CH638196A5 - Analogues de la prostaglandine i(2) et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents
Analogues de la prostaglandine i(2) et compositions pharmaceutiques les contenant. Download PDFInfo
- Publication number
- CH638196A5 CH638196A5 CH189679A CH189679A CH638196A5 CH 638196 A5 CH638196 A5 CH 638196A5 CH 189679 A CH189679 A CH 189679A CH 189679 A CH189679 A CH 189679A CH 638196 A5 CH638196 A5 CH 638196A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- general formula
- group
- chloro
- prostaglandin
- Prior art date
Links
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- -1 fluoro-4 butyl Chemical group 0.000 claims description 96
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 18
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 18
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 13
- 150000003174 prostaglandin I2 derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008016 pharmaceutical coating Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 15
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 5
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000596093 Homo sapiens Transcription initiation factor TFIID subunit 1 Proteins 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102100035222 Transcription initiation factor TFIID subunit 1 Human genes 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N prostaglandin G2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](OO)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 3
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N Allobarbital Chemical compound C=CCC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N Iodine aqueous Chemical compound [K+].I[I-]I DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960000880 allobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007033 dehydrochlorination reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical class [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
La présente invention a trait à de nouveaux analogues de la Prostaglandine I2 (PGI2), à un procédé pour leur préparation et à des compositions pharmaceutiques en contenant.
La PGI2 est une substance naturelle physiologiquement active ayant la formule suivante:
1
COOH
17
et son nom chimique est acide époxy-6,9-dihydroxy-l 1,15-prostadiène-5,13-oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15S) [«Nature», 263, 663 (1976); «Prostaglandins», 12,685 (1976); ibid., 12,915 (1976); ibid., 13, 3 (1977); ibid., 13, 375 (1977); et «Chemical and Engineering News», dèe. 20,17 (1976)].
Il est bien connu qu'on peut préparer la PGI2 par incubation de la Prostaglandine G2 (PGG2) ou de la Prostaglandine H2 (PGH2) avec une fraction microsomale préparée à partir d'aorte thoracique de porc, d'artère mésentérique de porc, d'aorte de lapin ou de bas-fond stomacal de rat. La PGI2 a une activité de relaxation sur les artères qui est particulière aux artères et n'agit pas sur les autres muscles lisses. En outre, la PGI2 inhibe fortement chez l'homme l'agrégation des plaquettes sanguines induite par l'acide arachidoni-que.
Compte tenu du fait que le thromboxane A2 préparé par incubation de la PGG2 ou de la PGH2 avec du microsome de plaquettes
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638 196
4
sanguines exerce une action de contraction sur les artères et une action d'agrégation sur les plaquettes sanguines, les propriétés de la PGI2 signalées jusqu'ici montrent que la PGI2 joue un rôle physiologique très important dans l'organisme vivant. La PGI2 peut être utile pour le traitement de l'artériosclérose, des défaillances cardiaques ou de la thrombose.
On a opéré des recherches étendues afin de découvrir^ entre autres, de nouveaux produits avant les propriétés pharmacologiques de la PGI2 naturelle ou une ou plusieurs de ces propriétés à un degré plus poussé, ou des propriétés pharmacologiques inconnues jusqu'à présent. On a maintenant découvert qu'en remplaçant un des atomes d'hydrogène de l'extrémité du groupe n-pentyle attaché à la position 15 de la PGI2, et de certains de ses analogues dans lesquels le groupe n-pentyle est lui-même remplacé par un autre groupe alcoyle qui inclut facultativement un anneau cycloalcoyle, par un atome d'halogène, les propriétés pharmacologiques de la PGI2 naturelle sont améliorées ou modifiées dans certains aspects de leurs activités.
En conséquence, la présente invention réside dans de nouveaux analogues de la Prostaglandine I2 qui ont la formule générale:
COCB
OH
OH
[dans laquelle Y représente un chaînon éthylène —CH2CH2 — ou, de préférence, vinylène trans
H
V
/ \ •
H
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 12, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aralcoyle contenant de 7 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou représente un groupe phényle non substitué ou substitué par au moins un atome de chlore, groupe trifluorométhyle, groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou groupe phényle, ou représente un groupe — CmH2m COOR4 (dans lequel m représente un nombre entier de 1 à 12 et R4 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone), un groupe — CnH2nOR5 (dans lequel n représente un nombre entier de 2 à 12 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone), ou un groupe
R6
-CnH2nN^
R7
(dans lequel n est tel que défini précédemment et R6 et R7, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone), R2 représente un groupe méthyle ou éthyle, ou de préférence un atome d'hydrogène, X représente un groupe —CpH2p — (dans lequel p représente un nombre entier de 2 à 8) ou un groupe
-r8
R9-
(dans lequel R8 représente une liaision simple ou un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R9 représente une liaision simple ou un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone et q représente un nombre entier de 3 à 6), R3 représente un atome de chlore ou de fluor, la ligne en zigzag attachée aux atomes de carbone des positions 11 et 15 indique une configuration a ou ß (c'est-à-dire une configuration S ou R) ou un mélange des deux et la double liaison entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 est Z], ainsi que les clathrates de cyclodextrine de ces acides et esters et, quand R1 représente un atome d'hydrogène, les sels non toxiques (par exemple de sodium) de ces acides et, quand R1 représente un groupe
R6
-CnH2nN^
R7
dans lequel n, R6 et R7 sont tels que définis précédemment, les sels d'addition d'acide non toxiques de ces composés. De préférence, les groupes hydroxy attachés aux atomes de carbone des positions 11 et 15 de la formule II sont en configuration a. Il doit être entendu que, dans le groupe
R9 peut être attaché à n'importe lequel des atomes de carbone de l'anneau cycloalcoyle, y compris l'atome de carbone (non représenté) qui est relié à R8.
La présente invention concerne tous les composés de formule générale II sous la forme naturelle ou sa forme énantiomère, ou les mélanges des deux, plus spécialement la forme racémique qui consiste en des mélanges équimolêculaires de la forme naturelle et de son énantiomère.
Comme on peut le voir, les composés représentés par la formule générale II ont au moins cinq centres chiraux, ces cinq centres étant situés sur les atomes de carbone des positions 8,9,11,12 et 15. D'autres centres chiraux peuvent encore apparaître quand R1 est un groupe alcoyle à chaîne ramifiée ou quand CmH2m, CnH2n, CpH2p, R8 ou R9 est un groupe alcoylène à chaîne ramifiée. La présence de chiralité conduit, comme on le sait, à l'existence d'isomérie. Cependant, les composés de formule générale II ont tous une configuration telle que les chaînes latérales attachées aux atomes de carbone de l'anneau en positions répertoriées 8 et 12 sont trans l'une par rapport à l'autre. En conséquence, tous les isomères de formule générale II, et leurs mélanges, qui ont ces chaînes latérales attachées aux atomes de carbone de l'anneau en position 8 et 12 selon la configuration trans et ont des groupes hydroxy, comme représenté, aux positions 11 et 15, doivent être considérés comme inclus dans le domaine de la formule II.
Comme exemples du groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 12 atomes de carbone représenté par R1, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle et leurs isomères.
Comme exemples du groupe aralcoyle contenant de 7 à 12 atomes de carbone représenté par R1, on peut citer les groupes
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
benzyle, phényl-1-éthyle, phényl-2-éthyle, phényl-3-butyle, phényl-4-butyle, (naphyl-2)-l-éthyle et (naphyl-l)-2-éthyle.
Comme exemples du groupe cycloalcoyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, représenté par R1, on peut citer les groupes cyclobutyle, propyl-1 -cyclobutyle, butyl-1 -cyclobutyle, méthyl-2-cyclobutyle, éthyl-3-cyclobutyle, propyl-3-cyclobutyle, cyclopentyle, éthyl-3-cyclopentyle, propyl-3-cyclopentyle, butyl-3-cyclopentyle, tert.-butyl-3-cyclopentyle, diméthyl-2,2-cyclopentyle, méthyl-l-propyl-3-cyclopentyle, méthyl-2-propyl-3-cyclopentyle, méthyl-2-propyl-4-cyclopentyle, cyclohexyle, éthyl-3-cyclohexyle, isopropyl-3-cyclo-hexyle, méthyl-4-cyclohexyle, éthyl-4-cyclohexyle, propyl-4-cyclo-hexyle, tert.-butyl-4-cyclohexyle, diméthyl-2,2-cyclohexyle, diméthyl-2,6-cyclohexyle, diméthyl-2,6-propyl-4-cyclohexyle et cycloheptyle.
