JPS6149307B2 - - Google Patents
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- JPS6149307B2 JPS6149307B2 JP2819279A JP2819279A JPS6149307B2 JP S6149307 B2 JPS6149307 B2 JP S6149307B2 JP 2819279 A JP2819279 A JP 2819279A JP 2819279 A JP2819279 A JP 2819279A JP S6149307 B2 JPS6149307 B2 JP S6149307B2
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Description
本発明はアシル化ピロール誘導体及びその製造
法並びにそれを含有する血小板凝集阻止剤に関す
る。 本発明で提供される新規化合物、アシル化ピロ
ール誘導体は優れた血小板凝集阻止作用を有し、
それ故心臓血管系の硬塞の予防、術後血栓症の予
防、外科手術後の血管の血栓硬塞の予防及びアテ
ローム性動脈硬化症、動脈硬化症等の予防もしく
は治療に、また老人病患者における脳の虚血発作
の予防、心筋層の硬塞と卒中発作後の再発の予防
又は治療等に極めて有用な化合物である。 本発明の新規なアシル化ピロール誘導体は下記
式〔〕、 〔式中、R1は炭素数１〜４のアルキル基、R2
は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基もしく
はアシル基、φはフエニル基又はチエニル基を表
わす。〕 で表わされるアシル化インドール誘導体である。 米国特許第3557142号公報には毒性が低い抗炎
症作用を有するアシル化インドール誘導体が記載
されているが、かかるアシル化インドール誘導体
はＮ―置換基にカルボキシル基あるいはエステル
基を有するものであり、本願発明のアシル化イン
ドール誘導体は前述した如くＮ―置換基にアルコ
ール性水酸基、エーテル基あるいはアシルオキシ
基を有するものであつて、本願発明で提供するア
シル化インドール誘導体は前記公報に記載された
それとは明らかに異なるものである。更に本願発
明のアシル化インドール誘導体は抗血小板凝集作
用という特異な薬理作用を有するものである。 本発明で提供される上記式〔〕で表わされる
アシル化インドール誘導体においてR1は炭素数
１〜４のアルキル基を表わし、かかるアルキル基
としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ―プロ
ピル基、インプロピル基、ｎ―ブチル基等が挙げ
られる。これらのなかでもR1がメチル基のもの
が優れた血小板凝集阻止作用を有する。 R2は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基
もしくはアシル基を表わす。炭素数１〜４のアル
キル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ
―プロピル基、イソプロピル基、ｎ―ブチル基等
が挙げられる。炭素数１〜４のアシル基としては
例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイ
ル基等が挙げられる。 これらのなかでも特にR2が水素原子又は炭素
数１〜４のアシル基が優れた血小板凝集阻止作用
を有する。 φはフエニル基又はチエニル基を表わす。本発
明のアシル化インドール誘導体のＮ―置換基のα
―炭素原子は不斉炭素原子であり、本発明におい
てはこれらのラセミ混合物はもちろん光学異性体
のいずれも包含する。 このような本発明のアシル化インドール誘導体
として例えば、 (2) ２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―２―メチルインドール―２―イ
ル）プロパノール (3) ２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―２―メチルインドール―１―イ
ル）ブタノール (4) ２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―２―メチルインドール―１―イ
ル）ヘキサノール (5) １―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロー２―メチルインドール―２―イ
ル）―２―メトキシエタン (6) １―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロー２―メチルインドール―２―イ
ル）―２―エトキシエタン (7) １―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロール―２―メチルインドール―２―
イル）―２―ブトキシエタン (8) ２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―２―メチルインドール―２―イ
ル）―１―メトキシプロパン (9) ２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―２―メチルインドール―２―イ
ル）―１―エトキシプロパン (10) ２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―２―メチルインドール―２―イ
ル）―１―ブトキシプロパン (11) ２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―２―メチルインドール―２―イ
ル）―１―エトキシブタン (12) ２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―２―メチルインドール―２―イ
ル）―１―メトキシヘキサン (16) 蟻酸２―（３―ベンゾイル―４，５，６，
７―テトラヒドロ―２―メチルインドール―１
―イル）プロピル (17) 酢酸２―（３―ベンゾイル―４，５，６，
７―テトラヒドロ―２―メチルインドール―１
―イル）プロピル (18) 酪酸２―（３―ベンゾイル―４，５，６，
７―テトラヒドロ―２―メチルインドール―１
―イル）ブチル (19) 酢酸２―（３―ベンゾイル―４，５，６，
７―テトラヒドロ―２―メチルインドール―１
―イル）ヘキシル (21) ２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ―２
―メチル―３―（チオフエン―２―カルボニ
ル）インドール―１―イル｝プロパノール (22) ２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ―２
―メチル―３―（チオフエン―２―カルボニ
ル）インドール―１―イル｝ブタノール (23) ２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ―２
―メチル―３―（チオフエン―２―カルボニ
ル）インドール―１―イル｝ヘキサノール (24) メチル２―｛４，５，６，７―テトラヒド
ロ―２―メチル―３―（チオフエン―２―カル
ボニル）インドール―１―イル｝プロピルエー
テル (25) エチル２―｛４，５，６，７―テトラヒド
ロ―２―メチル―３―（チオフエン―２―カル
ボニル）インドール―１―イル｝プロピルエー
テル (26) 酢酸２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ
―２―メチル―３―（チオフエン―２―カルボ
ニル）インドール―１―イル｝プロピル (27) 酪酸２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ
―２―メチル―３―（チオフエン―２―カルボ
ニル）インドール―１―イル｝プロピル などが挙げられる。 しかして、本発明の前記式〔〕で表わされる
アシル化インドール誘導体は次のようにして製造
することができる。 前記式〔〕において、R2がアルキル基又は
アシル基であるアシル化インドール誘導体は、下
記式〔〕 〔式中、R1の定義は前記定義に同じ。R21は炭
素数１〜４のアルキル基もしくはアシル基を表わ
す。〕 で表わされるインドール誘導体と下記式〔〕 φ―COOH ……〔〕 〔式中、φの定義は前記定義に同じ。〕 で表わされるカルボン酸の酸無水物又は酸ハライ
ドとを酸性触媒の存在下に縮合反応せしめること
により製造することができる。酸性触媒として
は、例えばBF3，AlCl3あるいはSnCl4の如きルイ
ス酸又はブレンステツド酸が好ましく用いられ
る。特に酸性触媒としてHIを用いる場合には酸
無水物を用いるのが好ましく、この場合には目的
物である本発明のアシル化インドール誘導体が高
収率で得られる。 前記式〔〕においてR2が水素原子であるア
シル化インドール誘導体は、前述した如き方法に
よつて得られるアシル化インドール誘導体を通常
の方法により加水分解反応に付することにより製
造することができる。 それ故、本発明の前記式〔〕で表わされるア
シル化インドール誘導体の製造法は、式〔〕で
表わされるインドール誘導体と式〔〕で表わさ
れるカルボン酸の酸無水物又は酸ハライドとを酸
性触媒の存在下に縮合せしめ、次いで必要により
加水分解反応に付することを特徴とする上記式
〔〕で表わされるアシル化インドール誘導体の
製造法である。 本発明の上記製造法を以下更に詳細に説明す
る。 (a) 式〔〕のインドール誘導体と式〔〕のカ
ルボン酸の無水物又は酸ハライドとの縮合反
応。 酸ハロゲン化物や酸無水物をアシル化剤とする
場合には、酸性触媒としては、例えば、塩化アル
ミニユウム、臭化アルミニユウム、三フツ化ホウ
素、四塩化チタン、四塩化スズ、塩化亜鉛などの
ルイス酸又は沃化水素酸の如きブレンステツド酸
があげられるが、なかでも塩化アルミニユウム、
沃化水素酸が好適に用いられる。 反応は、無溶媒下においても進行するが、場合
によつてはより円滑に進行させるために有機溶媒
体を用いてもよい。かかる有機媒体としては通常
用いられる不活性有機媒体を使用することができ
