JPH02247165A - インターロイキン‐１で媒介される症状の処置に有用な新規なアリール‐又はヘテロアリール‐１‐アルキル‐ピロール‐２‐カルボン酸化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はインターロイキン−■で媒介される症状の処置
に有用な新規なアリール−又はヘテロアリール−１−ア
ルキル−１Ｈ−ピロール−２−カルホン酸化合物に関す
る。

インターロイキン−＋（ＩＬ−１）は、複数の生物的な
応答を実施する、刺激されたマクロファージによって分
泌される分子の一群をさす。インターロイキン−１の活
性は、マーフィー　　Ｂｒ１ｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌ　
ｏｆ　　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ、　２４（補充１）
　６−９（＋９８５）及びオッペンハイム等、１ｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｙ　Ｔｏｃｌａｙ、　２．４５−５５　（１
９８６）にまとめられている。

インターロイキン−１はＴリンパ球の増殖を媒介し、炎
症に於ける急性の局面の応答を媒介すると記載されてい
る。これはまた発熱質的、そしてプロ炎症的効果を示す
。インターロイキン−１は結合組織の変化を誘発し、そ
して関節リュウマチなどの炎症病の症状に於いて骨の浸
食の場所に存在する間葉細胞からの分解酵素を放出する
ことを誘発することが示されている。ビリカム、Ｂｒ１
ｔ、　、１−Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ、　２４（補充
１）、　２５−２８（＋９８５＞。ダイヤ、Ｂｒ１ｔ、
　Ｊ、　ＲｌｌｅｌＪｍａｊＯＩＯｇｙ＋　２４（補充
１）、＋５−２０（１９８５）。炎症の急性の局面の間
の肝細胞（ｈｅｐａｔｏ−ｃｙｔ６）中の急性局面の蛋
白質の生産はＩ　Ｌ−１によって媒介されている。フィ
クチャー、Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇ
ｙ、　２４（補充１）、２＋−２４（＋９８５）。

インターロイキン−１はまた炎症皮膚病の感染に於いて
媒介物として関与している。カン１等、Ｊ。

ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、　１３７．３４６９−３４７４（
１９８６）及びリスドウ、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａ
ｃａｄ、　Ｓｃｉ、、　Ｕ、Ｓ、Ａ、　８４．１９４０
−１９４４（＋９８７）。これは膵臓に於けるインシュ
リン製造を行なうβ−細胞に対し細胞毒であり、従って
、なんらかの形態の糖尿病の発達に於ける原因因子であ
る。ヘントセン等、５ｃｉｅｎｃｅ　２３２．１５４５
−１５４７（１９８６）及びマルックス、５ｃｉｅｎｃ
ｅ　２３９．２５７−２５８（１９８８）。インターロ
イキン−１はまたアテローム性動脈硬化症の病巣又はア
テローム性動脈硬化症プラークの発達に於いて関与して
いるように見える。

マルックス、５ｃｉｅｎｃｅ　２３９．２５５７−２５
８（＋９８８）。インターロイキン−１は血管の平滑筋
細胞の成長及び増殖を１ｉ１１激し、この効果は内因性
のプロスタグランジンの非存在又は抑制下に於いてより
大きく、このことはアテロケネシスで起きるような血管
壁の厚くなることに通し得る。リビー等１．１．Ｃ１１
ｎｎｖｅｓｔ、、　８１．４８７−４９８．　（１９８
８）。

〔発明が解決しようとする課題〕

従って、インターロイキン−１の放出を、及び炎症、乾
病、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症等のインターロ
イキン−１で媒介される症状を抑制することが有利であ
る。また抗炎症ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤の
使用に現在伴っている付随する副作用を生しることなし
にインターロイキン−１で媒介される炎症を抑制又は処
置する必要が存在する。

〔課題を解決する手段〕

本発明は式 〔式中Ｘはフェニル、ナフチル又はヒフェニルであって
、各々任意付加的に０１〜Ｃ４アルキルからなる群から
選ばれるｌ、２又は３個の置換基で置換されることもあ
り得るものであるか（但し、Ｘが未置換フェニルである
ときは、式中のＣ，−Ｃ６はＣ４又はＣ２以外でなけれ
ばならない）、又はＸはチオフェニル又はフラニルであ
って、各々任意付加的にＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群
から選ばれる１つの置換基で置換されることもあり得る
ものである（但し、Ｘが未置換２−フラニルであるとき
は、式中のＣ１−Ｃ６はＣ４以外でなけれはならない）
〕の、ある種のアリール−及びヘテロアリール−アルキ
ル−ビロールカルボン酸化合物及び、その塩に関するも
のである。式Ｉの化合物はインターロイキン−１で媒介
される症状を軽減するのに有効なインターロイキン−１
抑制剤として有用である。

本明細嘗て使用する０１〜Ｃ６という用語は、１〜６個
の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖アルキル鎖を記載す
るのに使用し、これにはメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２ブチル
、第３ブチル等、並ひにヒニル、アリル、プロピニル、
ブテニル、ブタジェニル、イソプロペニル等が含まれる
。