Comme exemples du groupe phényle non substitué ou substitué par au moins un atome de chlore, un groupe trifluorométhyle, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, représenté par R1, on peut citer les groupes phényle, chloro-2-phényle, chloro-3-phényle, chloro-4-phényle, dichloro-2,4-phényle, trichloro-2,4,6-phényle, tolyle-2, tolyle-3, tolyle-4, éthyl-4-phényle, tert.-butyl-4-phényle, sec.-butyl-4-phényle, trifluorométhyl-3-phényl et biphényle-4.
R1 représente de préférence un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le groupe méthyle.
Comme exemples des restes CmH2m et CnH2n des groupes CmH2mCOOR4,CnH2nOR*et
R6
-CnH2nN^
R7
représentés par R1, on peut citer les groupes méthylène (quand m dans le reste CmH2m est égal à 1), éthylène, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthylène, heptaméthylène, octaméthylène, nonaméthylène, décaméthylène, undécaméthylène, dodécaméthylène et leurs isomères.
Comme exemples des groupes alcoyles à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone représentés par R4, R5, R® et R7, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopro-pyle, butyle, isobutyle, sec.-butyle et tert.-butyle.
Comme exemples du groupe alcoylène contenant de 2 à 8 atomes de carbone représenté par CpH2p, on peut citer les groupes éthylène, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthylène, heptaméthylène, octaméthylène et leurs isomères.
Comme exemples du groupe
■*8
Ry-ŒÎ2-R5
représenté par — X— CH2—R3, on peut citer les groupes (chloro-3-propyl)-1 -cyclobutyle, (chloro-4-butyl)-1 -cyclobutyle, (chloro-5-pentyl)-1 -cyclobutyle, (chloro-6-hexyl)-1 -cyclobutyle, (chloro-3-propyl)-2-cyclobutyle, (chloro-2-éthyl)-3-cyclobutyle, (chloro-3-propyl)-3-cyclobutyle, chlorométhyl-3-cyclopentyle, (chloro-2-éthyl)-3-cyclopentyle, (chloro-3-pentyl)-3-cyclopentyle, (chloro-4-butyl)-3-cyclopentyle, chlorométhyl-3-cyclopentylméthyle, (chloro-2-éthyl)-3-cyclopentylméthyle, chlorométhyl-4-cyclohexyle, (chloro-2-éthyl)-4-cyclohexyle, (chloro-3-propyl)-4-cyclohexyle, chloro-méthyl-3-cyclohexylméthyle, (chloro-2-éthyl)-3-cyclohexylméthyle, chlorométhyl-4-cyclohexylméthyle, (chloro-2-éthyl)-4-cyclohexyl-méthyle, et les groupes correspondants dans lesquels l'atome de chlore est remplacé par un atome de fluor; les groupes préférés sont les groupes (fluoro-4-butyl)-l-cyclobutyle et (chloro-2-éthyl)-3-cyclopentyle.
638 196
Le symbole X représente de préférence un groupe tétraméthylène non substitué ou substitué par un groupe méthyle ou un groupe dans lequel R8 représente une liaison simple, q représente 3 ou 4 et R9 représente un groupe alcoylène à chaîne droite contenant de 1 à 3 atomes de carbone.
Selon une caractéristique de la présente invention, les analogues de la Prostaglandine I2 ayant la formule générale II, dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, se préparent par déshydrohalogénation (c'est-à-dire déshydrobromuration ou déshy-drochloruration) d'un composé de formule générale:
COOR1
10
OH
dans laquelle R10 représente un atome de brome ou d'iode, les configurations absolues des atomes de carbone des positions 5 et 6 sont (5S,6S) ou (5R,6R), ou un mélange des deux (5RS,6RS), et les autres symboles sont tels que définis précédemment.
On peut exécuter la déshydrohalogénation à l'aide d'un agent connu de déshydrohalogénation, par exemple: 1) quand R10 représente un atome de brome, une bicycloamine telle que le diaza-1,5-bicyclo-[5.4.0]-undécène-5 (DBU), le diaza-l,5-bicyclo-[4.3.0]-nonène-5 (DBN) ou le diaza-l,4-bicyclo-[2.2.2]-octane (DABCO), ou un alcoolate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou 2) quand R10 représente un atome d'iode, une bicycloamine telle que le DBU, le DBN ou le DABCO, ou un alcoolate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un peroxyde, un carbonate, un hydroxyde, un benzoate, un acétate, un trifluoroacétate ou un bicarbonate d'un tel métal alcalin, ou de l'acétate d'argent, ou du peroxyde de tétraméthylammonium. On peut exécuter la réaction à une température allant de la température ambiante à 110° C, de préférence entre la température ambiante et 80° C, et a) quand le réactif est une bicycloamine, facultativement en présence d'un solvant organique inerte, de préférence en l'absence d'un solvant organique inerte ou en présence de toluène ou de benzène, ou b) quand le réactif est autre qu'une bicycloamine, en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que le méthanol ou l'éthanol, ou le N,N-diméthylformamide.
Les composés de formule générale III, dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés par hydrolyse en groupe hydroxy du groupe OR11 et, quand R12 est autre qu'un atome d'hydrogène, du groupe OR12 d'un composé de formule générale:
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638 196
.COOR
OR
OR
dans laquelle R11 représente un groupe tétrahydropyrannyle-2 ou tétrahydrofurannyle-2, chacun de ces groupes étant non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou représente un groupe éthoxy-1-éthyle, R12 représente un atome d'hydrogène, un groupe tétrahydropyrannyle-2 ou tétrahydrofurannyle-2, chacun de ces groupes étant non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou représente un groupe éthoxy-1-éthyle, les configurations absolues des atomes de carbone des positions 5 et 6 sont (5R,6R) ou (5S,6S), ou un mélange des deux, et les autres symboles sont tels que définis précédemment.
Les groupes OR11 et OR12 (quand R12 est autre qu'un atome d'hydrogène) des composés de formule générale IV peuvent être transformés en groupe hydroxy par hydrolyse acide modérée: 1) à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide organique tel que l'acide acétique, propionique, oxalique ou p-toluènesulfonique, ou d'une solution aqueuse d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique, avantageusement en présence d'un solvant organique inerte miscible à l'eau, par exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol (de préférence le méthanol) ou un êther tel que le diméthoxy-l,2-éthane, le dioxanne ou le tétra-hydrofuranne (de préférence le tétrahydrofuranne), à une température allant de la température ambiante à 75° C (de préférence de la température ambiante à 45° Q, ou bien 2) à l'aide d'une solution anhydre d'un acide organique tel que l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide trifluoroacétique dans un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température de 10 à 45° C. Avantageusement, on peut exécuter cette hydrolyse acide modérée à l'aide d'un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de tétrahydrofuranne, d'un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de méthanol, d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne, d'un mélange d'acide phosphorique, d'eau et de tétrahydrofuranne ou d'un mélange d'acide p-toluènesulfonique et de méthanol.
Les composés de formules générales III et IV, c'est-à-dire les composés de formule générale:
.COOR
X-CH,
[dans laquelle R13 représente un atome d'hydrogène, un groupe tétrahydropyrannyle-2 ou tétrahydrofurannyle-2, chacun de ces groupes étant non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou représente un groupe éthoxy-l-éthyle, les configurations absolues des atomes de carbone des positions 5 et 6 sont (5R,6R) ou (5S,6S) ou un mélange des deux, et les autres symboles sont tels que définis précédemment], peuvent être préparés par bromuration ou ioduration, et cyclisation simultanée, d'un composé de formule générale:
OH
t
\
eis
COOR
(VI)
OR
OR
dans laquelle la double liaision entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 est eis et les autres symboles sont tels que définis précédemment.