る。具体的に例示すれば、四塩化炭素、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、テトラクロロエタンの
如きハロゲン化アルカン、ニトロメタン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼンの如き
芳香族炭化水素、あるいは二硫化炭素などを挙げ
ることができる。 本発明において用いられる上記式〔〕のカル
ボン酸より導かれるアシル化剤は式〔〕の原料
のインドール誘導体に対して0.5〜５倍モル、好
ましくは0.8〜2.5倍モルであり、酸性触媒は原料
のピロール誘導体に対して0.5〜５倍モル、好ま
しくは0.8〜2.5倍モル用いられる。また不活性有
機媒体の使用量は反応を円滑に進行させるに十分
な量があれば良く、通常は原料の１〜100倍容
量、好ましくは２〜20倍容量が用いられる。 反応温度は−78〜200℃の範囲で行なわれる
が、酸性触媒として沃化水素酸を用いる場合に
は、好ましくは50〜180℃、特に好ましくは80〜
150℃であり、酸性触媒としてルイス酸を用いる
場合には、好ましくは−30〜150℃、更に好まし
くは−10〜80℃である。反応の終点はガスクロマ
トグラフイーや薄層クロマトグラフイーで反応を
追跡することにより決定される。反応時間は反応
温度や用いるアシル化剤、媒体の種類により異る
が、通常室温にて30分〜５時間位で反応は完結す
る。 反応後、目的物を単離精製するには、カラムク
ロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイー、蒸
留、再結晶などの精製手段を用いて行うことがで
きる。 しかして、上記縮合反応に用いられる式〔〕
で表わされるインドール誘導体は、２―アセトニ
ルシクロヘキサノンと光学活性又は光学不活性な
β―アミノエタノールとを脱水縮合反応せしめ、
次いで通常用いられるエーテル化又はアシル化の
公知の反応に付すことにより得られる。得られる
生成物はそのままで式〔〕の原料として用いる
ことができる。 又、他方の原料である式〔〕で表わされるカ
ルボン酸の酸無水物又はその酸ハロゲン化物は、
それ自体公知のアシル化剤であり、式〔〕の芳
香族カルボン酸として例示すれば、例えば安息香
酸、Ｏ―メチル安息香酸、ｍ―メチル安息香酸、
Ｐ―メチル安息香酸、Ｏ―ヒドロキシ安息香酸、
ｍ―ヒドロキシ安息香酸、Ｐ―クロロ安息香酸、
Ｐ―プロモ安息香酸、Ｐ―フルオロ安息香酸、Ｐ
―メトキシ安息香酸、あるいは２―チオフエンカ
ル酸等を挙げることができる。 また、酸ハロゲン化物としては、これらの酸の
酸フツ化物、酸塩化物、酸臭化物、酸ヨウ化物が
あげられるが、通常、酸塩化物、酸臭化物が好適
に用いられる。酸無水物としては対応する芳香酸
カルボン酸２分子が脱水縮合したものがあげられ
るが、異種のカルボン酸との混合酸無水物も用い
ることができる。 縮合反応の酸性触媒として沃化水素酸を用いる
場合には、これらのうち酸無水物の形で用いるの
がよい。 また、後に詳述する通り、本発明のアシル化イ
ンドール誘導体のうち、エーテル基を置換基とし
て有するものは、上記方法の他に、更に次のよう
な方法によつても好適に製造される。 すなわち、アルコール性水酸基を有する本発明
のアシル化インドール誘導体を、その反応自体、
一般にWilliamson′s ether Synthesisとして知ら
れている反応、すなわち沃化メチル、沃化エチル
の如きハロゲン化アルキルと水素化ナトリウムの
如き水素化アルカリ金属の存在下に反応させるこ
とにより、エーテル基を置換基として有するアシ
ル化インドール誘導体を製造することもできる。 また、アシルオキシ基を有するアシル化インド
ール誘導体も、上記方法の他に別法として、これ
らのアシルオキシ基を加水分解により除去し、こ
れを他のカルボン酸類と反応せしめることにより
異つたアシルオキシ基を有するアシル化インドー
ル誘導体に変換することができる。 (b) アシルオキシ基又はエーテル基を置換基とし
て有するアシル化インドール誘導体の加水分解
によるアルコール性水酸基を置換基として有す
るアシル化インドール誘導体の製造。 この加水分解反応自体は公知のエステル基の加
水分解反応であり、一般には苛性ソーダ、苛性カ
リの如きアルカリ又は塩酸の如き鉱酸、好ましく
はアルカリの存在下に、メタノール、エタノール
の如きアルコール中で、場合によつてはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサンの如きエーテル系溶媒の
共存下で、通常０〜80℃の温度で処理することに
より行なわれる。 しかして、本発明の上記式〔〕で表わされる
アシル化インドール誘導体は、血小板凝集阻止作
用に優れ、それ故これらの化合物は、人間を含め
た哺乳動物において、血小板凝集を抑制し、血栓
形成を阻止又は予防することが望まれる場合に投
与される。 例えば、これらの化合物は心臓血管系の硬塞の
予防、術後血栓症の予防、外科手術後の血管の血
栓硬塞の予防およびアテローム性動脈硬化症、動
脈硬化症等の予防又は治療に有用である。 また、老人病患者における脳の虚血発作の予防
および心筋層の硬塞と卒中発作後の再発の予防又
は治療に用いられる。 本発明のアシル化インドール誘導体の血小板凝
集阻止作用の測定は、アラキドン酸、コラーゲン
等の種々の凝集誘起剤の凝集に対する本発明のア
シル化ピロール誘導体阻害作用を、in vitro，
extra vivoで定量する方法により行つた。 すなわち、in vitroの方法では、最終濃度が
0.38％になるようにクエン酸ソーダでCaイオン
をキレート化したモルモツト及びヒトの血小板に
富んだ血漿（PRP）200μに、25μのアシル
化インドール誘導体溶液を加えて37℃で２分間プ
レインキユベージヨンし、しかる後に、25μの
アラキドン酸ナトリウムを加えて、血小板凝集曲
線をアグリゴメーターで記録し、ブランク（PRP
＋生理食塩水＋凝集誘起剤）の最大凝集度に対す
る検体の最大凝集度の百分率を100より減じた値
を凝集阻害率とすることによつて測定した。 extra vivoの実験では、モルモツトにアシル化
ピロール誘導体を皮下又は経口投与し、一定時間
経過後にクエン酸ソーダ入りの注射器で心臓から
採血してPRPを調製し、このPRPに血小板凝集誘
起剤を加えて、上記in vitroの実験と同様にして
血小板凝集阻害率を測定することによつて行つ
た。 本発明のアシル化インドール誘導体は、経口的
にあるいは直腸内、皮下、筋肉内等の非経口的に
投与されうるが、好ましくは経口投与又は直腸内
投与によるのがよい。 経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製
剤とされる。固形製剤としては、錠剤、丸剤、散
剤あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤に
おいては、１ツまたはそれ以上の活性物質が少く
とも１ツの不活性な希釈剤、例えば、よく用いら
れる炭酸カルシウム、バレイシヨデンプン、アル
ギン酸あるいは乳酸と混合される。 製剤は常法に従つて行なわれるが、希釈剤以外
の添加剤、例えばアテアリン酸マグネシウムの如
き潤滑剤を含有していてもよい。 経口投与のための液体製剤は、薬剤的に受容さ
れる乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤あるい
はキシル剤を含み、一般的に用いられる不活性な
希釈剤、例えば水あるいは流動パラフインを含
む、この製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、
例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、風味剤、芳
香剤あるいは防腐剤を含む。 またこの液体製剤は、ゼラチンのような吸収さ
れる物質のカプセルとしてもよい。 直腸内投与のための固形製剤としては、１ツま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の
方法により製造される坐剤が含まれる。 非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水
性溶液剤、懸濁剤または乳濁剤である。非水性の
溶剤または懸濁剤としては、例えば、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ
油の如き植物油、オレイン酸エチルのような注射
しうる有機エステルがある。このような製剤はま
た、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補
助剤を含むことができる。これらは例えばバクテ
リア保留フイルターをとおす過、殺菌剤の配合
あるいは照射によつて無菌化できる。また無菌の
固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または無菌
の注射用溶媒に溶解して使用することができる。 本発明の活性化合物であるアシル化ピロール誘
導体の投与量は、１日、体重Kgあたり0.005〜約
200mgであり、0.01〜100mgが好ましい。 これらの投与量は、患者の病状、体重、年令あ
るいは投与経路により左右される。 以上のとおり、本発明で提供する新規なアシル
化ピロール誘導体は、血小板凝集阻止作用が優れ
たものである。 以下、実施例をあげ、本発明を更に具体的に説
明する。 実施例 １ 酢酸２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―
テトラヒドロ―２―メチルインドール―１―イ
ル）プロピルの合成； 水素化アルミニユウムリチウム566mg（14.9ミ
リモル）を無水エーテル30mlにケン濁した溶液に
撹拌しながら、２―（４，５，６，７―テトラヒ
ドロ―２―メチルインドール―１―イル）プロピ
オン酸エチル3.50g（14.9ミリモル）を無水エー
テル20mlに溶かした溶液を滴下した。室温で16時
間撹拌の後、飽和芒硝水を加え、過剰の水素化ア
ルミニユウムリチウム及び生成物のアルミニユウ
ム化合物を分解した。エーテル層を飽和食塩水で
洗浄後、芒硝乾燥し、溶媒を減圧留去した。得ら
れた油状生成物を無水酢酸10mlとピリジン10mlに