本発明の範囲内のアリール又はヘテロアリール基（Ｘ）
はアリール又はヘテロアリール環の環上の利用できる任
意の炭素原子に於いて（ｃｌ−ｃ６）鎖に各々結合でき
る。更にＸが１．２又は３個の置換基で置換されている
ときは、任意付加的な置換基は環上の任意の利用できる
位置に存在できる。

Ｘが１より大きな数の置換基で置換されているときは、
各々の置換基は複数の置換基が同しか又は異なり得るよ
うに互に独立に選はれる。

任意付加的なＣ４〜Ｃ４アルキル置換基は１〜４個の炭
素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基をさし、０１
〜Ｃ６鎖に対し上に記載したような適当な基を含んでい
る。

本発明の化合物の代表例は次のものを含む。

１−（２−フラニルメチル）−Ｉｌｌ−１Ｈ−ピロール
−２−カルボン酸、 １−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボ
ン酸、 １−（［＋、ビーヒフェニル］−４−イルメチル）−１
Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、 １−［３−ぐ２−フラニルプロピル）１−１Ｈ−ピロー
ル−−２−カルボン酸、 ■−口６−（２−フラニルヘキシル）］−１）１−１Ｈ
−ピロール−２−カルボン酸、 １−（２−ナフチルメチル）　−１Ｈ−ピロール−−２
−カルボン酸、 １−［２−（２−チエニルエチル）コーＩ■−ビロール
ー２−カルボン酸、 １−（３，５−ジメチルフェニルメチル）−１Ｈ−ピロ
ール−２−カルボン酸、 １−［２−（５−エチル）フラニルメチル］　−１＋＋
−ビロールー２−カルボン酸、 １−（３−フラニルメチル）　−１１＋−１Ｈ−ピロー
ル−２−カルボン酸、 １−（５−フェニルペンチル）　−１Ｈ−ピロール−−
２−カルボン酸、 １−［（２，４，６−トリメチル）−フェニルメチル］
　−１Ｈ１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、 １−［２−（４，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニ
ル−３−イルエチル）］−］１８−ビロールー２−カル
ボン酸１−Ｃ４−Ｃ５，３’−ジメチル−１，１’−ビ
フェニル−４−イルブチル）］］弓■−ビロールー２−
カルボン酸］−［＋−（２，７−シメチルナフチルメチ
ル）コー１１１−ピロールー２−カルボン酸、 １−［２−（３−［１、訃ジメチル］ナフチルエチル）
コーＩＨ−ビロールー２−カルボン酸、 １−［３−（２−メチル）フラニルメチル］−１Ｈ−ビ
ロール２−カルボン酸、 ］−［２−（３−メチル）チェニルメチルコー１Ｈ−ピ
ロール−−２−カルボン酸、 １−［４−（３−［２−メチル］チエニルブチル＞　１
−１ｕ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、 １−［３−（２−エチル）チエニルメチル］−１Ｈ−１
Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、 １−［５−（３”−［＋−エチルコナフチルペンチル）
　］　−１１＋−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、 １−［２−（４−［２−エチル］フラニルエチル）コー
１１（−ピロル−２−カルボン酸、 １−［４−（３’−エチル）−１，１’−ビフェニル−
４−イルブチルコー１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、
１−［（４’−ペンチル）−１，１’−ビフェニル−４
−イルメチル］−１１−１Ｈ−ピロール−２−カルボン
酸、１−［１−（２−ヘキシル）フェニルメチルコーＩ
Ｈ−ピロル−２−カルボン酸、 １−り２−フラニルエチル）−１■−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸、 １−［１−（４−ｔ−ブチル〉フェニルメチルコーＩｌ
ｌ〜１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸◇ 治療上有効な化合物のほとんどの類がそうであるように
、特に効果的であるあるサブクラスとある特定のものが
他のものよりも好ましい。本発明の場合、Ｘとビロール
基の間に１．２又は３個の炭素鎖が存在し、そしてＸが
置換基を有しない式Ｉの化合物が好ましい。最も好まし
い化合物はＸが未置換のフラニル又は未置換のビフェニ
ルであって、メチル基によってピロール環に結合してい
るものである。

式■の化合物は次の反応経路１に記載された手順によっ
て製造される。

反応経路１ Ｃ（Ｖ’ｓ’） 式中Ｘは式Ｉに記載の通りであり、Ｙ及びＹ′は以下に
記載の通りである。

本質的に反応経路Ｉは、式Ｉの化合物が、Ｘアルキルア
ミン（ＩＩａ）を２．５−ジメトキシテトラヒドロフラ
ン及び氷酢酸と還流させＸ−アルキルピロール（ＩＴＩ
）を生成するか、又はピロール（ジメチルアセトアミド
中）をＸ−（Ｃ４〜Ｃ６）−Ｙ（ＩＩｂ）（式中Ｙは塩
素、臭素又はヨウ素原子、又はメシレート又はトシレー
トである）と反応させて（ＩＩＩ）　ヲ生成シ、コレラ
次！Ｚ　（ＣＹ　’３ＣＯ）２０　（式中Ｙ’はフッ素
、塩素、臭素でありうる）での標準のフリーデルクラフ
トアシル化手段によってアセチル−ピロール化合物■に
転換し、そして次に■を水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）
又は水酸化カリウム（Ｋ　ＯＨ）及び水と還流し、そし
て最後に化合物を酸、例えばマロン酸、塩酸、又は酢酸
で酸性にし、式Ｉを生しることによって、容易に造られ
ることを例示する。