La transformation d'un composé de formule générale VI en composé de formule générale V peut être convenablement exécutée: 1) quand R10 dans le composé de formule V représente un atome de brome, à l'aide de N-bromosuccinimide ou de N-bromoacétamide, au sein d'un solvant organique aprotique, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'éther di-éthylique, le N,N-diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, ou un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps, à une température allant de —30 à 70° C, ou 2) quand R10 dans le composé de formule V représente un atome d'iode, à l'aide a) d'iode dans de la Pyridine, b) de periodate de potassium et d'iodure de potassium dans de l'acide acétique aqueux, c) d'iode et d'iodure de potassium en présence d'un carbonate ou d'un bicarbonate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, dans de l'eau, ou d) d'iode en présence d'un carbonate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple du chlorure de méthylène ou du chloroforme, à une température allant de 0° C à la température ambiante. Le produit de formule générale V ainsi obtenu est un mélange d'isomères dans lesquels les configurations absolues des atomes de carbone des positions 5 et 6 sont (5R,6R) et (5S,6S). Si on le désire, on peut séparer le mélange par Chromatographie en colonne, en couche mince, ou liquide à haute performance sur gel de silice, pour obtenir chacun des isomères. On peut transformer chaque isomère ou le mélange d'isomères en les analogues désirés de la PGI2, de formule générale II, comme décrit ci-dessus, de sorte qu'il n'est pas nécessaire de séparer les isomères à moins que cette séparation ne soit spécialement désirée.
Les méthodes décrites ci-dessus pour la préparation d'analogues de la PGI2 ayant la formule générale II peuvent être représentées par la série de réactions figurant dans le schéma A, dans lequel les divers symboles sont tels que définis précédemment, les configurations absolues des atomes de carbone des positions 5 et 6 dans les formules III et IV sont (5R,6R) ou (5S,6S) ou un mélange des deux, et la double liaison entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 dans la formule II est Z.
( Schéma A en tête de la page suivante )
Les esters de formules générales III, V ou VI dans la formule desquels R1 est autre qu'un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment peuvent être obtenus en esté-rifiant, par des méthodes connues en soi, les acides correspondants de formules générales III, V ou VI. Par l'expression méthodes connues en soi, telle qu'on l'utilise dans le présent texte, on entend
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
Schéma A
638 196
coor
(Iii)
(il)
des méthodes antérieurement utilisées ou décrites dans la littérature chimique. On peut exécuter l'estérification, par exemple quand R1 représente un groupe alcoyle, en utilisant: 1) un diazoalcane, 2) un halogénure d'alcoyle, ou 3) un acétal dialcoylique du N,N-diméthyl-formamide, ou, quand R1 représente un groupe autre qu'un atome 50 d'hydrogène, en utilisant: 4) du dicyclohexylcarbodiimide (par la méthode décrite dans le brevet japonais N° 762305 de la titulaire), 5) un halogénure de pivaloyle (par la méthode décrite dans le brevet britannique N° 1364125 de la titulaire), ou 6) un halogénure d'aryl-sulfonyle ou d'alcoylsulfonyle (par la méthode décrite dans le brevet 55 britannique N° 1362956 de la titulaire).
On effectue la préparation des esters qui utilise un diazoalcane en faisant réagir l'acide correspondant avec le diazoalcane approprié, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple l'éther diêthyli-que, l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène ou l'acétone, ou un 60 mélange de deux ou de plusieurs de ces corps, à une température allant de —10° C à la température ambiante (de préférence à 0° C). On effectue la préparation des esters qui utilise un halogénure d'alcoyle en faisant réagir l'acide correspondant avec l'halogénure d'alcoyle approprié, par exemple l'iodure de méthyle, a) dans de l'acé- 65 tone en présence d'un carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de potassium [cf. «J. Org. Chem.», 34, 3717 (1967)], b) dans du N,N-diméthylacétamide ou du N,N-diméthylformamide, en présence d'un bicarbonate de métal alcalin, tel que le bicarbonate de sodium ou de potassium [cf. «Advan. Org. Chem.», 5, 37 (1965)], ou c) dans du diméthylsulfoxyde en présence d'oxyde de calcium [cf. «Synthesis», 262 (1972)]. On effectue la préparation des esters qui utilise un acétal dialcoylique du N,N-diméthylformamide en faisant réagir l'acide correspondant avec un acétal dialcoylique du N,N-diméthylformamide, par exemple l'acétal diméthylique du N,N-diméthylformamide, dans du benzène anhydre [cf. «Helv. Chem. Acta», 48,1746 (1965)]. On effectue la préparation des esters qui utilise le dicyclohexylcarbodiimide en faisant réagir l'acide correspondant avec un alcool approprié R'OH, dans lequel R1 est autre qu'un atome d'hydrogène, au sein d'un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène, en présence d'une base telle que la pyridine ou la picoline (de préférence la pyridine), à une température allant de 0° C à la température ambiante. On effectue la préparation des esters qui utilise un halogénure de pivaloyle, d'arylsulfonyle ou d'alcoylsulfonyle en faisant réagir l'acide correspondant avec une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine, ou de la pyridine et un halogénure de pivaloyle (par exemple le chlorure), un halogénure d'arylsulfonyle (par exemple le chlorure de benzènesulfonyle ou de p-toluènesulfonyle) ou un halogénure d'alcoylsulfonyle (par exemple le chlorure de méthanesulfonyle ou d'éthanesulfonyle) en la présence
638 196
8
ou en l'absence d'un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène, ou l'éther diéthylique, pour préparer un anhydride mixte, et en y ajoutant un alcool approprié, à une température allant de 0° C à la température ambiante.
Les matières de départ de formule générale VI peuvent être préparées par les méthodes décrites dans les brevets et demandes de brevets qui suivent, ou par des modifications évidentes de ces méthodes: demande de brevet britannique N° 22090/75, brevet belge N° 842113 et demande de brevet britannique N° 29756/78 telle que publiée sous le numéro 2002355 A.
En particulier, les matières de départ de formule générale VI peuvent être préparées par les voies de synthèse décrites dans les demandes de brevets mentionnées ci-dessus, en utilisant comme matière de départ un composé de formule générale:
dans le schéma B de la demande de brevet britannique N° 29756/78 telle que publiée sous le numéro 2002355 A, un composé de formule générale:
OH
(XI)
R14OC—X—CH2—OR15
O
(VII)
dans laquelle R14 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R15 représente un atome d'hydrogène, un groupe tétrahydropyrannyle-2 ou tétrahydrofurannyle-2, chacun de ces groupes étant nonsubstitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou représente un groupe éthoxy-1-éthyle, et X est tel que défini précédemment.
On peut préparer les composés de formule générale VII par des méthodes connues en soi.
Par exemple, on peut faire réagir les composés de formule générale VII (dans laquelle R14 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, Rls représente un groupe tétrahydropyrannyle-2 ou tétrahydrofurannyle-2, chacun de ces groupes étant non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou représente un groupe éthoxy-1-éthyle, et X est tel que défini précédemment) avec un dérivé lithié de formule:
CH,0\ O
Meaya®
CH^O
25
(VIII)
pour obtenir un composé de formule générale:
CH-,Ov o ^ ,X-CH_-QR^
CELO P
(IX)
(dans laquelle R16 représente un groupe tétrahydropyrannyle-2 ou tétrahydrofurannyle-2, chacun de ces groupes étant non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou représente un groupe éthoxy-1-éthyle, et X est tel que défini précédemment), qu'on fait réagir avec un composé de formule générale:
16
x-ch2-or dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment.
Les composés de formule générale XI peuvent être transformés en composés de formule générale VI dans laquelle R1, R2, R12 et R13 représentent chacun un atome d'hydrogène, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, par la série de réactions représentée dans le schéma B. Les conditions réactionnelles qui conviennent pour effectuer les réactions représentées sont décrites dans les deux demandes britanniques et le brevet belge cités plus haut. Dans le schéma B, R18 représente un groupe arylsulfonyle, de préférence un groupe p-toluènesulfonyle ou benzènesulfonyle, les autres symboles sont tels que définis précédemment, et les doubles liaisons entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 sont eis.