溶かし室温で18時間撹拌した。ピリジン及び酢酸
無水酢酸を減圧留去後、生成物をエーテル400ml
に溶かし、エーテル層を1N塩酸100ml、飽和重層
水100ml、水100ml、飽和食塩水100mlの順で洗浄
し芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去すると、酢酸
２―（４，５，６，７―テトラヒドロ―２―メチ
ルインドール）プロピルが3.2g（収率91％）得ら
れた。 核磁気共鳴吸収スペクトル δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ： 1.48（2H，d.J＝７Hz） 1.75（4H，ｍ） 1.97（3H，Ｓ） 2.20（3H，Ｓ） 2.55（4H，ｍ） 4.3（3H，ｍ） 5.62（1H，Ｓ） 酢酸２―（４，５，６，７―テトラヒドロ―２
―メチルインドール―１―イル）プロピル3.2g
（14.8ミリモル）と無水安息香酸6.7g（29.6ミリ
モル）と52％沃化水素酸0.3mlを120℃で５時間30
分加熱撹拌した。反応生成物を酢酸エステル600
mlに溶かし、酢酸エチル層を飽和重層水200mlで
２回、水200ml、飽和食塩水200mlの順で洗浄し、
芒硝乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた暗紅
色油状物をシリカゲル150gのカラムクロマトグ
ラフイーに付し、酢酸エチル：ベンゼン＝１：25
で展開し、各フラクシヨンを100mlずつ分取し
た。フラクシヨン25〜37に目的の酢酸２―（３―
ベンゾイル―４，５，６，７―テトラヒドロ―２
―メチルインドール―１―イル）プロピルが
2.70g（収率54％）得られた。 赤外線吸収スペクトル νｎｅａｔ ｎａｘ；2930，1737，1625，1573，1510，14
46，
1417，1376，1260〜1220，1150，919，731，
697，680cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ； 1.45（3H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 1.6（4H，ｍ） 1.94（3H，Ｓ） 2.2（2H，ｍ） 2.24（3H，Ｓ） 2.6（2H，ｍ） 4.2〜4.7（3H，ｍ） 7.3〜7.6（3H，ｍ） 7.6〜7.8（2H，ｍ） 実施例 ２ ２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テト
ラヒドロ―２―メチルインドール―１―イル）
プロパノールの合成； 酢酸２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―
テトラヒドロ―２―メチルインドール―１―イ
ル）プロピル2.14g（6.3ミリモル）をエタノール
10mlと1N水酸化ナトリウム水溶液10mlに溶かし
60℃に１時間加温撹拌した。エタノールを減圧留
去後、酢酸エチル100mlに反応混合物を溶かし、
水100ml、飽和食塩水100mlで洗浄した。芒硝乾燥
後、溶媒を減圧留去すると、目的の２―（３―ベ
ンゾイル―４，５，６，７―テトラヒドロ―２―
メチルインドール―１―イル）プロパノールが
2.0g（収率100％）得られた。 赤外線吸収スペクトル νｎｅａｔ ｎａｘ；3400，2930，2820，1615，1566，15
06，
1476，1445，1410，1376，1345，1330，
1260，1242，1050，1025，907，730，696，
675cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ； 1.37（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz） 2.6（4H，ｍ） 2.20（3H，Ｓ） 2.2（2H，ｍ） 2.5（2H，ｍ） 3.7（3H，ｍ） 4.3（1H，ｍ） 7.3〜7.6（3H，ｍ） 7.6〜7.9（2H，ｍ） 実施例 ３ ２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テト
ラヒドロ―２―メチルインドール―１―イル）
―１―メトキシプロパンの合成 ２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テト
ラヒドロ―２―メチルインドール―１―イル）プ
ロパノール1.63g（5.5ミリモル）をジメトキシエ
タン20mlに溶かした溶液に、撹拌しながら水素化
ナトリウム274mg（5.5ミリモル、50％鉱油）を加
え15分間撹拌した。次いで沃化メチル1.02ml
（16.5ミリモル）を滴下し、更に２時間室温で撹
拌した。溶媒及び沃化メチルを減圧留去後、反応
混合物をエーテル100mlと水100mlに溶かし振とう
分液した。エーテル層を水100ml、飽和食塩水100
mlで洗浄し、芒硝乾燥した。エーテルを減圧留去
して得られた油状物をシリカゲル60gのカラムク
ロマトグラフイーに付し酢酸エチル：ベンゼン＝
１：50で展開し、各フラクシヨンを50mlずつ分取
した。フラクシヨン18〜40に油状の目的化合物２
―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テトラヒ
ドロ―２―メチルインドール―１―イル）―１―
メトキシプロパンを1.55g（収率90％）得た。 赤外線吸収スペクトル νｎｅａｔ ｎａｘ；2920，2840，1626、1572，1508，14
46，
1414，1386，1370，1328，1260，1110，
917，730，196cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ； 1.42（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz） 実施例 ４ 酢酸２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ―２
―メチル―３―（チオフエン―２―カルボニ
ル）インドール―１―イル｝プロピルの合成 酢酸２―（４，５，６，７―テトラヒドロ―２
―メチルインドール―１―イル）プロピル2.35g
（10ミリモル）とチオフエン―２―カルボン酸無
水物4.12g（20ミリモル）と52％沃化水素酸0.4ml
を120℃で３時間30分加熱撹拌した。反応後、反
応混合物を酢酸エチル300mlと水300mlに溶かし、
振とう、分液した。有機層を飽和重層水100ml、
水200ml、飽和食塩水の順で洗い芒硝乾燥した。
溶媒を減圧留去して得られた油状生成物をシリカ
ゲル（200g）カラムクロマトグラフイーに付し
４％酢酸エチルーベンゼンで溶出し、酢酸２―
｛４，５，６，７―テトラヒドロ―２―メチル―
３―｛チオフエン―２―カルボニル｝インドール
―１―イル）プロピル2.28gを得た。収率66％。 νｎｅａｔ ｎａｘ；2930，1740，1611，1515，1418，13
76，
1255〜1220，1043，844，754cm-1 δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ； 1.52（3H，d.J＝６Hz） 1.4〜1.8（4H，ｍ） 1.97（3H，Ｓ） 2.28（3H，Ｓ） 2.3〜2.7（4H，ｍ） 4.15〜4.75（3H，ｍ） 7.08（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz） 7.5〜7.7（2H，ｍ） 実施例 ５ ２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ―２―メ
チル―３―（チオフエン―２―カルボニル）イ
ンドール―１―イル｝プロパノールの合成 酢酸２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ―２
―メチル―３―（チオフエン―２―カルボニル）
インドール―１―イル｝プロピル1.89g（5.5ミリ
モル）をメタノール10mlと1N水酸化ナトリウム
溶液10mlに溶かし、室温で15時間撹拌した。メタ
ノールを減圧留去後、エーテル200mlで抽出し
た。エーテル層を水100ml、飽和食塩水100mlで洗
い芒硝乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた生
成物を石油エーテルより結晶化し、２―｛４，
５，６，７―テトラヒドロ―２―メチル―３―
｛チオフエン―２―カルボニル｝インドール―１
―イル｝プロパノールを1.1g得た。収率66％ mp；126−127℃ νＫＢｒ ｎａｘ；3400，2920，1592，1540，1510，1412
，
1380，1346，1266，1053，840，828，
732cm-1 δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ； 1.43（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 1.5−1.9（4H，ｍ） 2.29（3H，Ｓ） 2.4〜2.8（4H，ｍ） 3.9（3H，br） 4.37（1H，sextet，Ｊ＝６Hz） 7.10（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz） 7.6（2H，ｍ） 実施例 ６ メチル２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ―
２―メチル―３―（チオフエン―２―カルボニ
ル）インドール―１―イル｝プロピルエーテル
の合成 ２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ―２―メ
チル―３―｛チオフエン―２―カルボニル｝イン
ドール―１―イル｝プロパノール0.48g（1.5ミリ
モル）をジメトキシエタン20mlに溶かし、室温で
撹拌しながら、50％水素化ナトリウム95mg（1.8
ミリモル）を加えた。30分後、沃化メチル２mlを
加え室温で15時間撹拌した。ジメトキシエタンを