次の特定の実施例は本発明の化合物の合成を説明する為
に与えられるが、これはいかなることがあっても本発明
の範囲を限定するものと解釈されるへきてない。

実施例１ ｌ−（２−フラニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カ
ルボン酸 フルフリルアミン（５，０１；、　５１．５ミリモル〉
、２゜５−ジメトキシテトラヒドロフラン（６，８ｇ、
　５１．５ミリモル）及び５０ｍ１の氷酢酸を還流冷却
器を具えた１００ｍ１の丸底フラスコに入れた。フラス
コを還流に１時間３０分加熱し、次に減圧下で蒸発乾固
し、８．５ｇの暗い色の油を得た。この油をクーケルロ
ア装置中で蒸留し、５０℃〜７０°Ｃで０．１ｍｍ１１
ｇ圧力で集めたフラクションは４．９ｇの１−（フルフ
リルとロールを油として与えた。

１−（フルフリルピロール（２，３、ｇ１５．６ミリモ
ル）、１５ｍ１の無水トリフルオロ酢酸（２２，３５ｇ
、　１０６ミリモル）、５０…１のニトロメタン、及び
２５ｍ１の無水ジエチルエーテルを１００ｍ１の丸底フ
ラスコ中で一緒にした。混合物を正圧アルゴン下で一夜
攪拌した。反応物を加熱し、過剰の溶媒を留去した。混
合物を減圧下で蒸発乾固し、３．９ｇの暗い油を得た。

油をクーゲルロア装置中で蒸留した。８０℃〜９０°Ｃ
で０．２ｍｍＨ，ｇ圧力で集めたフラクションは３．０
ｇの無色の油を与えた。１−（２−フラニルメチル）−
２−ドリフルオロアセチルー１■−ピロール。この油を
５０ｍ１のエチルアルコールと、還流冷却器を具えた１
００１の丸底フラスコ中で一緒にした。混合物を還流に
加熱した。１５１の水中の水酸化ナトリウム３．０ｇを
加え、反応混合物を３時間還流した。エタノールを留去
し、５０ｍ１の水を加えた。混合物を冷却して５．０ｇ
のマロン酸の添加によって酸性にした。沈殿が形成され
これを濾過て集めた。固体沈殿物をアセトニトリルから
再結晶し、白色粉末の表題化合物、融点１１７℃〜１１
８℃、赤外吸収スベク］・ル３４００ｃｍ−１，１６７
５ｃｍ　’、１５３０ｃｎ＋−１，１４４０ｃｍ−１，
７５０ｃｍ　’を得た。

同様の方法で上記のフルフリルアミンを次の出発物質に
替えて、実施例１の手順にしたがって次の化合物が造ら
れた。

１．３−フルフリルアミン（又は３−フラニルメチルア
ミン）で出発して、１−（３−フラニルメチル）１Ｎピ
ロール−２−カルボン酸を生成した。

２、チオフェンメチルアミンで出発し、１−（２−チエ
ニルメチルｌｌＮ−ピロール−２−カルボン酸を生成し
た。

３．４−メチル−２−チオフェンメチルアミンから出発
し、Ｉ−［２−（４−メチル）チエニルメチル］−１Ｈ
−ピロール−２−カルボン酸を生成した。

４、　３−（３−フラニルプロピル）アミンから出発し
、１−［３−（３−フラニル）プロピル］−１■−ビロ
ールー２−カルボン酸を生成した。

５．４−メチル−２−フラニルメチルアミンから出発し
、１−［２−（４−メチル）フラニルメチル］−１Ｈ−
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を生成した。

実施例２ １−（フェニルメチル）　−１Ｈ−ピロール−２−カル
ボン酸ペンシルアミン（１０，７ｇ、　０．１モル）、
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１３，２ｇ、
　０．１モル）及び５０１の氷酢酸を、還流冷却器を具
えた１００ｍの丸底フラスコ中で一緒にした。反応物を
２時間＋８　− 還流で加熱し、つぎに減圧下で回転蒸発器上で蒸発乾固
し、１８．０　ｇの油状の残留物を得た。この油をクー
ゲルロア装置中で８５°Ｃ〜１２０°Ｃ（０，２５ｉｎ
　Ｈｇ）圧力て蒸留して１１．５　ｇ（７３×）の１−
ベンジル−ＩＨ−ビロールを得た。

１−ペンシル−ＩＨ−ビロール（３，１ｇ＋　２０ミリ
モル）、無水トリクロロ酢酸（７，４ｇ、　２４ミリモ
ル〉、及び５０１の無水エーテル（ジエチルエーテル〉
を１００１の丸底フラスコ中で室温で一夜放置し、次に
混合物を減圧下で蒸発乾固し、５．０　ｇの１−ベンジ
ル−２−トリクロロアセチル−１■−ビロールを黄色の
油として得た。５．０ｇの油を１００１のエタノール（
エチルアルコール）と、２５０　ｍｌの丸底フラスコ中
で、−緒にした。混合物を還流に加熱し、次に１５　ｍ
ｌの水中の水酸化ナトリウム（３，０ｇ）を加えた。