Schéma B
40
(XI)
x-ch2-or
16
CHO
(dans laquelle R17 représente un groupe acétyle ou un groupe p-phénylbenzoyle) pour obtenir, par la série de réactions représentée
(XII)
x-ch2- or
Schèma B (suite)
oh
(XIII)
oh
4
r
1
oh oh i i co oh
■x-ch_-r
Les esters d'analogues de la Prostaglandine I2 ayant la formule générale II dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 12 atomes de carbone, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés par estérification de l'acide correspondant de formule générale II dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, par des méthodes connues en soi, par exemple par réaction avec le diazoalcane approprié au sein d'un solvant organique inerte, par exemple l'éther diéthylique, l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène ou l'acétone, ou un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps, à une température allant de —10° C à la température ambiante (de préférence à 0° C).
On peut préparer des clathrates de cyclodextrine des analogues de la Prostaglandine I2 ayant la formule générale II en dissolvant la cyclodextrine dans de l'eau, ou dans un solvant organique miscible à l'eau, et en ajoutant à la solution l'analogue de Prostaglandine au sein d'un solvant organique miscible à l'eau. On chauffe ensuite le mélange et on isole le clathrate de cyclodextrine désiré en concentrant le mélange sous pression réduite, ou en le refroidissant et en séparant le produit par filtration ou décantation. La proportion de
638 196
solvant organique par rapport à l'eau peut varier suivant les solubilités des matières de départ et des produits de réaction. De préférence, on ne laisse pas la température dépasser 70° C pendant la préparation des clathrates de cyclodextrine. On peut utiliser des cyclo-dextrines a, ß ou y ou leurs mélanges pour la préparation des clathrates. La transformation en clathrates de cyclodextrine sert à augmenter la stabilité des analogues de la Prostaglandine I2 ayant la formule générale II.
Les composés de formule générale II dans la formule desquels R1 représente un atome d'hydrogène peuvent, si on le désire, être transformés en sels par des méthodes connues en soi. De préférence, ces sels sont des sels non toxiques. Par le terme sels non toxiques, tel qu'utilisé dans le présent texte, on entend des sels dont les cations (ou, dans le cas des sels d'addition d'acide dont il sera question plus loin, les anions) sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal quand on les utilise à des doses thérapeutiques, de sorte que les propriétés pharmacologiques bénéfiques des composés de formule générale II ne soient pas contrariées par des effets secondaires imputables à ces cations (ou anions). De préférence, ces sels sont solubles dans l'eau. Parmi les sels non toxiques qui conviennent, on peut citer les sels de métaux alcalins, par exemple de sodium ou de potassium, les sels de métaux alcalino-terreux, par exemple de calcium ou de magnésium, et les sels d'ammonium et d'amine phar-maceutiquement acceptables (c'est-à-dire non toxiques). Les aminés qui conviennent pour former de tels sels avec des acides carboxyli-ques sont bien connues et comprennent, par exemple, les aminés dérivant, en théorie, du remplacement d'un ou de plusieurs des atomes d'hydrogène de l'ammoniac par des groupes, qui peuvent être identiques ou différents quand plus d'un atome d'hydrogène est remplacé, choisis, par exemple, parmi les groupes alcoyles contenant de 1 à 6 atomes de carbone et les groupes hydroxyalcoyles contenant 2 ou 3 atomes de carbone. Parmi les sels d'amines non toxiques qui conviennent, on peut citer par exemple les sels de tétraalcoylammonium,-tels que les sels de tétraméthylammonium, et d'autres sels d'amines organiques, tels que les sels de méthylamine, de diméthylamine, de cyclopentylamine, de benzylamine, de phénéthylamine, de pipéri-dine, de monoéthanolamine, de diéthanolamine, de lysine ou d'arginine.
On peut préparer des sels à partir des acides de formule générale II dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène par des méthodes connues en soi, par exemple par réaction de quantités stœchiométriques d'un acide de formule générale II et de la base appropriée, par exemple un hydroxyde ou un carbonate d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, l'hydroxyde d'ammonium, l'ammoniac ou une amine organique, au sein d'un solvant approprié. On peut isoler ces sels par lyophilisation de la solution ou, s'ils sont suffisamment insolubles dans le milieu réactionnel par filtration, après élimination d'une partie du solvant si nécessaire.
On peut aussi préparer les sels de sodium en traitant un ester de formule générale II, dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone et les autres symboles sont tels que définis précédemment, par un équivalent d'hydroxyde de sodium en présence d'un alcanol aqueux contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence le méthanol aqueux, à une température allant de 0° à 60° C (de préférence à la température ambiante).
Les analogues de Prostaglandines de formule générale II dans laquelle R1 représente un groupe
R6
/
-CnH2nN^
R7
dans lequel n, R6 et R7 sont tels que définis précédemment peuvent être transformés, par des méthodes connues en soi, en sels d'addition d'acide, qui sont de préférence non toxiques comme cela a été défini précédemment. Conviennent les sels d'addition d'acide formés avec des acides minéraux (tels les chlorures et les sulfates) et ceux formés
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638 196
10
avec des acides organiques (tels les acétates, les propionates, les suc-cinates et les benzoates).
Les analogues de Prostaglandines de formule générale II et leurs clathrates de cyclodextrine, ainsi que, quand R1 représente un atome d'hydrogène, leurs sels non toxiques et, quand R1 représente un groupe
R«
-CnH2nN^
R7
dans lequel n, R6 et R7 sont tels que définis précédemment, leurs sels d'addition d'acide non toxiques, ont les intéressantes propriétés pharmacologiques typiques des Prostaglandines, de façon sélective, en particulier l'activité hypotensive, l'activité d'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines et l'activité de stimulation de la contraction utérine; ils sont donc utiles pour le traitement de l'hypertension, pour le traitement des troubles de la circulation périphérique, pour la prévention et le traitement de la thrombose cérébrale, de l'infarctus du myocarde et de l'artériosclérose.
Par exemple, dans des tests standards de laboratoire: a) en administration intraveineuse au chien anesthésié à l'allobarbital, l'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-l l,15-chloro-20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z,13E)-(9a,l la,15S) provoque des chutes de tension artérielle de 14 mmHg et 34 mmHg durant 4 et 5 min aux doses respectives de 0,1 et 0,2 |tg par kilogramme de poids corporel de l'animal; l'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-l 1,15-méthyl-l 6-chloro-20-prostadiène-5, 13-oïque-(5Z, 13E)-(9a, 11 a, 15S, 16RS) provoque des chutes de tension artérielle de 20 et 48 mmHg durant 11 et 15 min aux doses respectives de 0,1 et 0,2 ng par kilogramme de poids corporel; l'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-11,15-méthyl-17-chloro-20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z,13E)-(9a,l la,15S,17R) provoque une chute de tension artérielle de 10 mmHg durant 3 min à la dose de 100 ng par kilogramme de poids corporel; l'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-11,15-[(fluoro-4-butyl)-1 -cyclobuty 1]-15-pentanor-16,17,18,19,20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a, 11 a, 15R) provoque des chutes de tension artérielle de 24, 40 et 52 mmHg durant 8,20 et 15 min aux doses respectives de 1,2 et 4 |tg par kilograpmme de poids corporel, et l'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-11,15-[(chloro-2-éthyl)-3-cyclopentyl]-15-pentanor-16,17,18,19,20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a, 11 a, 15S) provoque des chutes de tension artérielle de 22, 32 et 50 mmHg durant 9, 11 et 15 min aux doses respectives de 0,1, 0,2 et 0,4 (ig par kilogramme de poids corporel; b) l'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-ll,15-chloro-20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z,13E)-(9a, 1 la,15S), l'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-ll,15-méthyI-16-chloro-20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z,13E)-(9a, 1 la,15S,16RS), l'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydr-oxy-11,15-méthyl-17-chloro-20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a, 1 la,15S,17R), l'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-11,15-[(fluoro-4-butyl)-l -cyclobutyl]-15-pentanor-l 6,17,18,19,20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z,13E)-(9a,l la,15R) et l'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-l l,15-[(chloro-2-éthyl)-3-cyclo-pentyl]-l 5-pentanor-16,17,18,19,20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z,13E)-(9a,l la,15S) provoquent une inhibition de 50% de l'agrégation des plaquettes sanguines induite par l'adénosinediphosphate dans du plasma de rat riche en plaquettes, aux concentrations respectives de 4,0 x 10-3,1,5 x 10"3, 3,3 x 10~3,1,8 x 10~2et2,3 x 10" 3 |ig/ml, par comparaison avec des témoins, et c) l'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-ll,15-méthyl-16-chloro-20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z,13E)-(9a,l la,15S,16RS) et l'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-l l,15-[(fluoro-4-butyl)-l-cyclo-butyl]-15-pentanor-16,17,18,19,20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a, 1 la,15R) stimulent la contraction utérine chez la rate gravide quand on les administre par voie intraveineuse, le 20e jour de la gestation, aux doses respectives de 10 et 10-20 ng par kilogramme de poids corporel de l'animal.
