査を分取用高速液体クロマ
トグラフイーにより精製すると、24・24−ジフル
オロ−１α・25−ジヒドロキシプレビタミンD₃
〔UVスペクトル λ_nax（EtOH）：261nｍ〕370
μｇが得られる。次いでこのプレビタミンD₃370
μｇをベンゼン２mlに溶解し、アルゴン気流中で
2.5時間加熱還流する。反応混合物を20℃で減圧
濃縮し、得られた残査を分取用高速液体クロマト
グラフイーにより精製すると、原料のプレビタミ
ンD₃28μｇが回収され、24・24−ジフルオロ−
１α・25−ジヒドロキシビタミンD₃172μｇが得
られる。

UVスペクトル λ_nax（EtOH）：266nｍ NMRスペクトル δ（CDCl₃）：0.56（3H、
ｓ）、0.95（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、1.31（6H、
ｓ）、4.20（1H、ｍ）、4.40（1H、ｍ）、5.02
（1H、bs）、5.34（1H、bs）、6.05（1H、ｄ、
Ｊ＝11Hz）、6.38（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）マススペクトルｍ／ｅ：452（M⁺）、134 実施例２参考例５(f)で得られた１α・３β−ジアセトキ
シ−24・24−ジフルオロ−５・７−コレスタジエ
ン−25−オール（ａ）５mgを実施例１と同様に
して光照射及び異性化反応を行ない、得られた１
α−アセトキシ−24・24−ジフルオロ−25−ヒド
ロキシビタミンD₃−３−アセテートをエタノー
ル５mlに溶解し、25％水酸化カリウム水溶液50μ
を加え、30分間加熱還流して脱アセチル化す
る。冷却後、反応混合物をクロロホルム及び水の
混合物中に注ぎ、分離する有機層を水洗し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を留去して得
られる残査を分取用高速液体クロマトグラフイー
により精製すると、24・24−ジフルオロ−１α・
25−ジヒドロキシビタミンD₃198μｇが得られ
る。この生成物はUVスペクトル及びNMRスペク
トルは実施例１で得られた化合物と一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１次式で表わされるビタミンD₃誘導体。２一般式（式中R₁、R₂及びR₃は同一でも異なつてもよく、
それぞれ水素原子又は水酸基の保護基を意味す
る）で表わされるプロピタミンD₃誘導体に紫外
線を照射して一般式（式中R₁、R₂及びR₃は前記の意味を有する）で表
わされるプレビタミンD₃誘導体となし、次いで
熱的に異性化して一般式（式中R₁、R₂及びR₃は前記の意味を有する）で表
わされるビタミンD₃誘導体を製造し、必要に応
じ水酸基の保護基を脱離することを特徴とする、
次式で表わされるビタミンD₃誘導体の製法。