減圧留去し、生成物をエーテル50mlに溶かし、水
50ml、飽和食塩水で洗い芒硝乾燥した。溶媒を減
圧留去して得られた生成物をシリカゲル（50g）
カラムクロマトグラフイーに付し、３％酢酸エチ
ル―ベンゼン溶出部にメチル２―｛４，５，６，
７―テトラヒドロ―２―メチル―３―（チオフエ
ン―２―カルボニル）インドール―１―イル｝プ
ロピルエーテルを0.40g得た。収率80％ νｎｅａｔ ｎａｘ；2940，2850，1610，1582，1517，14
20，
1390，1376，1354，1265，1243，1113，
1046，848，760，722cm-1 δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ； 1.42（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz） 1.5〜1.9（4H，ｍ） 2.28（3H，Ｓ） 2.4−2.8（4H，ｍ） 3.60（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz） 4.43（1H sextet，Ｊ＝７Hz） 7.07（1H，ｄ，dJ＝5.4Hz） 7.6（2H，ｍ） 実施例 ７ （in vitro血小板凝集阻止作用） 本発明のアシル化インドール誘導体のin vitro
における血小板凝集阻止作用をモルモツトPRPを
用いて測定した。 結果は血小板凝集の50％阻止濃度（IC50）で示
した。凝集剤はアラキドン酸ナトリウム塩を用い
た。 〔PRP、薬物、凝集剤の調製〕 (1) PRP（富血小板血漿）の調製 体重350〜600gの雄性ハートレー系モルモツト
より心臓穿刺法によつてクエン酸血（3.8％クエ
ン酸ソーダ１容と血液９容の割合）を採取した。 得られたクエン酸血を1000rpmで10分間室温で
遠心し、上清（PRP）を分離した。 得られたPRPは室温に保存し、なるべく早く使
用するようにし、調整後４時間を経過したものは
使用しなかつた。 (2) 薬物の調整 被検薬物は一般的には10mg／mlとなるようにジ
メチルスルフオキシドに溶解し、生理食塩水で稀
釈して2500μｇ／ml、1000μｇ／ml、750μｇ／
ml、500μｇ／ml、250μｇ／ml、100μｇ／mlの
溶液を各１mlづつ調整した。ただしフリーのカル
ボキシル基を有する化合物は0.1MNaHCO3にて
溶解して10mg／mlのナトリウム塩溶液とし、同様
に生理食塩水にて稀釈して被検薬物溶液を調製し
た。 血小板凝集阻止試験の結果、100μｇ／ml（終
濃度に換算して10μｇ／ml）でも薬物が血小板の
凝集を完全に抑制している場合には、さらにその
薬物溶液を生理食塩水にて稀釈して行き（75μ
ｇ／ml、50μｇ／ml、25μｇ／ml、10μｇ／ml）
それぞれの稀釈液についてさらに血小板阻止試験
を行つた。 (3) 凝集剤の調整 シグマ社製アラキドン酸（99％pure）を0.1M
NaHCO3にて溶解して3.3mMアラキドン酸ナトリ
ウム塩溶液を調整する。これを生理食塩水にて稀
釈して1mM溶液として実験に使用した。3.3mM
液は保存母液として冷蔵庫中に保存し、1mM液
は使用のつどこの母液から新規調整した。 〔血小板凝集阻止試験〕 (1) ブランクの血小板凝集度 アグリゴメーターの37℃のキユベツト中であら
かじめ温めておいた200μのPRPに25μの生
理食塩水と25μの凝集剤溶液を加えて血小板を
凝集させ、その凝集曲線をブライストン社製アグ
リコメーターにて３分間記録した。この血小板凝
集における最大凝集度をブランクの最大凝集度と
した。 (2) アラキドン酸ナトリウム塩の凝集強度の調整 200μのPRPに25μのイブプロフエン溶液
（250μｇ／ml或は100μｇ／ml）を加え、上記(1)
と同様にして２分間スターラーで撹拌しながらア
グリゴメーターキユベツト中でプレインキユベー
シヨンし、しかる後に25μの1mMアラキドン
酸ナトリウム液を加えて上記(1)と同様にして血小
板凝集曲線を記録し、曲線から、最大凝集度を算
出し凝集阻害率を下記式にて算出した。 阻害率（％）＝100−イブプロフエン添加系の最大凝集度／ブランクの最大凝集度×100 この時250μｇ／mlのイブプロフエンを添加し
た系では阻害率が50％以上、100μｇ／mlのイブ
プロフエン添加系では阻害率が50％以下になつて
いる事を確認し、なつていない場合はアラキドン
酸ナトリウム塩液が適当濃度でないので濃度の調
整をやりなおし、再試験を行ない条件を合わすよ
うにした。 (3) 血小板凝集阻止試験 200μのPRPに25μの被検薬物溶液を加
え、上記(2)と同様にして37℃２分間プレインキユ
ベーシヨンした後、上記(2)で濃度調整したアラキ
ドン酸ナトリウム液25μを加えて凝集曲線を３
分間記録し、その時間内における血小板の最大凝
集度を測定して阻害率を下記式にて算出した。阻
害率が50％を越す薬物の最低濃度をIC50値として
示した。 阻害率（％）＝100−（被検薬物添加系の最大凝集度／ブランクの最大凝集度×100） 結果は第１表に示した通りである。
法並びにそれを含有する血小板凝集阻止剤に関す
る。 本発明で提供される新規化合物、アシル化ピロ
ール誘導体は優れた血小板凝集阻止作用を有し、
それ故心臓血管系の硬塞の予防、術後血栓症の予
防、外科手術後の血管の血栓硬塞の予防及びアテ
ローム性動脈硬化症、動脈硬化症等の予防もしく
は治療に、また老人病患者における脳の虚血発作
の予防、心筋層の硬塞と卒中発作後の再発の予防
又は治療等に極めて有用な化合物である。 本発明の新規なアシル化ピロール誘導体は下記
式〔〕、 〔式中、R1は炭素数１〜４のアルキル基、R2
は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基もしく
はアシル基、φはフエニル基又はチエニル基を表
わす。〕 で表わされるアシル化インドール誘導体である。 米国特許第3557142号公報には毒性が低い抗炎
症作用を有するアシル化インドール誘導体が記載
されているが、かかるアシル化インドール誘導体
はＮ―置換基にカルボキシル基あるいはエステル
基を有するものであり、本願発明のアシル化イン
ドール誘導体は前述した如くＮ―置換基にアルコ
ール性水酸基、エーテル基あるいはアシルオキシ
基を有するものであつて、本願発明で提供するア
シル化インドール誘導体は前記公報に記載された
それとは明らかに異なるものである。更に本願発
明のアシル化インドール誘導体は抗血小板凝集作
用という特異な薬理作用を有するものである。 本発明で提供される上記式〔〕で表わされる
アシル化インドール誘導体においてR1は炭素数
１〜４のアルキル基を表わし、かかるアルキル基
としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ―プロ
ピル基、インプロピル基、ｎ―ブチル基等が挙げ
られる。これらのなかでもR1がメチル基のもの
が優れた血小板凝集阻止作用を有する。 R2は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基
もしくはアシル基を表わす。炭素数１〜４のアル
キル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ
―プロピル基、イソプロピル基、ｎ―ブチル基等
が挙げられる。炭素数１〜４のアシル基としては
例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイ
ル基等が挙げられる。 これらのなかでも特にR2が水素原子又は炭素
数１〜４のアシル基が優れた血小板凝集阻止作用
を有する。 φはフエニル基又はチエニル基を表わす。本発
明のアシル化インドール誘導体のＮ―置換基のα
―炭素原子は不斉炭素原子であり、本発明におい
てはこれらのラセミ混合物はもちろん光学異性体
のいずれも包含する。 このような本発明のアシル化インドール誘導体
として例えば、 (2) ２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―２―メチルインドール―２―イ
ル）プロパノール (3) ２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―２―メチルインドール―１―イ
ル）ブタノール (4) ２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―２―メチルインドール―１―イ
ル）ヘキサノール (5) １―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロー２―メチルインドール―２―イ
ル）―２―メトキシエタン (6) １―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロー２―メチルインドール―２―イ
ル）―２―エトキシエタン (7) １―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロール―２―メチルインドール―２―
イル）―２―ブトキシエタン (8) ２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―２―メチルインドール―２―イ
ル）―１―メトキシプロパン (9) ２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―２―メチルインドール―２―イ
ル）―１―エトキシプロパン (10) ２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―２―メチルインドール―２―イ
ル）―１―ブトキシプロパン (11) ２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―２―メチルインドール―２―イ
ル）―１―エトキシブタン (12) ２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―２―メチルインドール―２―イ
ル）―１―メトキシヘキサン (16) 蟻酸２―（３―ベンゾイル―４，５，６，
７―テトラヒドロ―２―メチルインドール―１