Les analogues de PGI2 de la présente invention que l'on préfère sont les suivants:
chloro-18-dinor-19,20-PGI2 chloro-19-nor-20-PGI2 chloro-20-PGI2 méthyl-15-chloro-20-PGI2 méthyl-16-chloro-20-PGI2 méthyl-17-chloro-20-PGI2 méthyl-18-chloro-20-PGI2 méthyl-19-chloro-20-PGI2 diméthyl-15,16-chloro-20-PGI2 diméthyl-16,16-chloro-20-PGI2 diméthyl-16,17-chloro-20-PGI2 diméthyl-16,19-chloro-20-PGI2 éthyl-16-chloro-20-PGI2 éthyl-17-chloro-20-PGI2 propyl-16-chloro-20-PGI2 propyl-17-chloro-20-PGI2 chlorométhyI-20-PGI2 (chloro-2-éthyl)-20-PGI2 (chloro-3-propyl)-20-PGI2 (chloro-4-butyl)-20-PGI2
[(chloro-3-propyl)-1 -cyclobutyl]-15-pentanor-16,17,18,19,20-PGI2 [(chloro-4-butyl)-l-cyclobutyl]-15-pentanor-16,17,18,19,20-PGI2 [(chloro-5-pentyl)-l-cyclobutyl]-15-pentanor-16,17,18,19,20-PGI2 [(chloro-6-hexyl)-1 -cyclobutyl]-15-pentanor-16,17,18,19,20-PGI2 (chlorométhyl-3-cyclopentyl)-l 5-pentanor-l 6,17,18,19,20-PGI2 [(chloro-2-éthyl)-3-cyclopentyl]-15-pentanor-16,17,18,19,20-PGI2 [(chloro-3-propyl)-3-cyclopentyl]-15-pentanor-16,17,18,19,20-PGI2 [(chloro-4-butyl)-3-cyclopentyl]-15-pentanor-16,17,18,19,20-PGI2 (chlorométhyl-3-cyclohexyl)-15-pentanor-16,17,18,19,20-PGI2 [(chloro-2-éthyl)-3-cyclohexyl]-15-pentanor-16,17,18,19,20-PGI2 [(ch!oro-3-propyl)-3-cyclohexyl]-15-pentanor-16,17,18,19,20-PGI2 [(chloro-4-butyl)-3-cyclohexyl]-l 5-pentanor-l 6,17,18,19,20-PGI2 ainsi que les composés correspondants dans lesquels l'atome de chlore est remplacé par un atome de fluor et les analogues dihydro-13,14, les esters, les clathrates de cyclodextrine et les sels non toxiques de ces composés chlorés et fluorés.
Les analogues de PGI2 de la présente invention qui sont particulièrement préférés sont:
l'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-l 1,15-méthyl-16-chloro-20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a, 11 a, 15S, 16RS), l'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-ll,15-[(fluoro-4-butyl)-1 -cyclobutyl]-l 5-pentanor-16,17,18,19,20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a,lla,15R),
l'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-ll,15-méthyl-17-chloro-20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a, 11 a, 15S,17R),
l'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-ll,15-[(chloro-2-éthyl)-3-cyclopentyl]-15-pentanor-16,17,18,19,20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15S), et l'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-l l,15-chloro-20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a, 11 a, 15S).
L'exemple de référence et les exemples qui suivent illustrent la préparation des analogues de la Prostaglandine I2 selon le présente invention. Dans leur texte, CCM, CCGS, IR et RMN signifient respectivement Chromatographie en couche mince, Chromatographie en colonne sur gel de silice, spectre d'absorption infra-rouge et spectre de résonance magnétique nucléaire. Quand des proportions relatives de solvants sont indiquées, par exemple pour les séparations chro-matographiques, les quantités sont exprimées en volumes.
Exemple de référence:
Ester méthylique de l'acide trihydroxy-9,11,15-[(fluoro-4-butyl)-l-cyclobutyl]-15-pentanor-16,17,18,19,20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15R)
A une solution de 1,4 g d'ester méthylique de l'acide hydroxy-9-bis-(tétrahydropy rannyl-2-oxy)-11,15-[(fluoro-4-butyl)- 1-cyclo-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
butyl]-l 5-pentanor-16,17,18,19,20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a,1 la,15R) (préparé comme décrit dans l'exemple 10 de la demande de brevet britannique N° 29756/78, publiée sous le numéro 2002355 A) dans 3 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 15 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 65% en volume. On agite le mélange réactionnel pendant 3 h à 50° C, puis on le concentre sous pression réduite, ce qui donne un produit huileux contenant de l'acide acétique qu'on élimine azéotropiquement à l'aide de toluène, sous pression réduite. On purifie le résidu résultant par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (1/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 645 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): Rf = 0,26; IR (film liquide): v = 2950, 2880, 1745 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): S = 5,66-5,30 (4H, m), 4,70 (1H, t), 4,3-3,8 (4H, m), 3,67 (3H, s).
Exemple 1:
Ester méthylique de l'acide iodo-5-époxy-6,9-dihydroxy-ll,15-méthyl-16-chloro-20-prostène-13-oïque-(13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S,16RS)
Sous atmosphère d'azote, on ajoute 194 mg de carbonate de potassium anhydre à une solution de 140 mg d'ester méthylique de l'acide trihydroxy-9,11,15-méthyl-l 6-chloro-20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z,13E)-(9a,l la,15S,16RS) (préparé comme décrit dans l'exemple 8 de la demande de brevet britannique N° 22090/75 et par exemple dans le brevet belge correspondant N° 842113) dans 5 ml de chlorure de méthylène. Au mélange réactionnel on ajoute 200 mg d'iode, par portions, en l'espace de 2 h, en agitant à 0° C. On dilue le mélange réactionnel avec de l'éther diéthylique, on le lave par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, par de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (2/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 135 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chloroforme/tétrahydro-furanne/acide acétique = 10/2/1): Rf = 0,44;
IR (film liquide): v = 3400,1740,1440,1250, 970 cm"1; RMN (solution dans CDC13): 8 = 5,7-5,4 (2H, m), 4,7-4,4 (1H, m), 4,25-3,7 (4H, m), 3,68 (3H, s), 3,55 (2H, t), 1,0-0,7 (3H, m).
