JPH0463858B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- G—PHYSICS
- G11—INFORMATION STORAGE
- G11B—INFORMATION STORAGE BASED ON RELATIVE MOVEMENT BETWEEN RECORD CARRIER AND TRANSDUCER
- G11B2220/00—Record carriers by type
- G11B2220/20—Disc-shaped record carriers
- G11B2220/21—Disc-shaped record carriers characterised in that the disc is of read-only, rewritable, or recordable type
- G11B2220/215—Recordable discs
- G11B2220/218—Write-once discs
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は水素添加麦角アルカロイド徐放性製剤
及びその製法に関する。 水素添加麦角アルカロイドは循環器系に対する
作用を有し、例えばジヒドロエルゴトキシンは脳
血管不全症、高血圧症などの治療に、またジヒド
ロエルゴタミンは直立性血圧降下症、偏頭痛など
の治療に用いられている。 循環器系に作用する薬物の治療効果は血中濃度
と密接に関係するが、水素添加麦角アルカロイド
の血中からの消失半減期は約４時間以内と短く、
１日数回の服用が必要である。しかも水素添加麦
角アルカロイドによる治療を必要とする患者には
高齢者が多く、服薬コンプライアンスの問題が生
じやすい。 少ない服薬回数で水素添加麦角アルカロイドの
治療効果を持続させるためには、製剤を徐放化す
る必要があるが、このことは必ずしも容易ではな
い。例えばベルギー特許第882913号明細書には、
腸溶性基剤をコーチングすることにより、ジヒド
ロエルゴトキシンを12時間にわたつて徐々に放出
する製剤が示されている。しかしこの製剤の
AUC（血中濃度一時間曲線下面積）は速放性製剤
のAUCに比べかなり小さくなる。すなわち水素
添加麦角アルカロイドは消化管からの吸収が悪
く、従来の徐放化法例えばワツクスマトリツク
ス、プラスチツクマトリツクス、腸溶性基剤によ
るコーチングなどで徐放化しようとすると、充分
な血中濃度の持続が得られないばかりでなく、生
物学的利用率が顕著に低下してしまう。 こうした欠点を改善するため、特開昭55−
87718号公報には、核に麦角アルカロイドとポリ
アルコキシアルキレンステロールエーテルを含有
する固形腸溶被膜組成物が記載されており、最高
血中濃度到達時間が遅延化され、かつ生物学的利
用率が改善されることが示されている。しかしこ
の組成物は血中濃度の持続が充分とはいえず、ま
たポリアルコキシアルキレンステロールエーテル
は経口投与添加物として安全性上好ましいもので
はない。 また特公昭58−54122号公報には、麦角アルカ
ロイドの消化管吸収を改善するため、麦角アルカ
ロイドとポリエチレングレコール、ポリビニルピ
ロリドンなどの固形ポリマーを溶剤に溶解し、溶
剤の留去後、粉末化して得られる固溶体を含む製
剤が記載されている。しかし、麦角アルカロイ
ド、特にその塩類はそれ自体ある程度水に溶解し
うるものであり、吸収改善効果は、ポリエチレン
グリコール、ポリビリルピロリドンなどの固形ポ
リマーとの固溶体化による溶解性の改善に基づく
ものではないと説明されていることから、麦角ア
ルカロイドを固溶体化することが必ずしも吸収改
善にはつながらず、むしろ特定の固形ポリマーの
使用が吸収改善効果をもたらしたものと考えられ
る。 一方麦角アルカロイドはポリエチレングリコー
ル中で不安定であること、またポリビニルピロリ
ドン吸湿性が強く、その固溶体は湿度に対して不
安定で経時的に変質しやすいことが知られてい
る。また固溶体を得るため麦角アルカロイドと固