―イル）プロピル (17) 酢酸２―（３―ベンゾイル―４，５，６，
７―テトラヒドロ―２―メチルインドール―１
―イル）プロピル (18) 酪酸２―（３―ベンゾイル―４，５，６，
７―テトラヒドロ―２―メチルインドール―１
―イル）ブチル (19) 酢酸２―（３―ベンゾイル―４，５，６，
７―テトラヒドロ―２―メチルインドール―１
―イル）ヘキシル (21) ２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ―２
―メチル―３―（チオフエン―２―カルボニ
ル）インドール―１―イル｝プロパノール (22) ２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ―２
―メチル―３―（チオフエン―２―カルボニ
ル）インドール―１―イル｝ブタノール (23) ２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ―２
―メチル―３―（チオフエン―２―カルボニ
ル）インドール―１―イル｝ヘキサノール (24) メチル２―｛４，５，６，７―テトラヒド
ロ―２―メチル―３―（チオフエン―２―カル
ボニル）インドール―１―イル｝プロピルエー
テル (25) エチル２―｛４，５，６，７―テトラヒド
ロ―２―メチル―３―（チオフエン―２―カル
ボニル）インドール―１―イル｝プロピルエー
テル (26) 酢酸２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ
―２―メチル―３―（チオフエン―２―カルボ
ニル）インドール―１―イル｝プロピル (27) 酪酸２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ
―２―メチル―３―（チオフエン―２―カルボ
ニル）インドール―１―イル｝プロピル などが挙げられる。 しかして、本発明の前記式〔〕で表わされる
アシル化インドール誘導体は次のようにして製造
することができる。 前記式〔〕において、R2がアルキル基又は
アシル基であるアシル化インドール誘導体は、下
記式〔〕 〔式中、R1の定義は前記定義に同じ。R21は炭
素数１〜４のアルキル基もしくはアシル基を表わ
す。〕 で表わされるインドール誘導体と下記式〔〕 φ―COOH ……〔〕 〔式中、φの定義は前記定義に同じ。〕 で表わされるカルボン酸の酸無水物又は酸ハライ
ドとを酸性触媒の存在下に縮合反応せしめること
により製造することができる。酸性触媒として
は、例えばBF3，AlCl3あるいはSnCl4の如きルイ
ス酸又はブレンステツド酸が好ましく用いられ
る。特に酸性触媒としてHIを用いる場合には酸
無水物を用いるのが好ましく、この場合には目的
物である本発明のアシル化インドール誘導体が高
収率で得られる。 前記式〔〕においてR2が水素原子であるア
シル化インドール誘導体は、前述した如き方法に
よつて得られるアシル化インドール誘導体を通常
の方法により加水分解反応に付することにより製
造することができる。 それ故、本発明の前記式〔〕で表わされるア
シル化インドール誘導体の製造法は、式〔〕で
表わされるインドール誘導体と式〔〕で表わさ
れるカルボン酸の酸無水物又は酸ハライドとを酸
性触媒の存在下に縮合せしめ、次いで必要により
加水分解反応に付することを特徴とする上記式
〔〕で表わされるアシル化インドール誘導体の
製造法である。 本発明の上記製造法を以下更に詳細に説明す
る。 (a) 式〔〕のインドール誘導体と式〔〕のカ
ルボン酸の無水物又は酸ハライドとの縮合反
応。 酸ハロゲン化物や酸無水物をアシル化剤とする
場合には、酸性触媒としては、例えば、塩化アル
ミニユウム、臭化アルミニユウム、三フツ化ホウ
素、四塩化チタン、四塩化スズ、塩化亜鉛などの
ルイス酸又は沃化水素酸の如きブレンステツド酸
があげられるが、なかでも塩化アルミニユウム、
沃化水素酸が好適に用いられる。 反応は、無溶媒下においても進行するが、場合
によつてはより円滑に進行させるために有機溶媒
体を用いてもよい。かかる有機媒体としては通常
用いられる不活性有機媒体を使用することができ
る。具体的に例示すれば、四塩化炭素、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、テトラクロロエタンの
如きハロゲン化アルカン、ニトロメタン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼンの如き
芳香族炭化水素、あるいは二硫化炭素などを挙げ
ることができる。 本発明において用いられる上記式〔〕のカル
ボン酸より導かれるアシル化剤は式〔〕の原料
のインドール誘導体に対して0.5〜５倍モル、好
ましくは0.8〜2.5倍モルであり、酸性触媒は原料
のピロール誘導体に対して0.5〜５倍モル、好ま
しくは0.8〜2.5倍モル用いられる。また不活性有
機媒体の使用量は反応を円滑に進行させるに十分
な量があれば良く、通常は原料の１〜100倍容
量、好ましくは２〜20倍容量が用いられる。 反応温度は−78〜200℃の範囲で行なわれる
が、酸性触媒として沃化水素酸を用いる場合に
は、好ましくは50〜180℃、特に好ましくは80〜
150℃であり、酸性触媒としてルイス酸を用いる
場合には、好ましくは−30〜150℃、更に好まし
くは−10〜80℃である。反応の終点はガスクロマ
トグラフイーや薄層クロマトグラフイーで反応を
追跡することにより決定される。反応時間は反応
温度や用いるアシル化剤、媒体の種類により異る
が、通常室温にて30分〜５時間位で反応は完結す
る。 反応後、目的物を単離精製するには、カラムク
ロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイー、蒸
留、再結晶などの精製手段を用いて行うことがで
きる。 しかして、上記縮合反応に用いられる式〔〕
で表わされるインドール誘導体は、２―アセトニ
ルシクロヘキサノンと光学活性又は光学不活性な
β―アミノエタノールとを脱水縮合反応せしめ、
次いで通常用いられるエーテル化又はアシル化の
公知の反応に付すことにより得られる。得られる
生成物はそのままで式〔〕の原料として用いる
ことができる。 又、他方の原料である式〔〕で表わされるカ
ルボン酸の酸無水物又はその酸ハロゲン化物は、
それ自体公知のアシル化剤であり、式〔〕の芳
香族カルボン酸として例示すれば、例えば安息香
酸、Ｏ―メチル安息香酸、ｍ―メチル安息香酸、
Ｐ―メチル安息香酸、Ｏ―ヒドロキシ安息香酸、
ｍ―ヒドロキシ安息香酸、Ｐ―クロロ安息香酸、
Ｐ―プロモ安息香酸、Ｐ―フルオロ安息香酸、Ｐ
―メトキシ安息香酸、あるいは２―チオフエンカ
ル酸等を挙げることができる。 また、酸ハロゲン化物としては、これらの酸の
酸フツ化物、酸塩化物、酸臭化物、酸ヨウ化物が
あげられるが、通常、酸塩化物、酸臭化物が好適
に用いられる。酸無水物としては対応する芳香酸
カルボン酸２分子が脱水縮合したものがあげられ
るが、異種のカルボン酸との混合酸無水物も用い
ることができる。 縮合反応の酸性触媒として沃化水素酸を用いる
場合には、これらのうち酸無水物の形で用いるの
がよい。 また、後に詳述する通り、本発明のアシル化イ
ンドール誘導体のうち、エーテル基を置換基とし
て有するものは、上記方法の他に、更に次のよう
な方法によつても好適に製造される。 すなわち、アルコール性水酸基を有する本発明
のアシル化インドール誘導体を、その反応自体、
一般にWilliamson′s ether Synthesisとして知ら
れている反応、すなわち沃化メチル、沃化エチル
の如きハロゲン化アルキルと水素化ナトリウムの
如き水素化アルカリ金属の存在下に反応させるこ
とにより、エーテル基を置換基として有するアシ
ル化インドール誘導体を製造することもできる。 また、アシルオキシ基を有するアシル化インド
ール誘導体も、上記方法の他に別法として、これ
らのアシルオキシ基を加水分解により除去し、こ
れを他のカルボン酸類と反応せしめることにより
異つたアシルオキシ基を有するアシル化インドー
ル誘導体に変換することができる。 (b) アシルオキシ基又はエーテル基を置換基とし
て有するアシル化インドール誘導体の加水分解
によるアルコール性水酸基を置換基として有す
るアシル化インドール誘導体の製造。 この加水分解反応自体は公知のエステル基の加
水分解反応であり、一般には苛性ソーダ、苛性カ
リの如きアルカリ又は塩酸の如き鉱酸、好ましく
はアルカリの存在下に、メタノール、エタノール
の如きアルコール中で、場合によつてはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサンの如きエーテル系溶媒の
共存下で、通常０〜80℃の温度で処理することに
より行なわれる。 しかして、本発明の上記式〔〕で表わされる
アシル化インドール誘導体は、血小板凝集阻止作
用に優れ、それ故これらの化合物は、人間を含め
た哺乳動物において、血小板凝集を抑制し、血栓
形成を阻止又は予防することが望まれる場合に投
与される。 例えば、これらの化合物は心臓血管系の硬塞の
予防、術後血栓症の予防、外科手術後の血管の血
栓硬塞の予防およびアテローム性動脈硬化症、動
脈硬化症等の予防又は治療に有用である。 また、老人病患者における脳の虚血発作の予防
および心筋層の硬塞と卒中発作後の再発の予防又
は治療に用いられる。 本発明のアシル化インドール誘導体の血小板凝
集阻止作用の測定は、アラキドン酸、コラーゲン
等の種々の凝集誘起剤の凝集に対する本発明のア
シル化ピロール誘導体阻害作用を、in vitro，
extra vivoで定量する方法により行つた。 すなわち、in vitroの方法では、最終濃度が
0.38％になるようにクエン酸ソーダでCaイオン
をキレート化したモルモツト及びヒトの血小板に
富んだ血漿（PRP）200μに、25μのアシル
化インドール誘導体溶液を加えて37℃で２分間プ
レインキユベージヨンし、しかる後に、25μの
アラキドン酸ナトリウムを加えて、血小板凝集曲
線をアグリゴメーターで記録し、ブランク（PRP
＋生理食塩水＋凝集誘起剤）の最大凝集度に対す
る検体の最大凝集度の百分率を100より減じた値
を凝集阻害率とすることによつて測定した。 extra vivoの実験では、モルモツトにアシル化
ピロール誘導体を皮下又は経口投与し、一定時間
経過後にクエン酸ソーダ入りの注射器で心臓から
採血してPRPを調製し、このPRPに血小板凝集誘
起剤を加えて、上記in vitroの実験と同様にして
血小板凝集阻害率を測定することによつて行つ
た。 本発明のアシル化インドール誘導体は、経口的
にあるいは直腸内、皮下、筋肉内等の非経口的に
投与されうるが、好ましくは経口投与又は直腸内
投与によるのがよい。 経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製
剤とされる。固形製剤としては、錠剤、丸剤、散
剤あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤に
おいては、１ツまたはそれ以上の活性物質が少く
とも１ツの不活性な希釈剤、例えば、よく用いら
れる炭酸カルシウム、バレイシヨデンプン、アル
ギン酸あるいは乳酸と混合される。 製剤は常法に従つて行なわれるが、希釈剤以外
の添加剤、例えばアテアリン酸マグネシウムの如
き潤滑剤を含有していてもよい。 経口投与のための液体製剤は、薬剤的に受容さ
れる乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤あるい
はキシル剤を含み、一般的に用いられる不活性な
希釈剤、例えば水あるいは流動パラフインを含
む、この製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、
例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、風味剤、芳
香剤あるいは防腐剤を含む。 またこの液体製剤は、ゼラチンのような吸収さ
れる物質のカプセルとしてもよい。 直腸内投与のための固形製剤としては、１ツま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の
方法により製造される坐剤が含まれる。 非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水
性溶液剤、懸濁剤または乳濁剤である。非水性の
溶剤または懸濁剤としては、例えば、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ
油の如き植物油、オレイン酸エチルのような注射
しうる有機エステルがある。このような製剤はま
た、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補
助剤を含むことができる。これらは例えばバクテ
リア保留フイルターをとおす過、殺菌剤の配合
あるいは照射によつて無菌化できる。また無菌の
固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または無菌
の注射用溶媒に溶解して使用することができる。 本発明の活性化合物であるアシル化ピロール誘
導体の投与量は、１日、体重Kgあたり0.005〜約
200mgであり、0.01〜100mgが好ましい。 これらの投与量は、患者の病状、体重、年令あ
るいは投与経路により左右される。 以上のとおり、本発明で提供する新規なアシル
化ピロール誘導体は、血小板凝集阻止作用が優れ
たものである。 以下、実施例をあげ、本発明を更に具体的に説
明する。 実施例 １ 酢酸２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―
テトラヒドロ―２―メチルインドール―１―イ
ル）プロピルの合成； 水素化アルミニユウムリチウム566mg（14.9ミ
リモル）を無水エーテル30mlにケン濁した溶液に
撹拌しながら、２―（４，５，６，７―テトラヒ
ドロ―２―メチルインドール―１―イル）プロピ
オン酸エチル3.50g（14.9ミリモル）を無水エー
テル20mlに溶かした溶液を滴下した。室温で16時
間撹拌の後、飽和芒硝水を加え、過剰の水素化ア
ルミニユウムリチウム及び生成物のアルミニユウ
ム化合物を分解した。エーテル層を飽和食塩水で
洗浄後、芒硝乾燥し、溶媒を減圧留去した。得ら
れた油状生成物を無水酢酸10mlとピリジン10mlに
溶かし室温で18時間撹拌した。ピリジン及び酢酸
無水酢酸を減圧留去後、生成物をエーテル400ml
に溶かし、エーテル層を1N塩酸100ml、飽和重層
水100ml、水100ml、飽和食塩水100mlの順で洗浄
し芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去すると、酢酸
２―（４，５，６，７―テトラヒドロ―２―メチ
ルインドール）プロピルが3.2g（収率91％）得ら
れた。 核磁気共鳴吸収スペクトル δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ： 1.48（2H，d.J＝７Hz） 1.75（4H，ｍ） 1.97（3H，Ｓ） 2.20（3H，Ｓ） 2.55（4H，ｍ） 4.3（3H，ｍ） 5.62（1H，Ｓ） 酢酸２―（４，５，６，７―テトラヒドロ―２
―メチルインドール―１―イル）プロピル3.2g
（14.8ミリモル）と無水安息香酸6.7g（29.6ミリ
モル）と52％沃化水素酸0.3mlを120℃で５時間30
分加熱撹拌した。反応生成物を酢酸エステル600
mlに溶かし、酢酸エチル層を飽和重層水200mlで
２回、水200ml、飽和食塩水200mlの順で洗浄し、
芒硝乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた暗紅
色油状物をシリカゲル150gのカラムクロマトグ
ラフイーに付し、酢酸エチル：ベンゼン＝１：25
で展開し、各フラクシヨンを100mlずつ分取し
た。フラクシヨン25〜37に目的の酢酸２―（３―
ベンゾイル―４，５，６，７―テトラヒドロ―２
―メチルインドール―１―イル）プロピルが
2.70g（収率54％）得られた。 赤外線吸収スペクトル νｎｅａｔ ｎａｘ；2930，1737，1625，1573，1510，14
46，
1417，1376，1260〜1220，1150，919，731，
697，680cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ； 1.45（3H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 1.6（4H，ｍ） 1.94（3H，Ｓ） 2.2（2H，ｍ） 2.24（3H，Ｓ） 2.6（2H，ｍ） 4.2〜4.7（3H，ｍ） 7.3〜7.6（3H，ｍ） 7.6〜7.8（2H，ｍ） 実施例 ２ ２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テト
ラヒドロ―２―メチルインドール―１―イル）
プロパノールの合成； 酢酸２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―
テトラヒドロ―２―メチルインドール―１―イ
ル）プロピル2.14g（6.3ミリモル）をエタノール
10mlと1N水酸化ナトリウム水溶液10mlに溶かし
60℃に１時間加温撹拌した。エタノールを減圧留
去後、酢酸エチル100mlに反応混合物を溶かし、
水100ml、飽和食塩水100mlで洗浄した。芒硝乾燥
後、溶媒を減圧留去すると、目的の２―（３―ベ
ンゾイル―４，５，６，７―テトラヒドロ―２―
メチルインドール―１―イル）プロパノールが
2.0g（収率100％）得られた。 赤外線吸収スペクトル νｎｅａｔ ｎａｘ；3400，2930，2820，1615，1566，15
06，
1476，1445，1410，1376，1345，1330，
1260，1242，1050，1025，907，730，696，
675cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ； 1.37（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz） 2.6（4H，ｍ） 2.20（3H，Ｓ） 2.2（2H，ｍ） 2.5（2H，ｍ） 3.7（3H，ｍ） 4.3（1H，ｍ） 7.3〜7.6（3H，ｍ） 7.6〜7.9（2H，ｍ） 実施例 ３ ２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テト
ラヒドロ―２―メチルインドール―１―イル）
―１―メトキシプロパンの合成 ２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テト
ラヒドロ―２―メチルインドール―１―イル）プ
ロパノール1.63g（5.5ミリモル）をジメトキシエ
タン20mlに溶かした溶液に、撹拌しながら水素化
ナトリウム274mg（5.5ミリモル、50％鉱油）を加
え15分間撹拌した。次いで沃化メチル1.02ml
（16.5ミリモル）を滴下し、更に２時間室温で撹
拌した。溶媒及び沃化メチルを減圧留去後、反応
混合物をエーテル100mlと水100mlに溶かし振とう
分液した。エーテル層を水100ml、飽和食塩水100
mlで洗浄し、芒硝乾燥した。エーテルを減圧留去
して得られた油状物をシリカゲル60gのカラムク
ロマトグラフイーに付し酢酸エチル：ベンゼン＝
１：50で展開し、各フラクシヨンを50mlずつ分取
した。フラクシヨン18〜40に油状の目的化合物２
―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テトラヒ
ドロ―２―メチルインドール―１―イル）―１―
メトキシプロパンを1.55g（収率90％）得た。 赤外線吸収スペクトル νｎｅａｔ ｎａｘ；2920，2840，1626、1572，1508，14
46，
1414，1386，1370，1328，1260，1110，
917，730，196cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ； 1.42（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz） 実施例 ４ 酢酸２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ―２