Par le même procédé que celui décrit ci-dessus, on prépare les composés suivants:
a) L'ester méthylique de l'acide iodo-5-époxy-6,9-dihydroxy-11,15-[(fluoro-4-butyl)-l-cyclobutyl]-15-pentanor-16,17,18,19,20-prostène-13-oïque-(13E)-(5RS,6RS,9a,l la,15R), ayant les caractéristiques physiques ci-après, se prépare à partir de l'ester méthylique de l'acide trihydroxy-9,1 l,15-[(fluoro-4-butyl)-l-cyclobutyl]-15-pentanor-16,17,18,19,20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-
(9a,I Ia,I5R) (préparé comme décrit dans l'exemple de référence): CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): Rf = 0,39; IR (film liquide): v = 2950, 2880,1745 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): 5 = 5,63-5,33 (2H, m), 5,0-4,3 (3H, m), 3,57 (3H, s).
b) L'ester méthylique de l'acide iodo-5-époxy-6,9-dihydroxy-11,15-méthyl-17-chloro-20-prostène-13-oïque-( 13E)-(5RS,6RS,9a,l la,15S,17R), ayant les caractéristiques physiques ci-après, se prépare à partir de l'ester méthylique de l'acide trihydroxy-9,11,15-méthyl-l 7-chloro-20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a,lla,15S,17R):
IR (film liquide): v = 3500, 3400 cm"1 ;
RMN (solution dans CDC13): 5 = 5,63-5,43 (2H, m), 4,55 (1H, m), 4,10 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,53 (2H, t), 0,94 (3H, d).
c) L'ester méthylique de l'acide iodo-5-époxy-6,9-dihydroxy-11,15-[(chloro-2-éthyl)-3-cyclopentyl]-15-pentanor-16,17,18,19,20-prostène-13-oïque-(13E)-(5RS,6RS,9a,l la,15S), ayant les caractéristiques physiques ci-après, se prépare à partir de l'ester méthylique de
638 196
l'acide trihydroxy-9,11,15 [(chloro-2-éthyl)-3-cyclopentyl]-15-pentanor-16,17,18,19, 20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a,lla,15S):
CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): Rf = 0,38; IR (film liquide): v = 3400,1740,975 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): 5 = 5,65-5,4 (2H, m), 4,7-4,4 (1H, m), 4,2-3,3 (6H, m), 3,67 (3H, s).
Exemple 2:
Ester méthylique de l'acide êpoxy-6,9-dihydroxy-l 1,15-méthyl-16-chloro-20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15S,16 RS)
(ester méthylique de la méthyl-16RS-chloro-20-PGI2)
Sous atmosphère d'azote, on agite à la température ambiante pendant 18 h une solution de 116 mg d'ester méthylique de l'acide iodo-5-époxy-6,9-dihydroxy-11,15-méthyl-16-chloro-20-prostène-13-oïque-(13E)-(5RS,6RS,9a,l la,15S,16RS) (préparé comme décrit dans l'exemple 1) et 0,4 ml de diaza-l,5-bicyclo-[4.4.0]-undécène-5 (DBU), puis on refroidit à 0° C. On ajoute au mélange réactionnel 2 ml d'acide chlorhydrique IN et 2 ml de solution tampon au phosphate (pH 6,86) en refroidissant à 0° C. On extrait rapidement le mélange réactionnel par de l'éther diéthylique. On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium anhydre et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par Chromatographie en colonne sur Florisil (un silicate de magnésium activé; Florisil est une marque déposée de Florin Co.) en utilisant comme éluant un mélange (1/1) d'acétate d'éthyle et de n-hexane, contenant 0,1% de triéthylamine; on obtient 52 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: éther diéthylique/acétone = 3/1, contenant 0,1% de triéthylamine, en utilisant une plaque de gel de silice prétraitée par une solution à 5% en volume de triéthylamine dans de l'éther diéthylique): Rf = 0,52;
IR (solution dans du chloroforme): v = 3400, 1730, 1700, 970 cm-1; RMN (solution dans CDC13 + benzène): S = 5,7-5,4 (2H, m), 4,7-4,4 (1H, m), 4,3-3,6 (3H, m), 3,65 (3H, s), 3,53 (2H, t), 1,0-0,7 (3H, m).
Par le même procédé que celui décrit ci-dessus, on prépare les composés suivants:
a) L'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-l 1,15-[(fluoro-4-butyl)-l -cyclobutyl]-15-pentanor-16,17,18,19,20-prosta-diène-5,13-oïque-(5Z,13E)-(9a,l la,15R), ou ester méthylique de la [(fluoro-4-butyl)-1 -cyclobutyl]-15-pentanor-16,17,18,19,20-PGI2, ayant les caractéristiques physiques ci-après, se prépare à partir de l'ester préparé comme décrit dans l'exemple la:
CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle contenant 0,1 % de triéthylamine, en utilisant une plaque de gel de silice prétraitée par une solution à 5% de triéthylamine dans de l'éther diéthylique): Rf = 0,40;
IR (film liquide): v = 2950, 2870, 1740, 1700, 1440,1380 cm"1; RMN (solution dans CC14): Ö = 5,51 (2H, t), 4,62 (1H, t), 4,05 (1H, t), 4,7-3,2 (6H, m), 3,63 (3H, s).
b) L'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-11,15-méthyl-17-chloro-20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-
(9a,1 la,15S,17R), ou ester méthylique de la méthyl-17R-chloro-20-PGI2, ayant les caractéristiques physiques ci-après, se prépare à partir de l'ester préparé comme décrit dans l'exemple lb:
IR (film liquide): v = 3400, 1740 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): 5 = 5,50-5,30 (2H, m), 4,50 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,48 (2H, t), 0,95 (3H, d).
c) L'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-l 1,15-[(chloro-2-éthyl)-3-cyclopentyl]-l 5-pentanor-l 6,17,18,19,20-prosta-diène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a, 11 a, 15S), ou ester méthylique de la [(chloro-2-étyhl)-3-cyclopentyl]-l 5-pentanor-16,17,18,19,20-PGI2, ayant les caractéristiques physiques ci-après, se prépare à partir de l'ester préparé comme décrit dans l'exemple le:
CCM (solvant de développement: éther diéthylique/acétone = 3/1, contenant 0,1 % de triéthylamine, en utilisant une plaque de gel de
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638 196
12
silice prétraitée par une solution à 5% de triéthylamine dans de l'éther diéthylique) : Rf = 0,4;
IR (solution dans du chloroforme): v — 3400, 1740,1700, 980 cm-1; RMN (solution dans CDC13 + benzène): S = 5,7-5,4 (2H, m), 4,7-4,45 (1H, m), 4,35-3,3 (5H, m), 3,65 (3H, s). s
Exemple 3:
Ester méthylique de l'acide bromo-5-èpoxy-6,9-dihydroxy-ll,15-chloro-20-prostène-13-oïque-( 13E)-( 5RS,6RS,9a,lla,15S)
Sous atmosphère d'azote, on ajoute 85 mg de N-bromosuccini- 10 mide à une solution de 175 mg d'ester méthylique de l'acide trihydroxy-9, 11,15-chloro-20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a, 11 a, 15S) (préparé comme décrit dans l'exemple 4 de la demande de brevet britannique N° 22090/75 et, par exemple, dans le brevet belge correspondant N° 842113) dans 3 ml d'un mélange (1/1) de chloroforme et de tétrahydrofuranne, et on agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant 10 min. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et on le lave par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en 20 utilisant comme éluant un mélange (1/2) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle; on obtient 165 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): Rf = 0,55;
IR (film liquide): v = 3400,1720, 980 cm"1; 25
RMN (solution dans CDC13): 5 = 5,62-5,45 (2H, m), 4,66-4,38 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,55 (2H, t), 2,75 (3H, s).
Exemple 4:
30
Ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-l 1,15-chloro-20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15S) (ester méthylique de la chloro-20-PGh)
Sous atmosphère d'azote, on ajoute 0,1 ml de DBU à une solution de 50 mg de l'ester préparé comme décrit dans l'exemple 3 dans 35 0,2 ml de toluène. On agite le mélange à 50° C pendant 1 h, puis à 70° C pendant 1 lA h, puis on le refroidit à 0° C. On ajoute au mélange réactionnel 0,5 ml d'acide chlorhydrique IN et 0,5 ml de solution tampon au phosphate (pH 6,86) en refroidissant à 0° C. On extrait rapidement le mélange réactionnel par de l'éther diéthylique. <"> On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par Chromatographie en colonne sur Florisil en utilisant comme éluant un mélange (1/1) d'acétate d'éthyle et de n-hexane, contenant 0,1% de triéthylamine; on obtient 15 mg du composé cherché ayant les caractéristiques phy- 45 siques suivantes:
CCM (solvant de développement: éther diéthylique/acétone = 3/1, contenant 0,1 % de triéthylamine, en utilisant une plaque de gel de silice prétraitée par une solution à 5% en volume de triéthylamine dans de l'éther diéthylique): Rf = 0,52; so
IR (film liquide): v = 3400, 1740,1700, 980 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): 5 = 5,61-5,40 (2H, m), 4,69-4,47 (1H, m), 4,24-3,90 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,62 (1H, d), 3,53 (2H, t), 2,33 (2H, t).