形ポリマーを溶剤に溶解し、この溶液から溶剤を
蒸発乾固させたのち、残査を粉末化することは工
業的規模においては実用的でない。 こうした状況に鑑み、本発明者らは水素添加麦
角アルカロイドの生物学的利用率を損うことなく
血中濃度を持続しうる、安定かつ製造容易な徐放
性製剤を開発するため研究を進めた結果本発明を
完成した。 本発明は、水溶性の医薬添加物を造粒して得ら
れる核粒子上に、水素添加麦角アルカロイドを含
有する水溶性ゲル高分子からなる被膜と腸溶性基
剤及び／又はエチルセルロースから成る被膜とを
有する水素添加麦角アルカロイド徐放性製剤であ
る。 本発明によれば、顆粒の１個１個が徐放性を有
するように製剤設計されたマルチプルユニツト系
製剤とすることが可能となり、経口投与したとき
錠剤に比べて胃内容排出速度のバラツキも小さく
なるため、食事の影響を受けにくく、患者による
バラツキも少ないなど持続作用が安定した良好な
徐放性製剤が得られる。 本発明の製剤は、水溶性の医薬添加物を造粒し
て得られる核粒子に、水素添加麦角アルカロイド
及び水溶性ゲル高分子を含有する有機溶媒溶液を
噴霧したのち乾燥し、得られる被膜上に腸溶性基
剤及び／又はエチルセルロースの被膜を施すか、
あるいはその逆の順序で両被膜を施すことにより
製造できる。 本発明の製剤は水素添加麦角アルカロイドの生
物学的利用率を損うことなく血中濃度を持続させ
ることができる。また本発明において使用するヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、メチルセルロースなどの水
溶性ゲル高分子は水素添加麦角アルカロイドの変
質を引き起こさないので、安定な製剤を提供する
ことができる。さらに製造の際、水素添加麦角ア
ルカロイド及び水溶性ゲル高分子の有機溶媒溶液
を水溶性医薬添加物からなる核粒子に直接噴霧し
乾燥すればよいので、流動層造粒コーチング装
置、パンコーチング装置などを使用することによ
り、GMP上の問題もなく工業的規模での生産も
容易である。 水素添加麦角アルカロイドとしてはジヒドロエ
ルゴタミン、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロ
エルゴクリスチン、α−及びβ−ジヒドロエルゴ
クリプチンなどがあげられる。これらを個々に使
用することもできるが、ジヒドロエルゴコルニ
ン、ジヒドロエルゴクリスチン、α−及びβ−ジ
ヒドロエルゴクリプチンの等量混合物であるジヒ
ドロエルゴトキシン及びジヒドロエルゴタミンを
使用することが好ましい。これらは遊離塩基であ
つてもよく、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、酒石酸、クエン酸、酢酸などの有機酸塩又は
塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸塩であつてもよ
い。 本発明における核粒子は、例えば乳糖、白糖、
ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールなどの水
溶性医薬添加物に、例えばヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合を加え、
押出し造粒法、流動層造粒法、転動造粒法など通
常用いられる方法で造粒することにより製造でき
る。 水溶性医薬添加物と結合剤の使用量には特に制
限はなく、通常の造粒の場合と同様でよい。さら
に界面活性剤などを添加することもできる。また
結晶乳糖、結晶白糖などからなる球状細粒子（い
わゆるノンパレルシード）も核粒子として使用可
能である。核粒子の大きさに制限はないが0.1〜
２mmが好ましい。 本発明に用いられる水溶性ゲル高分子は、水に
溶けやすく、溶液を乾燥したとき被膜を形成する
ものであればよく、ヒドロプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセ
ルロースなどのセルロース誘導体を用いることが
好ましい。ヒドロキシプロピルセルロースとして
は日局10「ヒドロキシプロピルセルロース」、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースとしては同「ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース2208、2906、
2910」、メチルセルロースとしては同「メチルセ
ルロース」などがあげられる。 水素添加麦角アルカロイドと水溶性ゲル高分子
の配合比率は１：１〜20（重量比）、好ましくは
１：２〜10（重量比）である。 核粒子に水素添加麦角アルカロイドを含有する
水溶性ゲル高分子の被膜を施すには、それぞれの
所定量を有機溶媒に溶解し、この溶液を流動状態
又は回転状態に保持した核粒子又は被膜を施した
核粒子に均一に噴霧して乾燥すればよい。有機溶
媒としてはメタノール、エタノール、アセトン、
塩化メチレン、トリクロルエタン及びそれらの混
合液など水素添加麦角アルカロイド及び水溶性ゲ
ル高分子を溶解しうるものが用いられる。またこ
の被膜には安全性上許容される非イオン型及び陰
イオン型などの界面活性剤のほか、酒石酸、クエ
ン酸などの有機酸、白糖、ブドウ糖、乳糖、殿粉
などの糖類、結晶セルロース、無水珪酸、珪酸マ
グネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムな
どの製剤助剤を配合することもできる。これらを
配合するには水素添加麦角アルカロイドと水溶性
ゲル高分子との有機溶媒溶液を噴射する際に粉末
状態で付着させてもよいし、該溶液に溶解又は懸
濁させたのち噴霧してもよい。 本発明に用いられる腸溶性基剤はPH5.0以上で
溶解するものが好ましく、例えばヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、セルロースア
セテートフタレート、カルボキシメチルエチルセ
ルロース、メタアクリル酸メタアクリル酸メチル
コポリマー、シエラツクなどが用いられる。これ
らの混合物を用いることもできる。ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートとしては日局
10「ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート200731、220824」、セルロースアセテートフ
タレートとしては同「酢酸フタル酸セルロース」、
カルボキシメチルエチルセルロースとしては
CMEC （フロイント産業社製）、メタアクリル
酸メタアクリル酸メチルコポリマーとしては局外
規「オイドラギツドＬ」、シエラツクとしては日
局10「精製セラツク、白色セラツク」などがあげ
られる。またエチルセルロースとしては局外規
「エチルセルロース」などがあげられる。 本発明における腸溶性基剤及び／又はエチルセ
ルロースの被膜としては、腸溶性基剤からなる腸
溶被膜、エチルセルロースからなるエチルセルロ
ース被膜、腸溶性基剤とエチルセルロースからな
る混合被膜のいずれでもよいが、特に腸溶性被膜
及び混合被膜が好ましい。混合被膜の場合、腸溶
性基剤とエチルセルロースの配合比率は１：0.02
〜10（重量比）、好ましくは１：0.05〜２である。 この被膜を施すには、腸溶性基剤及び／又はエ
チルセルロースの所定量を有機溶媒に溶解し、こ
の溶液を流動状態又は回転状態に保持した水素添
加麦角アルカロイドと水溶性ゲル高分子からなる
被膜を施した核粒子に、均一に噴霧して乾燥すれ
ばよい。有機溶媒としては例えばメタノール、エ
タノール、アセトン、塩化メチレン、トリクロル
エタン及びそれらの混合液などが用いられる。こ
の溶液には適当な可塑剤、例えばジエチルフタレ
ート、トリアセチン、アセチル化モノグリセライ
ドなどを配合することが好ましい。 これらの被膜を施す際にはタルク、珪酸などの
付着防止剤、ワツクス類、着色剤など通常コーチ
ングのとき使用される助剤を添加してもよい。ま
た被膜を施すための装置は、錠剤、顆粒剤などに
被膜を施す時に用いられる普通の装置でよく、例
えば流動層造粒コーチング装置、遠心流動造粒コ
ーチング装置、真空造粒・乾燥コーチング装置、
パンコーチング装置などがあげられる。 本発明の製剤は、水素添加麦角アルカロイドを
含有する水溶性高分子の被膜と腸溶性基剤及び／
又はエチルセルロースの被膜を、それぞれ２層以
上有していてもよい。また製剤の最外層は前記の
いずれの被膜であつてもよい。 水素添加麦角アルカロイドを含有する水溶性ゲ
ル高分子の被膜を複層に施す場合は、それぞれの
被膜組成が同一である必要はない。水溶性ゲル高
分子の種類が異なつていてもよいし、水素添加麦
角アルカロイドと水溶性ゲル高分子の配合比率が
変わつてもよい。腸溶性基剤及び／又はエチルセ
ルロースの被膜についても全く同様である。それ
ぞれの被膜の厚さは水素添加麦角アルカロイド含
量、被膜組成、被膜を施す回数などにより異なる
ので一様ではないが、１回当り５〜100μｍが好
ましい。また麦角アルカロイド含量は製剤１ｇ中
５〜80mgが好ましい。 本発明の製剤はそのまま細粒剤、顆粒剤として
投与してもよいが、顆粒をカプセルに充填してカ
プセル剤、打錠して錠剤とすることもできる。 実施例 １ 流動層造粒コーチング装置に乳糖５Kgを入れ、
これにヒドロキシプロピルセルロース75ｇを水
3000mlに溶解した溶液を噴霧し、造粒、乾燥した
のち整粒し、32〜42メツシユの核粒子を得た。 この核粒子450ｇを遠心流動造粒コーチング装
置に入れ、ジヒドロエルゴタミンメシレート10ｇ
及びヒドロキシプロピルメチルセルロース2910の
40ｇをエタノール・塩化メチレン（３：２）混液
1500mlに溶解した被膜液を噴霧速度10ml／分で噴
霧、乾燥した。次いでヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート200731の100ｇ及び可塑剤
としてアセチル化モノグリセライド（マイバーセ
ツト９−40T ）をエタノール・塩化メチレン
（３：７）混液1200mlに溶解した被膜液を噴霧、
乾燥して製剤Ａを得た。なお被膜液100mlに対し
２ｇの割合でタルクを付着防止剤として添加し
た。 実施例 ２ 実施例１で得た核粒子870ｇを遠心流動コーチ
ング装置に入れ、下記組成の被膜液を実施例１と
同様にしてイ〜ロの順に噴霧、乾燥して製剤Ｂを
得た。
及びその製法に関する。 水素添加麦角アルカロイドは循環器系に対する
作用を有し、例えばジヒドロエルゴトキシンは脳
血管不全症、高血圧症などの治療に、またジヒド
ロエルゴタミンは直立性血圧降下症、偏頭痛など
の治療に用いられている。 循環器系に作用する薬物の治療効果は血中濃度
と密接に関係するが、水素添加麦角アルカロイド
の血中からの消失半減期は約４時間以内と短く、
１日数回の服用が必要である。しかも水素添加麦
角アルカロイドによる治療を必要とする患者には
高齢者が多く、服薬コンプライアンスの問題が生
じやすい。 少ない服薬回数で水素添加麦角アルカロイドの
治療効果を持続させるためには、製剤を徐放化す
る必要があるが、このことは必ずしも容易ではな
い。例えばベルギー特許第882913号明細書には、
腸溶性基剤をコーチングすることにより、ジヒド
ロエルゴトキシンを12時間にわたつて徐々に放出
する製剤が示されている。しかしこの製剤の
AUC（血中濃度一時間曲線下面積）は速放性製剤
のAUCに比べかなり小さくなる。すなわち水素
添加麦角アルカロイドは消化管からの吸収が悪
く、従来の徐放化法例えばワツクスマトリツク
ス、プラスチツクマトリツクス、腸溶性基剤によ
るコーチングなどで徐放化しようとすると、充分
な血中濃度の持続が得られないばかりでなく、生
物学的利用率が顕著に低下してしまう。 こうした欠点を改善するため、特開昭55−
87718号公報には、核に麦角アルカロイドとポリ
アルコキシアルキレンステロールエーテルを含有
する固形腸溶被膜組成物が記載されており、最高
血中濃度到達時間が遅延化され、かつ生物学的利
用率が改善されることが示されている。しかしこ
の組成物は血中濃度の持続が充分とはいえず、ま
たポリアルコキシアルキレンステロールエーテル
は経口投与添加物として安全性上好ましいもので
はない。 また特公昭58−54122号公報には、麦角アルカ
ロイドの消化管吸収を改善するため、麦角アルカ
ロイドとポリエチレングレコール、ポリビニルピ
ロリドンなどの固形ポリマーを溶剤に溶解し、溶
剤の留去後、粉末化して得られる固溶体を含む製
剤が記載されている。しかし、麦角アルカロイ
ド、特にその塩類はそれ自体ある程度水に溶解し
うるものであり、吸収改善効果は、ポリエチレン
グリコール、ポリビリルピロリドンなどの固形ポ
リマーとの固溶体化による溶解性の改善に基づく
ものではないと説明されていることから、麦角ア
ルカロイドを固溶体化することが必ずしも吸収改
善にはつながらず、むしろ特定の固形ポリマーの
使用が吸収改善効果をもたらしたものと考えられ
る。 一方麦角アルカロイドはポリエチレングリコー
ル中で不安定であること、またポリビニルピロリ
ドン吸湿性が強く、その固溶体は湿度に対して不
安定で経時的に変質しやすいことが知られてい
る。また固溶体を得るため麦角アルカロイドと固
形ポリマーを溶剤に溶解し、この溶液から溶剤を
蒸発乾固させたのち、残査を粉末化することは工
業的規模においては実用的でない。 こうした状況に鑑み、本発明者らは水素添加麦
角アルカロイドの生物学的利用率を損うことなく
血中濃度を持続しうる、安定かつ製造容易な徐放
性製剤を開発するため研究を進めた結果本発明を
完成した。 本発明は、水溶性の医薬添加物を造粒して得ら
れる核粒子上に、水素添加麦角アルカロイドを含
有する水溶性ゲル高分子からなる被膜と腸溶性基
剤及び／又はエチルセルロースから成る被膜とを
有する水素添加麦角アルカロイド徐放性製剤であ
る。 本発明によれば、顆粒の１個１個が徐放性を有
するように製剤設計されたマルチプルユニツト系
製剤とすることが可能となり、経口投与したとき
錠剤に比べて胃内容排出速度のバラツキも小さく
なるため、食事の影響を受けにくく、患者による
バラツキも少ないなど持続作用が安定した良好な
徐放性製剤が得られる。 本発明の製剤は、水溶性の医薬添加物を造粒し
て得られる核粒子に、水素添加麦角アルカロイド
及び水溶性ゲル高分子を含有する有機溶媒溶液を
噴霧したのち乾燥し、得られる被膜上に腸溶性基
剤及び／又はエチルセルロースの被膜を施すか、
あるいはその逆の順序で両被膜を施すことにより
製造できる。 本発明の製剤は水素添加麦角アルカロイドの生
物学的利用率を損うことなく血中濃度を持続させ
ることができる。また本発明において使用するヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、メチルセルロースなどの水
溶性ゲル高分子は水素添加麦角アルカロイドの変
質を引き起こさないので、安定な製剤を提供する
ことができる。さらに製造の際、水素添加麦角ア
ルカロイド及び水溶性ゲル高分子の有機溶媒溶液
を水溶性医薬添加物からなる核粒子に直接噴霧し
乾燥すればよいので、流動層造粒コーチング装
置、パンコーチング装置などを使用することによ
り、GMP上の問題もなく工業的規模での生産も
容易である。 水素添加麦角アルカロイドとしてはジヒドロエ
ルゴタミン、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロ
エルゴクリスチン、α−及びβ−ジヒドロエルゴ
クリプチンなどがあげられる。これらを個々に使
用することもできるが、ジヒドロエルゴコルニ
ン、ジヒドロエルゴクリスチン、α−及びβ−ジ
ヒドロエルゴクリプチンの等量混合物であるジヒ
ドロエルゴトキシン及びジヒドロエルゴタミンを
使用することが好ましい。これらは遊離塩基であ
つてもよく、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、酒石酸、クエン酸、酢酸などの有機酸塩又は
塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸塩であつてもよ
い。 本発明における核粒子は、例えば乳糖、白糖、
ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールなどの水
溶性医薬添加物に、例えばヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合を加え、
押出し造粒法、流動層造粒法、転動造粒法など通
常用いられる方法で造粒することにより製造でき
る。 水溶性医薬添加物と結合剤の使用量には特に制
限はなく、通常の造粒の場合と同様でよい。さら
に界面活性剤などを添加することもできる。また
結晶乳糖、結晶白糖などからなる球状細粒子（い
わゆるノンパレルシード）も核粒子として使用可
能である。核粒子の大きさに制限はないが0.1〜
２mmが好ましい。 本発明に用いられる水溶性ゲル高分子は、水に
溶けやすく、溶液を乾燥したとき被膜を形成する
ものであればよく、ヒドロプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセ
ルロースなどのセルロース誘導体を用いることが
好ましい。ヒドロキシプロピルセルロースとして
は日局10「ヒドロキシプロピルセルロース」、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースとしては同「ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース2208、2906、
2910」、メチルセルロースとしては同「メチルセ
ルロース」などがあげられる。 水素添加麦角アルカロイドと水溶性ゲル高分子
の配合比率は１：１〜20（重量比）、好ましくは
１：２〜10（重量比）である。 核粒子に水素添加麦角アルカロイドを含有する
水溶性ゲル高分子の被膜を施すには、それぞれの
所定量を有機溶媒に溶解し、この溶液を流動状態
又は回転状態に保持した核粒子又は被膜を施した
核粒子に均一に噴霧して乾燥すればよい。有機溶
媒としてはメタノール、エタノール、アセトン、
塩化メチレン、トリクロルエタン及びそれらの混
合液など水素添加麦角アルカロイド及び水溶性ゲ
ル高分子を溶解しうるものが用いられる。またこ
の被膜には安全性上許容される非イオン型及び陰
イオン型などの界面活性剤のほか、酒石酸、クエ
ン酸などの有機酸、白糖、ブドウ糖、乳糖、殿粉
などの糖類、結晶セルロース、無水珪酸、珪酸マ
グネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムな
どの製剤助剤を配合することもできる。これらを
配合するには水素添加麦角アルカロイドと水溶性
ゲル高分子との有機溶媒溶液を噴射する際に粉末
状態で付着させてもよいし、該溶液に溶解又は懸
濁させたのち噴霧してもよい。 本発明に用いられる腸溶性基剤はPH5.0以上で
溶解するものが好ましく、例えばヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、セルロースア
セテートフタレート、カルボキシメチルエチルセ
ルロース、メタアクリル酸メタアクリル酸メチル
コポリマー、シエラツクなどが用いられる。これ
らの混合物を用いることもできる。ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートとしては日局
10「ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート200731、220824」、セルロースアセテートフ
タレートとしては同「酢酸フタル酸セルロース」、
カルボキシメチルエチルセルロースとしては
CMEC （フロイント産業社製）、メタアクリル
酸メタアクリル酸メチルコポリマーとしては局外
規「オイドラギツドＬ」、シエラツクとしては日
局10「精製セラツク、白色セラツク」などがあげ
られる。またエチルセルロースとしては局外規
「エチルセルロース」などがあげられる。 本発明における腸溶性基剤及び／又はエチルセ
ルロースの被膜としては、腸溶性基剤からなる腸
溶被膜、エチルセルロースからなるエチルセルロ
ース被膜、腸溶性基剤とエチルセルロースからな
る混合被膜のいずれでもよいが、特に腸溶性被膜
及び混合被膜が好ましい。混合被膜の場合、腸溶
性基剤とエチルセルロースの配合比率は１：0.02
〜10（重量比）、好ましくは１：0.05〜２である。 この被膜を施すには、腸溶性基剤及び／又はエ
チルセルロースの所定量を有機溶媒に溶解し、こ
の溶液を流動状態又は回転状態に保持した水素添
加麦角アルカロイドと水溶性ゲル高分子からなる
被膜を施した核粒子に、均一に噴霧して乾燥すれ
ばよい。有機溶媒としては例えばメタノール、エ
タノール、アセトン、塩化メチレン、トリクロル
エタン及びそれらの混合液などが用いられる。こ
の溶液には適当な可塑剤、例えばジエチルフタレ
ート、トリアセチン、アセチル化モノグリセライ
ドなどを配合することが好ましい。 これらの被膜を施す際にはタルク、珪酸などの
付着防止剤、ワツクス類、着色剤など通常コーチ
ングのとき使用される助剤を添加してもよい。ま
た被膜を施すための装置は、錠剤、顆粒剤などに
被膜を施す時に用いられる普通の装置でよく、例
えば流動層造粒コーチング装置、遠心流動造粒コ
ーチング装置、真空造粒・乾燥コーチング装置、
パンコーチング装置などがあげられる。 本発明の製剤は、水素添加麦角アルカロイドを
含有する水溶性高分子の被膜と腸溶性基剤及び／
又はエチルセルロースの被膜を、それぞれ２層以
上有していてもよい。また製剤の最外層は前記の
いずれの被膜であつてもよい。 水素添加麦角アルカロイドを含有する水溶性ゲ
ル高分子の被膜を複層に施す場合は、それぞれの
被膜組成が同一である必要はない。水溶性ゲル高
分子の種類が異なつていてもよいし、水素添加麦
角アルカロイドと水溶性ゲル高分子の配合比率が
変わつてもよい。腸溶性基剤及び／又はエチルセ
ルロースの被膜についても全く同様である。それ
ぞれの被膜の厚さは水素添加麦角アルカロイド含
量、被膜組成、被膜を施す回数などにより異なる
ので一様ではないが、１回当り５〜100μｍが好
ましい。また麦角アルカロイド含量は製剤１ｇ中
５〜80mgが好ましい。 本発明の製剤はそのまま細粒剤、顆粒剤として
投与してもよいが、顆粒をカプセルに充填してカ
プセル剤、打錠して錠剤とすることもできる。 実施例 １ 流動層造粒コーチング装置に乳糖５Kgを入れ、
これにヒドロキシプロピルセルロース75ｇを水
3000mlに溶解した溶液を噴霧し、造粒、乾燥した
のち整粒し、32〜42メツシユの核粒子を得た。 この核粒子450ｇを遠心流動造粒コーチング装
置に入れ、ジヒドロエルゴタミンメシレート10ｇ
及びヒドロキシプロピルメチルセルロース2910の
40ｇをエタノール・塩化メチレン（３：２）混液
1500mlに溶解した被膜液を噴霧速度10ml／分で噴
霧、乾燥した。次いでヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート200731の100ｇ及び可塑剤
としてアセチル化モノグリセライド（マイバーセ
ツト９−40T ）をエタノール・塩化メチレン
（３：７）混液1200mlに溶解した被膜液を噴霧、
乾燥して製剤Ａを得た。なお被膜液100mlに対し
２ｇの割合でタルクを付着防止剤として添加し
た。 実施例 ２ 実施例１で得た核粒子870ｇを遠心流動コーチ
ング装置に入れ、下記組成の被膜液を実施例１と
同様にしてイ〜ロの順に噴霧、乾燥して製剤Ｂを
得た。
【表】
実施例 ３
実施例１で得た核粒子810ｇを遠心流動造粒コ
ーチング装置に入れ、下記組成の被膜液を実施例
１と同様にしてイ〜ホの順に噴霧、乾燥して製剤
Ｃを得た。
ーチング装置に入れ、下記組成の被膜液を実施例
１と同様にしてイ〜ホの順に噴霧、乾燥して製剤
Ｃを得た。
【表】
実施例 ４
ノンパレル−101
910ｇを遠心動造粒コーチン
グ装置に入れ、下記組成の被膜液を実施例１と同