―メチル―３―（チオフエン―２―カルボニ
ル）インドール―１―イル｝プロピルの合成 酢酸２―（４，５，６，７―テトラヒドロ―２
―メチルインドール―１―イル）プロピル2.35g
（10ミリモル）とチオフエン―２―カルボン酸無
水物4.12g（20ミリモル）と52％沃化水素酸0.4ml
を120℃で３時間30分加熱撹拌した。反応後、反
応混合物を酢酸エチル300mlと水300mlに溶かし、
振とう、分液した。有機層を飽和重層水100ml、
水200ml、飽和食塩水の順で洗い芒硝乾燥した。
溶媒を減圧留去して得られた油状生成物をシリカ
ゲル（200g）カラムクロマトグラフイーに付し
４％酢酸エチルーベンゼンで溶出し、酢酸２―
｛４，５，６，７―テトラヒドロ―２―メチル―
３―｛チオフエン―２―カルボニル｝インドール
―１―イル）プロピル2.28gを得た。収率66％。 νｎｅａｔ ｎａｘ；2930，1740，1611，1515，1418，13
76，
1255〜1220，1043，844，754cm-1 δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ； 1.52（3H，d.J＝６Hz） 1.4〜1.8（4H，ｍ） 1.97（3H，Ｓ） 2.28（3H，Ｓ） 2.3〜2.7（4H，ｍ） 4.15〜4.75（3H，ｍ） 7.08（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz） 7.5〜7.7（2H，ｍ） 実施例 ５ ２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ―２―メ
チル―３―（チオフエン―２―カルボニル）イ
ンドール―１―イル｝プロパノールの合成 酢酸２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ―２
―メチル―３―（チオフエン―２―カルボニル）
インドール―１―イル｝プロピル1.89g（5.5ミリ
モル）をメタノール10mlと1N水酸化ナトリウム
溶液10mlに溶かし、室温で15時間撹拌した。メタ
ノールを減圧留去後、エーテル200mlで抽出し
た。エーテル層を水100ml、飽和食塩水100mlで洗
い芒硝乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた生
成物を石油エーテルより結晶化し、２―｛４，
５，６，７―テトラヒドロ―２―メチル―３―
｛チオフエン―２―カルボニル｝インドール―１
―イル｝プロパノールを1.1g得た。収率66％ mp；126−127℃ νＫＢｒ ｎａｘ；3400，2920，1592，1540，1510，1412
，
1380，1346，1266，1053，840，828，
732cm-1 δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ； 1.43（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 1.5−1.9（4H，ｍ） 2.29（3H，Ｓ） 2.4〜2.8（4H，ｍ） 3.9（3H，br） 4.37（1H，sextet，Ｊ＝６Hz） 7.10（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz） 7.6（2H，ｍ） 実施例 ６ メチル２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ―
２―メチル―３―（チオフエン―２―カルボニ
ル）インドール―１―イル｝プロピルエーテル
の合成 ２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ―２―メ
チル―３―｛チオフエン―２―カルボニル｝イン
ドール―１―イル｝プロパノール0.48g（1.5ミリ
モル）をジメトキシエタン20mlに溶かし、室温で
撹拌しながら、50％水素化ナトリウム95mg（1.8
ミリモル）を加えた。30分後、沃化メチル２mlを
加え室温で15時間撹拌した。ジメトキシエタンを
減圧留去し、生成物をエーテル50mlに溶かし、水
50ml、飽和食塩水で洗い芒硝乾燥した。溶媒を減
圧留去して得られた生成物をシリカゲル（50g）
カラムクロマトグラフイーに付し、３％酢酸エチ
ル―ベンゼン溶出部にメチル２―｛４，５，６，
７―テトラヒドロ―２―メチル―３―（チオフエ
ン―２―カルボニル）インドール―１―イル｝プ
ロピルエーテルを0.40g得た。収率80％ νｎｅａｔ ｎａｘ；2940，2850，1610，1582，1517，14
20，
1390，1376，1354，1265，1243，1113，
1046，848，760，722cm-1 δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ； 1.42（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz） 1.5〜1.9（4H，ｍ） 2.28（3H，Ｓ） 2.4−2.8（4H，ｍ） 3.60（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz） 4.43（1H sextet，Ｊ＝７Hz） 7.07（1H，ｄ，dJ＝5.4Hz） 7.6（2H，ｍ） 実施例 ７ （in vitro血小板凝集阻止作用） 本発明のアシル化インドール誘導体のin vitro
における血小板凝集阻止作用をモルモツトPRPを
用いて測定した。 結果は血小板凝集の50％阻止濃度（IC50）で示
した。凝集剤はアラキドン酸ナトリウム塩を用い
た。 〔PRP、薬物、凝集剤の調製〕 (1) PRP（富血小板血漿）の調製 体重350〜600gの雄性ハートレー系モルモツト
より心臓穿刺法によつてクエン酸血（3.8％クエ
ン酸ソーダ１容と血液９容の割合）を採取した。 得られたクエン酸血を1000rpmで10分間室温で
遠心し、上清（PRP）を分離した。 得られたPRPは室温に保存し、なるべく早く使
用するようにし、調整後４時間を経過したものは
使用しなかつた。 (2) 薬物の調整 被検薬物は一般的には10mg／mlとなるようにジ
メチルスルフオキシドに溶解し、生理食塩水で稀
釈して2500μｇ／ml、1000μｇ／ml、750μｇ／
ml、500μｇ／ml、250μｇ／ml、100μｇ／mlの
溶液を各１mlづつ調整した。ただしフリーのカル
ボキシル基を有する化合物は0.1MNaHCO3にて
溶解して10mg／mlのナトリウム塩溶液とし、同様
に生理食塩水にて稀釈して被検薬物溶液を調製し
た。 血小板凝集阻止試験の結果、100μｇ／ml（終
濃度に換算して10μｇ／ml）でも薬物が血小板の
凝集を完全に抑制している場合には、さらにその
薬物溶液を生理食塩水にて稀釈して行き（75μ
ｇ／ml、50μｇ／ml、25μｇ／ml、10μｇ／ml）
それぞれの稀釈液についてさらに血小板阻止試験
を行つた。 (3) 凝集剤の調整 シグマ社製アラキドン酸（99％pure）を0.1M
NaHCO3にて溶解して3.3mMアラキドン酸ナトリ
ウム塩溶液を調整する。これを生理食塩水にて稀
釈して1mM溶液として実験に使用した。3.3mM
液は保存母液として冷蔵庫中に保存し、1mM液
は使用のつどこの母液から新規調整した。 〔血小板凝集阻止試験〕 (1) ブランクの血小板凝集度 アグリゴメーターの37℃のキユベツト中であら
かじめ温めておいた200μのPRPに25μの生
理食塩水と25μの凝集剤溶液を加えて血小板を
凝集させ、その凝集曲線をブライストン社製アグ
リコメーターにて３分間記録した。この血小板凝
集における最大凝集度をブランクの最大凝集度と
した。 (2) アラキドン酸ナトリウム塩の凝集強度の調整 200μのPRPに25μのイブプロフエン溶液
（250μｇ／ml或は100μｇ／ml）を加え、上記(1)
と同様にして２分間スターラーで撹拌しながらア
グリゴメーターキユベツト中でプレインキユベー
シヨンし、しかる後に25μの1mMアラキドン
酸ナトリウム液を加えて上記(1)と同様にして血小
板凝集曲線を記録し、曲線から、最大凝集度を算
出し凝集阻害率を下記式にて算出した。 阻害率（％）＝100−イブプロフエン添加系の最大凝集度／ブランクの最大凝集度×100 この時250μｇ／mlのイブプロフエンを添加し
た系では阻害率が50％以上、100μｇ／mlのイブ
プロフエン添加系では阻害率が50％以下になつて
いる事を確認し、なつていない場合はアラキドン
酸ナトリウム塩液が適当濃度でないので濃度の調
整をやりなおし、再試験を行ない条件を合わすよ
うにした。 (3) 血小板凝集阻止試験 200μのPRPに25μの被検薬物溶液を加
え、上記(2)と同様にして37℃２分間プレインキユ
ベーシヨンした後、上記(2)で濃度調整したアラキ
ドン酸ナトリウム液25μを加えて凝集曲線を３
分間記録し、その時間内における血小板の最大凝
集度を測定して阻害率を下記式にて算出した。阻
害率が50％を越す薬物の最低濃度をIC50値として
示した。 阻害率（％）＝100−（被検薬物添加系の最大凝集度／ブランクの最大凝集度×100） 結果は第１表に示した通りである。
【表】
実施例 ８
（Extra vivo血小板凝集阻止作用）
モルモツトを用いて任意抽出した薬物のExtra
vivoにおける血小板凝集阻止作用を調べた。 被験薬物は、100mg／mlとなるようにプロピレ
ングリコールに溶解して用いた。投与経路は経口
投与で、投与量100mg／Kgで400〜550gの雄性ハ
ートレー系モルモツト（一群３匹）に投与した。
対照にはプロピレングリコールを投与した。 投与後１時間後及び５時間後に心臓穿刺法にて
クエン酸血を得、遠心分離によつてPRPを得た。
なお動物は投与前夜より絶食した。 被験薬物の阻害率は次のようにして測定した。
アグリゴメーターのキユベツト中に225μの上
記PRPを入れ、しかる後に25μの凝集剤を加え
て凝集曲線を３分間記録し、最大凝集度を測定し
た。ブランクとしてプロピレングリコール投与群
モルモツトPRPの最大凝集度を測定した。阻害率