La présente invention englobe dans son domaine les composi- 55 tions pharmaceutiques qui contiennent au moins un nouveau composé thérapeutiquement utile de formule générale II, ou un de ses clathrates de cyclodextrine ou, quand R1 dans la formule II représente un atome d'hydrogène, un de ses sels non toxiques ou,
quand R1 représente un groupe 60
R6
-C„H2nN^
R7
dans lequel n, R6 et R7 sont tels que définis précédemment, un de ses sels d'addition d'acide non toxiques, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques. En pratique clinique, les nouveaux composés de la présente invention seront normalement administrés par voie parentérale, vaginale ou rectale.
Les préparations selon l'invention pour l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses ou non aqueuses. Comme solvants ou milieux de suspension non aqueux, on peut citer le propylèneglycol, le polyéthylène-glycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive, et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants tels que des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. Ces compositions peuvent être stérilisées, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants, ou par irradiation. On peut aussi les fabriquer sous forme de compositions solides stériles, qui peuvent être dissoutes ex-temporanément dans de l'eau stérile ou un autre milieu stérile injectable.
Les compositions solides pour l'administration vaginale comprennent les ovules préparés de façon connue en soi et contenant un ou plusieurs des composés actifs.
Les compositions solides pour l'administration rectale comprennent les suppositoires préparés de façon connue en soi et contenant un ou plusieurs des composés actifs.
Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions selon l'invention est variable, mais il est nécessaire qu'il représente une proportion telle qu'on obtienne un dosage convenant à l'effet thérapeutique désiré. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosage unitaire à peu près en même temps. En général, les préparations doivent normalement contenir au moins 0,025% en poids de substance active quand elles sont destinées à l'administration par injection. La dose à employer dépend de l'effet thérapeutique désiré, du mode d'administration et de la durée du traitement.
Chez l'être humain adulte, chaque dose par personne est en général comprise entre 0,05 et 500 jag en administration parentérale pour le traitement de l'hypertension, entre 0,05 et 500 |ig en administration parentérale pour le traitement des troubles de la circulation prériphérique, et entre 0,05 et 500 |ig en administration parentérale pour la prévention et le traitement de la thrombose cérébrale, de l'infarctus du myocarde et de l'artériosclérose.
L'exemple suivant illustre les composition pharmaceutiques selon l'invention.
Exemple 5:
On dissout 500 |ig d'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-11,15-méthyl-16-chloro-20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15S,16RS) dans 5 ml d'éthanol. Puis on stérilise la solution par passage à travers un filtre retenant les bactéries et on l'introduit par portions de 0,1 ml dans des ampoules de 1 ml, ce qui donne 10 |ig d'ester par ampoule. On scelle les ampoules. Le contenu d'une ampoule dilué à un volume convenable, par exemple avec 1 ml de solution tampon tris-HCl (pH 8,6), donne une solution prête pour l'administration par injection.
R
Claims (12)
- 638 196REVENDICATIONS 1. Analogues de la Prostaglandine I2, ayant la formule générale:.COOROHdans laquelle Y représente un chaînon éthylène ou vinylène trans, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe aralcoyle contenant de 7 à 12 atomes de carbone, un groupe cyclo-alcoyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou représente un groupe phényle non substitué ou substitué par au moins un atome de chlore, groupe trifluorométhyle, groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou groupe phényle, ou représente un groupe —CmH2mCOOR4 dans lequel m représente un nombre entier de 1 à 12 et R4 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou représente un groupe — CnH2nOR5 dans lequel n représente un nombre entier de 2 à 12 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou encore représente un groupeR«-C„H2nN^R7dans lequel n est tel que défini ci-dessus et R6 et R7, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, X représente un groupe — CpH2p— dans lequel p représente un nombre entier de 2 à 8, ou un groupe dans lequel R8 représente une liaison simple ou un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R9 représente une liaison simple ou un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone et q représente un nombre entier de 3 à 6, R3 représente un atome de chlore ou de fluor, la ligne en zigzag attachée aux atomes de carbone des positions 11 et 15 indique une configuration a ou ß, ou un mélange des deux, et la double liaison entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 est Z; et les clathrates de cyclodextrine de ces acides et esters, ainsi que, quand R1 représente un atome d'hydrogène, les sels non toxiques de ces acides, et, quand R1 représente un groupeR6—CnH2nN^R7dans lequel n, R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus, les sels d'addition d'acide de ces composés.
- 2. Analogues de la Prostaglandine I2 selon la revendication 1, dans lesquels les groupes hydroxy attachés aux atomes de carbone des positions 11 et 15 de la formule générale (II) le sont selon la configuration a.
- 3. Analogues de la Prostaglandine I2 selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en l'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-l 1,15-méthyl-l 6-chloro-20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a,lla,15S,l 6RS),l'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-11,15-[(fluoro-4 butyl)-1 -cyclobutyl]-15-pentanor-16,17,18,19,20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a, 1 la,15R),l'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-l l,15-méthyl-17-chloro-20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a, 1 la,26S, 17R),l'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-l l,15-[(chloro-2-éthyl)-3-cyclopentyl]-l 5-pentanor-16,17,18,19,20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a, 11 a, 15S),l'ester méthylique de l'acide époxy-6,9-dihydroxy-ll,15-chloro-20-prostadiène-5,13-oïque-(5Z, 13E)-(9a,lla,15S).
- 4. Procédé de préparation des analogues de la Prostaglandine I2 ayant la formule générale (II) représentée dans la revendication 1 et dans la formule desquels la double liaison entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 est Z et les divers symboles sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet à la déshydrohalogénation un composé de formule générale:COOR110XOHdans laquelle R10 représente un atome de brome ou d'iode, les configurations absolues des atomes de carbone des positions 5 et 6 sont (5S,6S) ou (5R,6R) ou un mélange des deux (5RS,6RS) et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1.
- 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R10 dans la formule générale (III) représente un atome de brome et qu'on exécute la déshydrohalogénation soit à l'aide d'une bicyclo-amine, plus particulièrement le diaza-l,5-bicyclo-[5.4.0]-undécène-5, le diaza-l,5-bicyclo-[4.3.0]-nonène-5 ou le diaza-l,4-bicyclo-[2.2.2]-octane, de préférence en l'absence d'un solvant organique inerte ou en présence de toluène ou de benzène, soit à l'aide d'un alcoolate de métal alcalin, plus particulièrement un alcoolate de sodium ou de potassium, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence en présence d'un solvant organique inerte, la déshydrohalogénation25[015202530354045505560653638 196étant effectuée de préférence à une température allant de la température ambiante à 110° C.
- 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R10 dans la formule générale (III) représente un atome d'iode et qu'on exécute la déshydrohalogénation soit à l'aide d'une bicycloamine, plus particulièrement le diaza-l,5-bicycIo-[5.4.0]-undécène-5, le diaza-l,5-bicyclo-[4.3.0]-nonène-5 ou le diaza-l,4-bicyclo-[2.2.2]-octane, de préférence en l'absence d'un solvant organique inerte ou en présence de toluène ou de benzène, soit à l'aide d'un alcoolate de métal alcalin, plus particulièrement un alcoolate de sodium ou de potassium, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou d'un peroxyde, carbonate, hydroxyde, benzoate, acétate, trifluoroacétate ou bicarbonate de métal alcalin, ou d'acétate d'argent, ou de peroxyde de tétraméthylammonium, de préférence en présence d'un solvant organique inerte, la déshydrohalogénation étant effectuée de préférence à une température allant de la température ambiante à 110° C.
- 7. Procédé selon l'une des revendications 4 à 6 suivi de l'étape de transformation d'un analogue de Prostaglandine obtenu, de formule générale (II) et dans la formule duquel R1 représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment, en un de ses sels non toxiques.