反応物を２時間還流し、次に５０　ｍｌの水で希釈した
。

混合物を氷水浴中で冷却し、次に５．０ｇのマロン酸の
添加で酸性にした。混合物を次に５００　ｍｌの分液漏
斗中でジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を水で
洗浄し、そして飽和塩化すトリウム溶液（塩水）で洗浄
した。エーテル層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、減
圧下で蒸発乾固し、２．８ｇの茶色の結晶固体を得た。

固体をアセトニトリルから再結晶し、１．３　ｇの白色
の表題化合物のふわふわした結晶を得た。融点１３０℃
〜１３３°Ｃや同様の方法で上記のヘンシルアミンを次
の出発物質にかえて、実施例２０手順に従って次の化合
物が造られた。

１．３−フェニル−１−プロピルアミンから出発し、１
（３−フェニルプロピル）−１）１−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸を生成した。

２．１−ブチルペンシルアミンから出発し、１−［（４
ブチル）フェニルメチル］−１１−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸を生成した。

３、　　ｏ−ヘキシルペンシルアミンから出発し、ｌ　
−［１−（２−ヘキシル）フェニルメチル］−］）１−
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を生成した。

実施例３ １−（［１，１’−ヒフェニル］−４−イルメチル）−
１Ｈ−ピロル−２−カルボン酸 ビロール（３，４ｇ、　５１　ミリモル）、油（５１ミ
リモル）中の２．０ｇの６０χ水素化ナトリウム及Ｕ３
０１のジメチルアセトアミドを１００１の丸底フラスコ
中で一緒にし、室温で２時間攪拌した。パラフェニルベ
ンジルクロライド（１０，１ｇ＋　５０ミリモル）を反
応混合物に加え、そして反応物を室温で一夜攪拌した。

反応混合物を次に蒸気浴中で２時間加熱し、混合物を冷
却し、水及びジエチルエーテルで希釈した。層を５００
　ｍｌの分液漏斗中で分離した。

エーテル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して漉遇
し、次に減圧下で蒸発乾固し、１２．２　ｇの固体混合
物を与えた。混合物をアセトニトリルから結晶化し、５
．７ｇの出発フェニルヘンシルクロライドを得た。減圧
下で残留液体を蒸発すると６．５ｇの半固体が得られた
。

５０１のジエチルエーテル中の６．５ｇの１−（ｐ−フ
ェニルベンジル）−１Ｈ−ビロールを１００　ｍｌの丸
底フラスコ中で１０ｍ１の無水トリクロロ酢酸と一緒に
し、室温で一夜放置した。次に混合物を減圧下で蒸発乾
固し、残留物を得た。残留物を２００　ｍｌのエーテル
中に溶解し、エーテル層を飽和重炭酸ナトリウム溶液及
び塩水で洗浄した。エーテル層を硫酸ナトリウムを通し
て濾過し、蒸発乾固して９．０ｇの暗い油を得た。

１００　ｍｌのエタノール中の油を還流に加熱し、２５
１の水中の水酸化ナトリウム（５，０ｇ）を加えた。

反応物を２時間還流し、冷却し、５．０ｇのマロン酸で
酸性にした。沈殿をエーテル中に抽出し、エーテルを蒸
発乾固し、７．２ｇの褐色の粉末を得た。

この粉末をアセトニトリルから再結晶し、４．２８の表
題化合物を明るい色の褐色粉末として得た。

融点１９０℃ 同様の方法で上記のｐ−フェニルベンジルクロライドを
次の出発物質にかえて、実施例３０手順に従って次の化
合物が造られた。

１．２−ナフチルメチルクロライドから出発し、１（２
−ナフチルメチル）−Ｉｌｌ−１Ｈ−ピロール−２−カ
ルボン酸を生成した。

２、　４−［（１，１’−ヒフェニル）−４−イルコブ
チルブロマイドから庄発し、１−［４−（［１，１’−
ヒフェニル］−４−イＩ ル）ブチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を生成
した。

３．５−フェニルペンチルブロマイドから出発し、１−
（５−フェニルペンチル）−１■−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸を生成した。

４．４′−メチル−１，１′−ピフェニル−４−イルメ
チルクロライドから出発し、Ｉ−（４’−メチル−１，
１′−ビフェニル−４−イルメチル）−１１−１Ｈ−ピ
ロール−２−カルボン酸を生成した。

５．１−メチル−２−ナフチルメチルクロライドから出
発し、１−（１−メチル−２−ナフチルメチル）−１Ｈ
−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を生成した。

本発明の化合物は遊離酸形及び塩形の両方で有用である
。製薬上受入れられる塩という表現は、式■の化合物の
任意の有機、無機付加塩を意味し、これは塩に起因する
副作用が式■の塩基化合物の有益な効果をそこなうこと
がないように、有効活性と両立する濃度で、患者に比較
的毒性がなく無毒である。これらの塩は本発明の範囲内
に含まれる。そのような塩にはアンモニウム塩、アルカ
リ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩、アルカリ
土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩、有
機塩基との塩、例えはジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−
メチル−〇−グルカミン及びアミノ酸、例えはアルギニ
ン、リジンとの塩である。無毒の生理学的に受入れられ
る塩が好ましいが、例えば生成物の単離又は精製及び研
究の道具としての用途の為に他の塩も有用である。

塩は、例えは生成物の遊離酸形を塩が不溶である溶媒又
は媒体中、又は後で真空で除去されるか凍結乾燥で除去
される水などの溶媒中、適当な塩基の１又はそれ以上の
当量と反応させるか、又は適当なイオン交換樹脂上で存
在する塩の陽イオンを別の陽イオンと交換すること等、
慣用の手段によって形成できる。

式Ｉの化合物はインターロイキン−１で媒介される症状
を軽減するのに有効なインターロイキン−１抑制剤であ
る。典型的にはこれらはインターロイキン−１の分泌の
抑制、インターロイキン−１で媒介される効果の抑制、
又はインターロイキン−１で媒介される炎症の抑制を必
要とする哺乳類に、インターロイキン−１応答を生じる
有効量で投与される。

応答は化合物の投与の結果として生しる測定できる効果
てあ−る。化合物は炎症、乾瘤、アテローム性動脈硬化
症及び糖尿病等のインターロイキン−１で媒介される症
状を抑制又は阻止する為に投与される。

本発明の化合物のインターロイキン−１阻害性は、標準
の良く知られた手順によって容易に測定できる。例えば
、次の手順はインターロイキン−１阻害活性を実証する
為に使用されれる。

殺す４０時間、２４時間、及び１６時間前に１００　ｍ
ｇ／ｋｇの試験化合物を経口投与したマウスからの腹膜
細胞を胃腸の洗浄によって集め、プールし、遠心分離に
よって洗浄した。細胞を抗生物質を含有するＲＭＰＩ−
１６４０培地中に再懸濁し、プレートにした。

３７℃で１時間培養後、非付着性の細胞を除去し、モし
てリボ多糖類を有するか又は有しないＲＭＰＩを各ウェ
ルに加えた。リボ多糖類の存在はマクロファージによる
インターロイキン−１の分泌を誘発する。６時間の培養
後、培養基上澄みを集め、濾過し、検定されるまで蓄え
た。

マウスの胸腺細胞を胎児牛血清及び２−メルカプトエタ
ノールに冨んたＲＰ旧中に懸濁させた。細胞懸濁液のア
リコートを平底プレート中で７２時間、最適以下の量の
フィトヘマグルチニンの存在下でマクロファージ培養基
上澄み液の等しい容量の希釈と共に培養した。ミクロ培
養基をすくなくとも１６時間Ｈ３−チミジンでパルスし
、そしてカラス繊維フィルター上で収穫した。Ｈ３−チ
ミジンは活動的に増殖している細胞のＤＮＡ中に取込ま
れるであろう。放射能を液体シンチレーション計数によ
って測定し、インターロイキン−１活性を５０工の最大
Ｈ３−チミジン取込を与えるのに要求される希釈の逆数
として定義される単位で表現した。

インターロイキン−１阻害剤としての式Ｉの化合物の効
果を表１に与える。

表　　１ 化合物は１００ｍ３／　Ｋｇの投与量で経口的に３回投
与された（殺す４０．２４、及び１６時間前）。

化合物１：Ｉ−（２−フラニルメチル）−１Ｈ−１Ｈ−
ピロール−２−カルボン酸、 化合物２：ｉ（フェニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸、 化合物３　：　　Ｉ−（［１，１’−ビフェニル］−４
−イルメチル）−１Ｈ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン
酸、上の結果は、インターロイキン−１放出の有意義な
阻害が試験化合物で得ら、れたことを示している。

本発明の目的の為には患者は人を含めた哺乳類てあフて
、特定の症状、傷害、病気の治療を必要とするものであ
る。活性成分の量（即ち式■の化合物）のインターロイ
キン−１で媒介される症状を処置する為に患者に投与さ
れるべき量は、特定の使用投与単位、処置期間、処置さ
れる患者の年齢及び性、及び処置される症状の性質及び
程度に従って広く変化し得る。

本発明の化合物は、非経口的、経口的、局所的なと慣用
の投与単位形を用いて、適当に処方された製剤組成物中
で必要とする患者に投与することによって所望の薬理学
的効果を達成する為に使用される。

静脈内で投与されるべき活性成分の合計量は一般に約０
．１ｍｇ／ｋｇ　〜３０ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは
１．０ｍｇ／ｋｇ　〜ｌＯ，Ｏｍｇ／ｋｇである。単位
投与物は５〜５２５ｍｇの活性成分を含有し得、そして
１日あたり１又はそれ以上の回数とることが出来る。例
えば５０Ｊの患者は、５０ｍｇから７００ｍｇの活性成
分を１日４回、合計投与量で１日あたり２００〜２８０
０ｍｇ投与され得る。

経口的に投与されるべき活性成分の合計量は、０．１　
Ｂ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくはＯ、
１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。単位投与
形は活性成分を５〜１０００ｍｇ含有でき、１日あたり
！又はそれ以上の回数とることが出来る。例えば５０ｋ
ｇの患者は、５０■８から２５００ｍｇの活性成分を１
日４回、合計投与量で１日あたり２００〜ｌｏｏｏｏｍ
ｇ投与され得る。