は下記式にて算出した。 阻害率（％）＝100−（被検薬物投与群ＰＲＰの最大凝集度／ブランクＰＲＰの最大凝集度×100） なお、上記凝集剤として0.03mM（終濃度）ア
ラキドン酸ナトリウム塩、及び５μｇ／ml（終濃
度）のユラゲン浮遊液を用いた。結果は第２表に
示した。
vivoにおける血小板凝集阻止作用を調べた。 被験薬物は、100mg／mlとなるようにプロピレ
ングリコールに溶解して用いた。投与経路は経口
投与で、投与量100mg／Kgで400〜550gの雄性ハ
ートレー系モルモツト（一群３匹）に投与した。
対照にはプロピレングリコールを投与した。 投与後１時間後及び５時間後に心臓穿刺法にて
クエン酸血を得、遠心分離によつてPRPを得た。
なお動物は投与前夜より絶食した。 被験薬物の阻害率は次のようにして測定した。
アグリゴメーターのキユベツト中に225μの上
記PRPを入れ、しかる後に25μの凝集剤を加え
て凝集曲線を３分間記録し、最大凝集度を測定し
た。ブランクとしてプロピレングリコール投与群
モルモツトPRPの最大凝集度を測定した。阻害率
は下記式にて算出した。 阻害率（％）＝100−（被検薬物投与群ＰＲＰの最大凝集度／ブランクＰＲＰの最大凝集度×100） なお、上記凝集剤として0.03mM（終濃度）ア
ラキドン酸ナトリウム塩、及び５μｇ／ml（終濃
度）のユラゲン浮遊液を用いた。結果は第２表に
示した。
【表】
実施例 ９（錠剤の製剤）
１錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。
活性成分 200mg
乳 糖 280mg
ジヤガイモデンプン 80mg
ポリビニルピロリドン 11mg
ステアリン酸マグネシウム ５mg
576mg
活性成粉、乳糖およびジヤガイモデンプンを混
合し、これをポリビニルピロリドンの20％エタノ
ール溶液で均等に湿潤させ、20mmメツシユのフル
イを通し、45℃にて乾燥させ、かつ再び1.5mmメ
ツシユのフルイを通した。こうして得た顆粒をス
テアリン酸マグネシウムと混和し、錠剤に圧縮し
た。 活性成分として、代表的に、化合物２を用い
た。 実施例 10（カプセル剤の製剤） １カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチン
カプセルを製造した。 活性成分 200mg 微晶セルロース 195mg 無定形珪酸 ５mg 400mg 細かく粉米化した形の活性成分、微晶セルロー
ス及び未プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬
質ゼラチンカプセルに詰めた。 活性成分として、代表的に化合物２を用いた。
製造中、実験的なTroubleはなかつた。 実施例 11（アンプル剤の製剤） １本のアンプル（５ml容量）に次の組成を含有
するアンプルを製造した。 活性成分 200mg ポリエチレングリコール600 200mg 蒸留水 全量 50ml ポリエチレングリコールおよび活性成分を窒素
下に水中に溶解させ、これを沸騰させ、窒素下に
冷却させ、かつ蒸留した。この溶液に前処理した
水を加えて与えられた容量にし、無菌状態下にろ
過した。本製造は散光中にて行われる。 充填は窒素気流中にて行われ、滅菌は121℃に
て20分間行つた。 なお、上記活性成分としては、化合物２を用い
た。
合し、これをポリビニルピロリドンの20％エタノ
ール溶液で均等に湿潤させ、20mmメツシユのフル
イを通し、45℃にて乾燥させ、かつ再び1.5mmメ
ツシユのフルイを通した。こうして得た顆粒をス
テアリン酸マグネシウムと混和し、錠剤に圧縮し
た。 活性成分として、代表的に、化合物２を用い
た。 実施例 10（カプセル剤の製剤） １カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチン
カプセルを製造した。 活性成分 200mg 微晶セルロース 195mg 無定形珪酸 ５mg 400mg 細かく粉米化した形の活性成分、微晶セルロー
ス及び未プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬
質ゼラチンカプセルに詰めた。 活性成分として、代表的に化合物２を用いた。
製造中、実験的なTroubleはなかつた。 実施例 11（アンプル剤の製剤） １本のアンプル（５ml容量）に次の組成を含有
するアンプルを製造した。 活性成分 200mg ポリエチレングリコール600 200mg 蒸留水 全量 50ml ポリエチレングリコールおよび活性成分を窒素
下に水中に溶解させ、これを沸騰させ、窒素下に
冷却させ、かつ蒸留した。この溶液に前処理した
水を加えて与えられた容量にし、無菌状態下にろ
過した。本製造は散光中にて行われる。 充填は窒素気流中にて行われ、滅菌は121℃に
て20分間行つた。 なお、上記活性成分としては、化合物２を用い
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、R1は炭素数１〜４のアルキル基、R2
は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基もしく
はアシル基、φはフエニル基又はチエニル基を表
わす。〕 で表わされるアシル化インドール誘導体。 ２ 基R1がメチル基である特許請求の範囲第１
項記載のアシル化インドール誘導体。 ３ 基φがフエニル基である特許請求の範囲第１
項記載のアシル化インドール誘導体。 ４ 下記式〔〕 〔式中、R1は炭素数１〜４のアルキル基、R21
は炭素数１〜４のアルキル基もしくはアシル基を
表わす。〕 で表わされるインドール誘導体と下記式〔〕 φ―COOH ……〔〕 〔式中、φはフエニル基又はチエニル基を表わ
す。〕 で表わされるカルボン酸の酸無水物又は酸ハライ
ドとを酸性触媒の存在下に縮合反応せしめること
を特徴とする下記式〔′〕 〔式中、φ，R1，R21の定義は前記定義に同
じ。〕 で表わされるアシル化インドール誘導体の製造
法。 ５ 酸性触媒としてルイス酸を用いる特許請求の
範囲第４項記載のアシル化インドール誘導体の製
造法。 ６ 酸性触媒として沃化水素酸を用いる特許請求
の範囲第４項記載のアシル化インドール誘導体の
製造法。 ７ 下記式〔〕 〔式中、R1，R21の定義は前記定義に同じ。〕 で表わされるインドール誘導体と下記式〔〕 φ―COOH ……〔〕 〔式中、φの定義は前記定義に同じ。〕 で表わされるカルボン酸の酸無水物又は酸ハライ
ドとを酸性触媒の存在下に縮合反応せしめ、次い
で加水分解反応に付することを特徴とする下記式
〔″〕 〔式中、φ，R1の定義は前記定義に同じ。〕 で表わされるアシル化インドール誘導体の製造
法。 ８ 酸性触媒がルイス酸である特許請求の範囲第
７項記載のアシル化インドール誘導体の製造法。 ９ 酸性触媒が沃化水素酸であ特許請求の範囲第
７項記載のアシル化インドール誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2819279A JPS55120561A (en) | 1979-03-13 | 1979-03-13 | Acylated indole derivative, its preparation, and blood platelet aggregation inhibitor comprising it as active constituent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2819279A JPS55120561A (en) | 1979-03-13 | 1979-03-13 | Acylated indole derivative, its preparation, and blood platelet aggregation inhibitor comprising it as active constituent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55120561A JPS55120561A (en) | 1980-09-17 |
| JPS6149307B2 true JPS6149307B2 (ja) | 1986-10-29 |
Family
ID=12241812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2819279A Granted JPS55120561A (en) | 1979-03-13 | 1979-03-13 | Acylated indole derivative, its preparation, and blood platelet aggregation inhibitor comprising it as active constituent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55120561A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6442604A (en) * | 1987-08-10 | 1989-02-14 | Tokyo Telecom Network | Method for laying optical cable |
| JPH01103805U (ja) * | 1987-12-29 | 1989-07-13 |
-
1979
- 1979-03-13 JP JP2819279A patent/JPS55120561A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6442604A (en) * | 1987-08-10 | 1989-02-14 | Tokyo Telecom Network | Method for laying optical cable |
| JPH01103805U (ja) * | 1987-12-29 | 1989-07-13 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55120561A (en) | 1980-09-17 |
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