- 8. Procédé selon l'une des revendications 4 à 6 suivi de l'étape de transformation d'un analogue de Prostaglandine obtenu, de formule générale (II) et dans la formule duquel R1 représente un groupeR6-C„H2nN^R7dans lequel n, R6 et R7 sont tels que définis dans la revendication 1 et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, en un de ses sels d'addition d'acide non toxiques.
- 9. Procédé de préparation des analogues de la Prostaglandine I2 ayant la formule générale (II) représentée dans la revendication 1 et dans la formule desquels la double liaison entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 est Z, R1 est autre qu'un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on applique le procédé selon la revendication 4 à un composé de formule générale (III) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et en ce qu'on soumet le composé obtenu à une estérification.
- 10. Procédé de préparation des clathrates de cyclodextrine des analogues de la Prostaglandine I2 ayant la formule générale (II) représentée dans la revendication 1 et dans la formule desquels la double liaison entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 est Z et les divers symboles sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un analogue de la Prostaglandine I2 tel que défini ci-dessus par le procédé selon la revendication 4 et en ce qu'on transforme l'analogue de Prostaglandine ainsi obtenu en un de ses clathrates de cyclodextrine.
- 11. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, au moins un analogue de Prostaglandine de formule générale (II) selon la revendication 1, et dans la formule duquel les divers symboles sont tels que définis dans la revendication 1, ou un de ses clathrates de cyclodextrine, ou, quand R1 dans la formule générale (II) représente un atome d'hydrogène, un des sels non toxiques d'un tel analogue de Prostaglandine, ou, quand R1 dans la formule générale (II) représente un groupeR6—C„H2nN^R7dans lequel n, R® et R7 sont tels que définis dans la revendication 1, un des sels d'addition d'acide non toxiques d'un tel analogue de Prostaglandine, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques.
- 12. A titre de moyens pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 4, les composés de formule générale:COOR1R10 /P 6\ (IH)OHOHdans laquelle R10 est tel que défini dans la revendication 4 et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2215078A JPS54115368A (en) | 1978-03-01 | 1978-03-01 | Prostaglandin i2 analog, its preparation, and drug composition containing it as active constituent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH638196A5 true CH638196A5 (fr) | 1983-09-15 |
Family
ID=12074820
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH189679A CH638196A5 (fr) | 1978-03-01 | 1979-02-26 | Analogues de la prostaglandine i(2) et compositions pharmaceutiques les contenant. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4232009A (fr) |
| JP (1) | JPS54115368A (fr) |
| CH (1) | CH638196A5 (fr) |
| DE (1) | DE2906699A1 (fr) |
| FR (1) | FR2418794A1 (fr) |
| GB (1) | GB2016007B (fr) |
| IT (1) | IT1113401B (fr) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU524786B2 (en) * | 1977-03-07 | 1982-10-07 | The Upjohn Company | Prostacyclins |
| JPS53136513A (en) * | 1977-05-06 | 1978-11-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Stabilization of prostaglandin-x-related compounds |
| DE2902809A1 (de) * | 1979-01-25 | 1980-08-07 | Hoechst Ag | Neue analoga von prostacyclin |
| HU184949B (en) * | 1981-04-14 | 1984-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 4-oxo-pgi down 2 and analogues thereof |
| HU184952B (en) | 1981-04-22 | 1984-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing new optically active and raceme 13-thia-prostacycline derivatives |
| US4623641A (en) | 1985-09-09 | 1986-11-18 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | Method of treating ulcers and erosions in the gastrointestinal system using PGI2 -methyl ester-beta cyclodextrin inclusion complexes |
| US5002935A (en) * | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
| US5017566A (en) * | 1987-12-30 | 1991-05-21 | University Of Florida | Redox systems for brain-targeted drug delivery |
| US5997856A (en) * | 1988-10-05 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins |
| US20040014695A1 (en) * | 1992-06-19 | 2004-01-22 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulation |
| US5602112A (en) | 1992-06-19 | 1997-02-11 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulation |
| US5824668A (en) * | 1996-11-07 | 1998-10-20 | Supergen, Inc. | Formulation for administration of steroid compounds |
| US5942501A (en) * | 1996-08-16 | 1999-08-24 | Collaborative Laboratories, Inc. | Cyclodextrin derivative complex |
| US20070010485A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Jeff Schwegman | Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins |
| US20070009531A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Branimir Sikic | Treatment of patients with cancer using a calicheamicin-antibody conjugate in combination with zosuquidar |
| US20070010487A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Jeff Schwegman | Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins |
| US20070010486A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Jeff Schwegman | Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins |
| US20070010478A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Branimir Sikic | Zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine for the treatment of cancer |
-
1978
- 1978-03-01 JP JP2215078A patent/JPS54115368A/ja active Granted
-
1979
- 1979-02-21 DE DE19792906699 patent/DE2906699A1/de not_active Withdrawn
- 1979-02-22 FR FR7904573A patent/FR2418794A1/fr active Granted
- 1979-02-22 US US06/014,082 patent/US4232009A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-02-22 GB GB7906307A patent/GB2016007B/en not_active Expired
- 1979-02-26 CH CH189679A patent/CH638196A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-02-27 IT IT20596/79A patent/IT1113401B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4232009A (en) | 1980-11-04 |
| IT7920596A0 (it) | 1979-02-27 |
| FR2418794A1 (fr) | 1979-09-28 |
| GB2016007A (en) | 1979-09-19 |
| DE2906699A1 (de) | 1979-09-06 |
| IT1113401B (it) | 1986-01-20 |
| GB2016007B (en) | 1982-11-24 |
| JPS6148510B2 (fr) | 1986-10-24 |
| FR2418794B1 (fr) | 1981-11-27 |
| JPS54115368A (en) | 1979-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH638196A5 (fr) | Analogues de la prostaglandine i(2) et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| CH639360A5 (fr) | Analogues de la prostaglandine i(2) et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| FR2517302A1 (fr) | Esters et amides de 13 14-bisdehydroprostaglandines | |
| BE851310A (fr) | Nouveaux derives de la tetrahydro-equinocandine b | |
| FR2482097A1 (fr) | Analogues de la prostaglandine e1 et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CH635318A5 (fr) | Analogues de la prostaglandine e(1) et compositions pharmaceutique les contenant. | |
| EP0109866B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la sulfonylurée, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0021940B1 (fr) | Nouveaux dérivés aminés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0533827B1 (fr) | Nouveaux derives de l'oxazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CH643254A5 (fr) | Analogues de la prostaglandine i(1) et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| CH644101A5 (fr) | Analogues de la prostaglandine e(1) et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CH637930A5 (fr) | Analogues de la prostaglandine i(2) et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| FR2623807A1 (fr) | Clathrates formes par une cyclodextrine et des derives de la cyano-5 prostacycline, et medicaments qui en contiennent | |
| JPS58198467A (ja) | 新規プロスタグランデイン誘導体類 | |
| FR2463139A1 (fr) | Nouveaux derives d'halovincamone, leur procede de preparation et medicaments les contenant | |
| FR2483408A1 (fr) | Esters de derives alcoxyacyliques de la carnitine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CH646152A5 (fr) | Analogues de la prostaglandine et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| EP0279954B1 (fr) | Amides de l'acide eicosatétraynoique, leur application en pharmacie et cosmétique, leur préparation et procédé de préparation de l'acide eicosatétraynoique | |
| FR2463141A1 (fr) | Nouveaux derives de 10-halo-e-homoeburnane, procede de preparation de ces nouveaux derives et medicaments les contenant | |
| FR2729668A1 (fr) | Nouveaux derives de mercaptoalcanoyldipeptides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| BE856403A (fr) | Derives d'imidazole-4-carboxamide 5-0-acyles, procede pour leur preparation et medicaments en contenant | |
| FR2481277A1 (fr) | Analogues de la prostaglandine e et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0275221B1 (fr) | Nouveaux dérivés du N-(1H-indol 4-yl) benzamide ainsi que leurs sels, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0233801A1 (fr) | Nouveaux amides substitués, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |