JPS6148510B2 - - Google Patents

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JPS6148510B2
JPS6148510B2 JP53022150A JP2215078A JPS6148510B2 JP S6148510 B2 JPS6148510 B2 JP S6148510B2 JP 53022150 A JP53022150 A JP 53022150A JP 2215078 A JP2215078 A JP 2215078A JP S6148510 B2 JPS6148510 B2 JP S6148510B2
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JP
Japan
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carbon atoms
alkyl group
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hydrogen atom
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JP53022150A
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JPS54115368A (en
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Masaki Hayashi
Yoshinobu Arai
Shuichi Oonada
Shinsuke Hashimoto
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to US06/014,082 priority patent/US4232009A/en
Priority to CH189679A priority patent/CH638196A5/fr
Priority to IT20596/79A priority patent/IT1113401B/it
Publication of JPS54115368A publication Critical patent/JPS54115368A/ja
Publication of JPS6148510B2 publication Critical patent/JPS6148510B2/ja
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
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    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規なプロスタグランジンI2（以下
PGI2と記す）類似化合物に関する。 PGI2は天然生理活性物質として知られ、下記
（）の構造式を有し、その化学名は（5Z・
13E）−（９α・11α・15S）−６・９−エポキシ−
11・15−ジヒドロキシプロスタ−５・13−ジエン
酸である。 〔ネイチヤー（Nature）、263、663（1976）、
プロスタグランジンズ（Prostaglandins）、12、
685（1976）、同誌、12、915（1976）、同誌、13、
３（1977）、同誌、13、375（1977）及びケミカ
ル・アンド・エンジヤリング・ニユーズ、
（Chemical and Engineering News）、12月20日
号、17（1976）〕。 PGI2はプロスタグランジンG2（以下PGG2と記
す（又はプロスタグランジンH2（以下PGH2と記
す）を豚大動脈、豚腸管膜動脈、家兎大動脈又は
ラツト胃底部等のミクロゾームとインキユベート
すると生成することが知られている。PGiI2は強
力な動脈弛緩作用を有し、その作用は動脈に特異
的であり、その他の平滑筋は弛緩しない。更に、
PGI2はアラキドン酸により誘発された人血小板
凝集作用を強力に抑制する。同様にPGG2又は
PGH2を血小板ミクロゾームとインキユベートす
ることにより生成するスロンボキサンA2
（thromboxane A2）が動脈収縮作用及び血小板凝
集作用を有していることを考えると、前記の
PGI2の性質はPGI2が生体内で極めて重要な生理
的役割をはたしていることを示している。それ故
にPGI2が動脈硬化、心不全又は血栓症等の治療
に有効と考えられる。 天然のPGI2の薬理作用を有する新規なPGI2類
似化合物を見い出すため、幅広い研究を行なつた
結果、本発明者らはPGI2のω末端にハロゲン原
子を導入した本発明化合物を得、本発明を完成し
た。 本発明は一般式 〔式中、Ｙはエチレン基（すなわち−CH2CH2
−）又はトランス−ビニレン基（すなわち
【式】）を表わし、R1は水素原子、又は 炭素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、
又は炭素数７〜12のアラルキル基、又は置換され
ていないか少なくとも１個の炭素数１〜４のアル
キル基で置換されている炭素数４〜７のシクロア
ルキル基、又は置換されていないか少なくとも１
個の塩素原子もしくはトリフルオロメチル基もし
くは炭素数１〜４のアルキル基もしくはフエニル
基で置換されているフエニル基、又は−ＣnＨ2n
COOR4基（基中、ｍは１〜12の整数を表わし、
R4は炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキ
ル基を表わす）、又は−ＣnＨ2nOR5基（基中、ｍ
は前記と同じ意味を表わし、R5は水素原子又は
炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を
表わす）、又は
【式】基（基中、ｍは 前記と同じ意味を表わし、R6とR7は同じでも異
なつてもよいが各々炭素数１〜４の直鎖もしくは
分枝鎖アルキル基を表わす）を表わし、R2は水
素原子、又はメチル基、又はエチル基を表わし、
R3は塩素原子、又は弗素原子を表わし、ｎは２
〜８の整数を表わし、11位及び15位の炭素原子に
ついている〓は、α−配置又はβ−配置（すなわ
ちＳ−配置又はＲ−配置）又はそれらの混合物で
あることを表わし、５位と６位の炭素原子間の二
重結合はＺを表わす〕 で示される新規なプロスタグランジンI2類似化合
物及びそれらのシクロデキストリン包接化合物及
びR1が水素原子を表わす場合にはその酸の非毒
性塩（例えばナトリリウム塩）に関する。 本発明は一般式（）で示されるすべての化合
物、すなわち光学活性な「天然型」又はその鏡像
体又はそれらの混合物（特に「天然型」とその鏡
像体との等量混合物からなるラセミ体）に関す
る。 当業者にとつて明らかなように、一般式（）
で示される化合物は少なくとも５個の不斉中心を
有しており、これら５個の不斉中心は、８位、９
位、11位、12位及び15位の炭素原子である。更に
R1が分枝鎖アルキル基を表わす場合、あるいは
ＣoＨ2o、ＣnＨ2n基が分枝鎖アルキレン基を表わ
す場合には他の不斉中心が生じる可能性がある。
よく知られているように不斉中心の存在により異
性体が生じる。しかしながら一般式（）で示さ
れる化合物はすべて脂環式環の８位と９位の炭素
原子についている置換基がシスであるような配置
をもち、８位と12位の炭素原子についている置換
基がトランスであるような配置をもつ。従つて一
般式（）で示される化合物の８位と９位の炭素
原子についている置換基がシス−配置し、８位と
12位の炭素原子についている置換基がトランス−
配置を有し、11位と15位に水酸基を有する異性体
及びそれらの混合物が一般式（）で示される化
合物の範囲にはいる。 R1が表わす炭素数１〜12のアルキル基として
はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デ
シル、ウンデシル、ドデシル及びそれらの異性体
が挙げられる。 R1が表わす炭素数７〜12のアラルキル基とし
てはベンジル、１−フエネチル、２−フエネチ
ル、３−フエニルブチル、４−フエニルブチル、
１−（２−ナフチルエチル）、２−（１−ナフチル
エチル）等が挙げられる。 R1が表わす置換されていないか少なくとも１
個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されている
炭素数４〜７のシクロアルキル基としてはシクロ
ブチル、１−プロピルシクロブチル、１−ブチル
シクロブチル、１−ペンチルシクロブチル、１−
ヘキシルシクロブチル、２−メチルシクロブチ
ル、２−プロピルシクロブチル、３−エチルシク
ロブチル、３−プロピルシクロブチル、２・３・
４−トリエチルシクロブチル、シクロペンチル、
３−エチルシクロペンチル、３−プロピルシクロ
ペンチル、３−ブチルシクロペンチル、３−tert
−ブチルシクロペンチル、２・２−ジメチルシク
ロペンチル、（１−メチル−３−プロピル）シク
ロペンチル、（２−メチル−３−プロピル）シク
ロペンチル、（２−メチル−４−プロピル）シク
ロペンチル、シクロヘキシル、３−エチルシクロ
ヘキシル、３−イソプロピルシクロヘキシル、４
−メチルシクロヘキシル、４−エチルシクロヘキ
シル、４−プロピルシクロヘキシル、４−tert−
ブチルシクロヘキシル、２・２−ジメチルシクロ
ヘキシル、２・６−ジメチルシクロヘキシル、
（２・６−ジメチル−４−プロピル）シクロヘキ
シル、シクロヘプチル等が挙げられる。 R1が表わす置換されていないか少なくとも１
個の塩素原子、トリフルオロメチル基、炭素数１
〜４のアルキル基もしくはフエニル基で置換され
ているフエニル基としてはフエニル、２−クロロ
フエニル、３−クロロフエニル、４−クロロフエ
ニル、２・４−ジクロロフエニル、２・４・６−
トリクロロフエニル、２−トリル、３−トリル、
４−トリル、４−エチルフエニル、４−tert−ブ
チルフエニル、４−sec−ブチルフエニル、３−
トリフルオロメチルフエニル、４−ビフエニル等
が挙げられる。 R1が表わすＣnＨ2nCOOR4基、ＣnＨ2nOR5
基、
〔16RS−メチル−20−クロロ−PGI2メチルエステル〕
窒素雰囲気下、ヨード化合物〔実施例１で製
造〕116mgとDBU（１・５−ジアザビシクロ
〔５・４・０〕ウンデセン−５）0.4mlを室温で18
時間かきまぜる。反応液を０℃に冷却し、０℃に
冷却した1N塩酸２mlとPH6.86のリン酸緩衝液２
mlを加え、ジエチルエーテルで抽出する。抽出液
を無水硫酸マグネシウで乾燥し、減圧濃縮する。
残留物を溶出剤として0.1％のトリエチルアミン
を含むｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒
（１：１）を用いた“Florisil”（登録商標、
Florin Co.社製）カラムクロマトグラフイで精製
すると次の物理的性質を有する標題化合物52mgが
得られた。 TLC〔展開溶媒として0.1％のトリエチルアミン
を含むジエチルエーテルとアセトンの混合溶液
（３：１）を用い、５％のトリエチルアミンを含
むジエチルエーテルで前処理したシリカゲルプレ
ートを使用〕：Rf＝0.52。 IR（クロロホルム溶液）：ν＝3400、1730、
1700、970cm-1。 NMR（CDCl3＋ベンゼン溶液）：δ＝5.7〜5.4
（2H、ｍ）、4.7〜4.4（1H、ｍ）、4.3〜3.6
（3H、ｍ）、3.65（3H、ｓ）、3.53（2H、ｔ）、
1.0〜0.7（3H、ｍ）。 実施例 ３ （13E）−（5RS・6RS・９α・11α・15S）−５−
ブロモ−６・９−エポキシ−11・15−ジヒドロ
キシ−20−クロロプロスト−13−エン酸メチル
エステル 窒素雰囲気下、クロロホルムとテトラヒドロフ
ランの混合溶媒（１：１）３mlに溶かした
（5Z・13E）−（９α・11α・15S）−９・11・15−
トリヒドロキシ−20−クロロプロスタ−５・13−
ジエン酸メチルエステル〔特開昭51−138653号明
細書実施例４記載化合物〕175mgにＮ−ブロモス
クシンイミド85mgを加え室温で10分間かきまぜ
る。反応液を酢酸エチルで希釈し、50％飽和食塩
水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮する。残留物を溶出剤として
シクロヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：
２）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフイ
で精製すると次の物理的性質を有する標題化合物
165mgが得られた。 TLC（展開溶媒、酢酸エチル）：Rf＝0.55。 IR（液膜法）：ν＝3400、1720、980cm-1。 NMR（CDCl3溶液）：δ＝5.62〜5.45（2H、
ｍ）、4.66〜4.38（1H、ｍ）、3.68（3H、ｓ）、
3.55（2H、ｔ）、2.75（3H、ｓ）。 実施例 ４ （5Z・13E）−（９α・11α・15S）−６・９−エ
ポキシ−11・15−ジヒドロキシ−20−クロロプ
ロスタ−５・13−ジエン酸メチルエステル〔20
−クロロ−PGI2メチルエステル〕 窒素雰囲気下、トルエン0.2mlに溶かしたブロ
モ化合物〔実施例３で製造〕50mgにDBU（１・
５−ジアザビシクロ〔５・４・０〕ウンデセン−
５）0.1mlを加え、50℃で１時間、更に70℃で1.5
時間かきまぜる。反応液を０℃に冷却し、０℃に
冷却した1N塩酸0.5mlとPH6.86のリン酸緩衝液0.5
mlを加えジエチルエーテルで抽出する。抽出液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残
留物を溶出剤として0.1％のトリエチルアミンを
含む酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒（１：
１）を用いた“Florisil”（登録商標、Florin Co.
社製）のカラムクロマトグラフイで精製すると次
の物理的性質を有する標題化合物15mgが得られ
た。 TLC〔展開溶媒として0.1％のトリエチルアミン
を含むジエチルエーテルとアセトンの混合溶媒
（３：１）を用い、５％のトリエチルアミンを含
むジエチルエーテルで前処理したシリカゲルプレ
ートを使用〕：Rf＝0.52。 IR（液膜法）：ν＝3400、1740、1700、980cm
-1。 NMR（CDCl3溶液）：δ＝5.61〜5.40（2H、
ｍ）、4.69〜4.47（1H、ｍ）、4.24〜3.90（2H、
ｍ）、3.66（3H、ｓ）、3.62（1H、ｄ）、3.53
（2H、ｔ）、2.33（2H、ｔ）。 臨床診療において、本発明の新規化合物はふつ
う膣内、直腸内あるいは非経口投与される。 非経口投与のための製品は、無菌の水性あるい
は非水性溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を包含する。
非水性の溶剤又は懸濁剤としては、例えばプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、オリ
ーブ油の如き、植物油、オレイン酸エチルの如き
注射しうる有機エステルがある。このような製剤
は又、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤の如き補
助剤を含むことができる。それらは例えばバクテ
リア保留フイルターをとおす過、殺菌剤の配合
あるいは照射によつて無菌化できる。また無菌の
固形製剤を製造し、使用直前に無菌水又は無菌の
注射用溶媒に溶解して使用することができる。 腟内投与のための固形製剤としては、ひとつ又
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体は公知の
方法により処方されるペツサリが含まれる。 直腸内投与のための固形製剤としては、ひとつ
又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体は公知
の方法により処方される坐薬が含まれる。 製剤中の活性物質のパーセントは変化させるこ
とができ、目的の治療効果にふさわしい投与量が
得られるように割合を設定する必要がある。勿
論、数単位の投与量をほぼ同時に投与することが
できる。一般に、製品は普通注射によつて投与す
るときは、少なくとも0.025重量％の活性物質を
含むことになる。用いる投与量は目的とする治療
効果、投与方法、処理時間によつてきまる。 人においては、通常成人一人当り一回の投与量
は、高血圧の治療のための非経口投与では、0.05
から500μｇであり、末梢循環障害の治療のため
の非経口投与では、0.05から500μｇであり、脳
血栓症、心筋硬塞及び動脈硬化症の予防と治療の
ための非経口投与では、0.05から500μｇであ
る。 本発明化合物の薬剤組成物を次の参考例により
例示する。 参考例 ５ （5Z・13E）−（９α・11α・15S・16RS）−
６・９−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−16−
メチル−20−クロロプロスタ−５・13−ジエン酸
メチルエステル500μｇをエタノール５mlに溶か
し、バクテリア保留フイルターをとおして殺菌
し、１ml容量アンプル当り0.1mlずついれること
により、アンプル当り10μｇの（5Z・13E）−（９
α・11α・15S・16RS）−６・９−エポキシ−
11・15−ジヒドロキシ−16−メチル−20−クロロ
プロスタ−５・13−ジエン酸メチルエステルが含
まれる。アンプルを封管する。アンプルの内容物
は適当な容量に希釈する。例えばPH8.6のトリス
塩酸緩衝液で１mlに希釈して注射投与用とする。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｙはエチレン基（すなわち−CH2CH2
    −）又はトランス−ビニレン基（すなわち
    【式】）を表わし、R1は水素原子、又は 炭素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、
    又は炭素数７〜12のアラルキル基、又は置換され
    ていないか少なくとも１個の炭素数１〜４のアル
    キル基で置換されている炭素数４〜７のシクロア
    ルキル基、又は置換されていないか少なくとも１
    個の塩素原子もしくはトリフルオロメチル基もし
    くは炭素数１〜４のアルキル基もしくはフエニル
    基で置換されているフエニル基、又は−ＣnＨ2n
    COOR4基（基中、ｍは１〜12の整数を表わし、
    R4は炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキ
    ル基を表わす）、又は−ＣnＨ2nOR5基（基中、ｍ
    は前記と同じ意味を表わし、R5は水素原子又は
    炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を
    表わす）、又は【式】基（基中、ｍは 前記と同じ意味を表わし、R6とR7は同じでも異
    なつてもよいが各々炭素数１〜４の直鎖もしくは
    分枝鎖アルキル基を表わす）を表わし、R2は水
    素原子、又はメチル基、又はエチル基を表わし、
    R3は塩素原子、又は弗素原子を表わし、ｎは２
    〜８の整数を表わし、11位及び15位の炭素原子に
    ついている〓は、α−配置又はβ−配置（すなわ
    ちＳ−配置又はＲ−配置）又はそれらの混合物で
    あることを表わし、５位と６位の炭素原子間の二
    重結合はＺを表わす〕で示される新規なプロスタ
    グランジンI2類似化合物又はそれらのシクロデキ
    ストリン包接化合物又はR1が水素原子を表わす
    場合にはその酸の非毒性塩。 ２ （5Z・13E）−（９α・11α・15S）−６・９−
    エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−20−クロロプ
    ロスタ−５・13−ジエン酸メチルエステルである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ （5Z・13E）−（９α・11α・15S・16RS）−
    ６・９−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−16−
    メチル−20−クロロプロスタ−５・13−ジエン酸
    メチルエステルである特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。
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