局所処方に於ける存在する活性成分の合計量は、製剤組
成物０．０１χから１５ｚ（重量／容量）の範囲である
。活性成分の好ましい量は製剤組成物の１χ〜１０″Ｘ
（重量／容量）である。一般に局所組成物は１日あたり
１又はそれ以上の回数投与され得、又は単一投与からの
活性成分が１又はそれ以上の日数にわたって放出される
徐放製剤として投与され得る。

経口投与の為には、化合物は固体又は液体製剤、例えば
カプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、溶融
物、粉末、溶液、懸濁液又はエマルジョンとして処方で
き、製剤組成物の製造にこの技術で知られた任意の方法
に従って製造できる。

固体単位適量形式は、例えば表面活性剤、潤滑剤、乳糖
、蔗糖、燐酸カルシウム、及びコーンスターチのような
不活性充填剤を含有する通常の硬質又は軟質の殻のゼラ
チン型のカプセルでありうる。

別の具体例では、本発明の化合物は、慣用の錠剤基剤、
例えは乳糖、蔗糖、コーンスターチを、アラビアゴム、
コーンスターチ又はセラチンのような結合剤、投与の後
、錠剤の破壊及び崩壊を助ける意図の、ポテトスターチ
、アルギニン酸、コンスターチ及びグアーカムのような
崩壊剤、及び錠剤顆粒の流れを改良し、錠剤ダイ及びパ
ンチの表面への錠剤物質の付着を防止する意図の、滑石
、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛のような潤滑剤、
錠剤の美的な性質を強め、これらを患者により受入れや
すくする意図の、染料、着色剤、及び香味剤と組合せて
、錠剤化できる。適当な経口液体投与形層の賦形剤には
、製薬上受入れられる表面活性剤、Ｌ！濁剤、又は乳化
剤を添加した、又は添加しない、希釈剤、例えば水及び
アルコル、例えばエタノール、ヘンシルアルコール及び
ポリエチレンアルコール類が含まれる。

本発明の化合物は非経口的、即ち皮下、静脈内、筋肉内
、又は腹腔内に、生理学的に受入れられる希釈剤中の化
合物の注射可能な投与物であって、製薬上受入れられる
表面活性剤、例えは石鹸又は洗剤、懸濁剤、例えばペク
チン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
又はカルボキシメチルセルロース又は乳化剤及び他の製
薬上の助剤を加えたか又は加えていない、滅菌液体又は
液体の混合物でありうる製薬担体、例えは水、塩水、デ
キストロース水溶液及び関連糖溶液、及び′アルコール
、例えはエタノール、イソプロパ］−ル又はヘキサデシ
ルアルコール、グリコール類、例えばプロピレングリコ
ール又はポリエチレンクリコール、グリセロールケター
ル、例えば２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−
４−メタノール、エーテル類、例えはポリ（エチレンク
リコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、又は
グリセリｌ’、又はアセチル化脂肪酸グリセリド、を有
するものとしても投与され得る。

本発明の非経口処方中に使用され得る油の例は、石油、
動植物、又は合成起源のもの、例えは落花生油、大豆油
、胡麻油、綿実油、コーン油、オリーブ油、べＩ・ロラ
タム及び鉱油が含まれる。適当な脂肪酸にはオレイン酸
、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が含まれる。適
当な脂肪酸エステルはオレイン酸エチル及びミリスチン
酸イソプロピルである。適当な石鹸には、脂肪酸アルカ
リ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩
が含まれ、適当な洗剤には陽イオン洗剤、例えはジメチ
ルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニ
ウムハライド、及びアルキルアミン類、アセテート類、
陰イオン洗剤、例えはアルキル、アリール及びオレフィ
ンスルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテル及
びモノグリセリトサルフェ−１・類、及びスルホコハク
酸類、ノニオン性洗剤、例えは脂肪アミンオキシド類、
脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレンボリ
ブロビレン共重合体類、及び両性洗剤、例えばアルキル
β−アミノプロピオネート、及び２−アルキルイミダソ
リン第４級アンモニウム塩、並びに混合物類が含まれる
。

本発明の非経口組成物は、典型的には約０．５ｚ〜約２
５重量２の活性成分を溶液中に含んでいる。防腐剤及び
緩衝液も使用するのが有用である。注射の場所での刺激
を最小にするか又は除去する為に、そのような組成物は
ＨＬ　Ｂ約１２〜約１７を有するノニオン性表面活性剤
を含有し得る。そのような処方中の表面活性剤の量は約
５〜約１５重量ｌの範囲である。表面活性剤は上記ＨＬ
　Ｂを有する単一成分か又は所望のＨＬ　Ｂを有する２
又はそれ以上の成分の混合物であり得る。

非経口処方中で使用する表面活性剤の例は、ポリエチレ
ンソルヒタンエステル裏頁のクラス、例えばソルピタン
モノオレエ−１・及びプロピレンオキシドとプロピレン
グリコールの縮合て形成された疎水性基剤とエチレンオ
キシドとの高分子量アダクトである。

製剤組成物は注射可能な滅菌水性懸濁液の形態である。

そのような懸濁液は適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤、
例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ア
ルキン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラカカ
ントゴム、及びアラビアゴム、分散又は湿潤剤であって
、天然のボスファチトてありうるもの、例えばレシチン
、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば
ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと
長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘブタデ力
エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸
及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合
生成物、例えはポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水へキシ
トルから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例え
はポリオキシエチレンソルヒタンモノオレエト、を用い
て既知の方法に従って処方できる。

懸濁剤はまた１又はそれ以上の防腐剤、例えばエチル又
はｎ−プロピル　ｐ−ヒドロキシベンソニーＩ・、１又
はそれ以上の着色剤、１又はそれ以上の香味剤、及び１
又はそれ以上の甘味剤、例えば蔗糖又はサッカリンを含
有できる。

植物油、例えは落花生油、オリーブ油、胡麻油又は綿実
油、又は鉱油、例えは液体パラフィン中に活性成分を懸
濁することによって油状懸濁液を処方できる。油状懸濁
液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチル
アルコールを含有し得る。滅菌注射可能な製剤はまた無
毒の非経口的に受入れられる希釈剤又は溶液中の滅菌注
射可能な溶液又は懸濁液でありうる。使用することの出
来る希釈剤及び溶媒は、例えば水、リンガ−溶液、及び
等張塩化ナトリウム溶液である。更に滅菌不揮発油は溶
媒又は懸濁媒体として都合よく使用できる。この目的に
任意の刺激の無い不揮発油を使用でき、これには合成モ
ノ又はジグリセリドが含まれる。更に脂肪酸、例えばオ
レイン酸を注射可能な製剤中に使用できる。

本発明の組成物はまた薬物の局所投与の為の座薬の形態
で投与できる。これらの組成物は薬物を、通常の温度で
は固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸で溶
融して薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合す
ることによって造ることが出来る。そのような物質は、
例えばココアバター、ポリエチレングリコールである。

分散可能な粉末及び顆粒は水性懸濁液を製造するのに適
している。これらは分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１又は
それ以上の防腐剤と混合した活性成分を与える。適当な
分散又は湿潤剤及び懸濁剤は上に既に述べたものによっ
て例示される。追加的な賦形薬、例えば上に記載した甘
味剤、香味剤及び着色剤も存在し得る。

本発明の製剤組成物は水中の油のエマルジョン形でも存
在出来る。油相は植物油、例えば液体パラフィン、又は
植物油の混合物であり得る。適当な乳化剤は（１）天然
ゴム、例えばアラビアゴム及びトラ力カントゴム、（２
）天然のホスファチド例えば大豆及びレシチン、（３）
脂肪酸と無水へキシトールから誘導されるエステル又は
部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、（４
）上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物
、例えはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
でありうる。エマルジョンはまた甘味剤及び香味剤を含
有し得る。

シロップ及びエルキシルは甘味剤、例えばクリセロール
、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖ととも
に処方できる。そのような処方剤はまた刺激緩和剤及び
防腐剤及び甘味剤及び着色剤を含有し得る。

本発明の化合物は局所的に投与できる。即ち、皮膚又は
粘膜に外部から適用する手段により、軟膏、クリーム、
ローション、ゲル、シェリー　ドレッシング、膏薬、粉
末、温湿布、又はペーストとしての処方を通して投与さ
れ得る。本発明の化合物の局所組成物の処方は、標準の
受入れられた手順に従って、例えばレミントンズファー
マスーティカルズサイエンス第１６ｇ、　１９８０、ア
ーサーオソル、マックパブリッシングカンパニー、ペン
シルバニア州イーストン中に記載されたように達成する
ことができる。

本発明の組成物はまた、一般に必要に応して又は所望こ
こより、担体又は希釈剤とよばれている他の慣用の製薬
上受入れられる配合成分を含有し得る。本発明の任意の
組成物はまたアスコルビン酸等の抗酸化剤、又は他の適
当な防腐剤の添加によって保存され得る。そのような組
成物を適当な投与形に調製する慣用の手順が使用できる
。

次の特定の実施例は本発明の組成物を例示する為に与え
られるが、これらは本発明の範囲を限定するものとは解
釈されるへきてはない。

実施例４ 次のものから錠剤が造られた。

澱粉 ０ｍｇ 滑石 ０ｍｇ ステアリン酸マクネシウム　　　　　ｌ０ｍｇ実施例５ 次のものからカプセルが造られた。

滑石 ０ｍｇ 澱粉 ２０ｍｇ 実施例６ 次のものからクリ ムが造られた。

セチルアルコール ７．０ｇ ステアリン酸ジグリコール　　　　　６．０ｇポリエチ
レンクリコール４００　　　３７．５ｇ純水　　　　　
　　　　　　　　　３７．５ｇ非水性相の成分は一緒に
され、攪拌しながら６０℃に加熱され、本発明の化合物
が加えられ、分散又は溶解するまで混合された。純水を
６０℃に加熱し、非水性の相に攪拌しながら加えた。生
じるエマルションが室温に冷却され、攪拌を続けた。

式Ｉの化合物はまた遊離酸形又は組成物として研究及び
診断の道具、又は分析の標準又は参照物などとして使用
できる。従って本発明は不活性担体及び式Ｉの化合物又
はその塩の有効量からなる組成物を含んでいる。不活性
担体はそれが担持している化合物と相互作用なせず、担
持される化合物に対し、支持をあたえ、運搬手段を与え
、嵩を与え、追跡可能な物質を与えるなどする任意の物
質である。化合物の有効量は所望の方法又は手順で結果
を与えるか、又は実施される特定の手順に対し影響を及
ぼす量である。

当業者には変更及び修正が本発明の精神又は範囲から逸
脱することなくなされうろことが明らかである。

出願人　メレル　ダウ　ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘはフェニル、ナフチル又はビフェニル（但し、
   Ｘがフェニルであるときは、式中の（Ｃ＿１−Ｃ＿６）
   はＣ＿１又はＣ＿２以外でなければならない）であって
   、各々任意付加的にＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルからなる群
   から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されること
   もあり得るものであるか、又はＸはチオフェニル又はフ
   ラニルであって、各々任意付加的にＣ＿１〜Ｃ＿４アル
   キルからなる群から選ばれる１つの置換基で置換される
   こともあり得るものである（但し、Ｘが未置換２−フラ
   ニルであるときは、式中の（Ｃ＿１−Ｃ＿６）はＣ＿１
   以外でなければならない）〕の化合物又はその塩。 ２、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）鎖が１、２又は３個の炭素原子
   の鎖である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、Ｘが任意付加的に置換され得るフェニルである特許
   請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４、Ｘが未置換フラン又は未置換チオフェニルである特
   許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ５、Ｘが未置換ビフェニルである特許請求の範囲第２項
   に記載の化合物。 ６、１−［３−（２−フラニル）プロピル］−１￥Ｈ￥
   −ピロール−２−カルボン酸である特許請求の範囲第４
   項記載の化合物。 ７、１−（３−フラニルメチル）−１￥Ｈ￥−ピロール
   −２−カルボン酸である特許請求の範囲第４項記載の化
   合物。 ８、１−（フェニルメチル）−１￥Ｈ￥−ピロール−２
   −カルボン酸である特許請求の範囲第３項記載の化合物
   。 ９、１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル
   ）−１￥Ｈ￥−ピロール−２−カルボン酸である特許請
   求の範囲第５項記載の化合物。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼式 I 〔式中Ｘはフェニル、ナフチル又はビフェニルであって
   、各々任意付加的にＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルからなる群
   から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されること
   もあり得るものであるか（但し、Ｘが未置換フェニルで
   あるときは、式中の（Ｃ＿１＿−Ｃ＿６）はメチル又は
   Ｃ＿２以外でなければならず、Ｘが未置換ナフチルであ
   るときは、式中の（Ｃ＿１−Ｃ＿６）はメチル以外でな
   ければならず、Ｘが置換フェニルで、式中の（Ｃ＿１−
   Ｃ＿６）がエチルであるときは、置換基は４−メチル以
   外でなければならないことを条件とする）、又は Ｘはチオフェニル又はフラニルであって、各々任意付加
   的にＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルからなる群から選ばれる１
   つの置換基で置換されることもあり得るものである（但
   し、Ｘが未置換フラニルであるときは、式中の（Ｃ＿１
   −Ｃ＿６）はメチル以外でなければならない）〕の化合
   物又はその塩を製造する方法に於いて、 式Ｘ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−ＮＨ＿２ の化合物を２，５−ジメチルオキシテトラヒドロフラン
   及び氷酢酸と還流し、その生成物を式 （ＣＹ’＿３ＣＯ）＿２Ｏ （式中Ｙ’はフッ素、塩素、又は臭素である）での標準
   のフリーデルクラフトアシル化にかけ、アルコール中の
   そのアシル化生成物の混合物を、水酸化ナトリウム又は
   水酸化カリウム、及び水とともに還流し、最後に溶液を
   酸性にし、式 I の化合物を採集することからなる方法
   。 １１、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）鎖が１、２又は３個の炭素原
   子の鎖である式 I の化合物を製造する特許請求の範囲
   第１０項に記載の方法。 １２、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）鎖が１、２又は３個の炭素原
   子の鎖であり、Ｘが任意付加的に置換され得るフェニル
   である式 I の化合物を製造する特許請求の範囲第１０
   項に記載の方法。 １３、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）鎖が１、２又は３個の炭素原
   子の鎖であり、Ｘが未置換フラン又は未置換チオフェニ
   ルである式 I の化合物を製造する特許請求の範囲第１
   ０項に記載の方法。 １４、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）鎖が１、２又は３個の炭素原
   子の鎖であり、Ｘが未置換ビフェニルである式 I の化
   合物を製造する特許請求の範囲第２項に記載の方法。 １５、１−［３−（２−フラニル）プロピル］−１￥Ｈ
   ￥−ピロール−２−カルボン酸である式 I の化合物を
   製造する特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １６、１−（３−フラニルメチル）−１￥Ｈ￥−ピロー
   ル−２−カルボン酸である式 I の化合物を製造する特
   許請求の範囲第１０項記載の方法。 １７、１−（フェニルメチル）−１￥Ｈ￥−ピロール−
   ２−カルボン酸である式 I の化合物を製造する特許請
   求の範囲第１０項記載の方法。 １８、１−（［１，１’−ピフェニル］−４−イルメチ
   ル）−１￥Ｈ￥−ピロール−２−カルボン酸である式
   I の化合物を製造する特許請求の範囲第１０項記載の方
   法。