様にしてイ〜ニの順に噴霧、乾燥して製剤Ｄを得
た。
グ装置に入れ、下記組成の被膜液を実施例１と同
様にしてイ〜ニの順に噴霧、乾燥して製剤Ｄを得
た。
【表】
比較例 １
ジヒドロエルゴタミンメシレート20ｇ、乳糖
610ｇ、小麦殿粉200ｇ、微結晶セルロース100ｇ
及びカルボキシメチルセルロース50ｇを混合し、
５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液400ml
を加えて練合し、押出し造粒機で造粒したのちマ
ルメライザを用いて球形顆粒とし、20〜30メツシ
ユの核粒子を得た。 この核粒子500ｇを遠心流動造粒コーチング装
置に入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート200731の100ｇ及び可塑剤としてアセ
チル化モノグリセライド（マイバーセツト９−
40T ）をエタノール・塩化メチレン（３：７）
混液1200mlに溶解した被膜液を噴霧、乾燥して比
較製剤Ｐを得た。 試験例 １ 実施例１で得た本発明製剤Ａと比較例１で得た
比較製剤Ｐについて溶出試験を実施した。 試験は日局10「溶出試験法・第１法（回転バス
ケツト法）」に従い、試験液は２時間まで日局10
第１液、それ以後は日局10第２液とし、液量は
900mlとした。ジヒドロエルゴタミンメシレート
９mgに相当する量の試料を入れ、１時間ごとに溶
出液をサンプリングして蛍光光度計により定量し
溶出率を求めた。 試験結果を第１図に示す。比較製剤Ｐでは腸溶
被膜溶解後の溶出が遅いのに対し、本発明製剤Ａ
では腸溶被膜溶解後の溶出が速やかであることが
知られる。 なお第２図に実施例２〜４で得た本発明製剤
Ｂ，Ｃ及びＤの溶出試験結果を示す。これらの製
剤では溶出がコントロールされていることが知ら
れる。 試験例 ２ 下記組成の被膜液をそれぞれ実施例１で得た核
粒子200ｇに噴霧して乾燥し、40℃、75％RHに
30日間保存して外観変化（着色）を調べた。
610ｇ、小麦殿粉200ｇ、微結晶セルロース100ｇ
及びカルボキシメチルセルロース50ｇを混合し、
５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液400ml
を加えて練合し、押出し造粒機で造粒したのちマ
ルメライザを用いて球形顆粒とし、20〜30メツシ
ユの核粒子を得た。 この核粒子500ｇを遠心流動造粒コーチング装
置に入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート200731の100ｇ及び可塑剤としてアセ
チル化モノグリセライド（マイバーセツト９−
40T ）をエタノール・塩化メチレン（３：７）
混液1200mlに溶解した被膜液を噴霧、乾燥して比
較製剤Ｐを得た。 試験例 １ 実施例１で得た本発明製剤Ａと比較例１で得た
比較製剤Ｐについて溶出試験を実施した。 試験は日局10「溶出試験法・第１法（回転バス
ケツト法）」に従い、試験液は２時間まで日局10
第１液、それ以後は日局10第２液とし、液量は
900mlとした。ジヒドロエルゴタミンメシレート
９mgに相当する量の試料を入れ、１時間ごとに溶
出液をサンプリングして蛍光光度計により定量し
溶出率を求めた。 試験結果を第１図に示す。比較製剤Ｐでは腸溶
被膜溶解後の溶出が遅いのに対し、本発明製剤Ａ
では腸溶被膜溶解後の溶出が速やかであることが
知られる。 なお第２図に実施例２〜４で得た本発明製剤
Ｂ，Ｃ及びＤの溶出試験結果を示す。これらの製
剤では溶出がコントロールされていることが知ら
れる。 試験例 ２ 下記組成の被膜液をそれぞれ実施例１で得た核
粒子200ｇに噴霧して乾燥し、40℃、75％RHに
30日間保存して外観変化（着色）を調べた。
【表】
【表】
試験結果を次表に示す。Ｋでは淡黄色に着色し
たのに対し、Ｉ及びＪでは変化が認められず安定
であつた。
たのに対し、Ｉ及びＪでは変化が認められず安定
であつた。
第１図は実施例１及び比較例１で得られた製剤
の溶出試験の結果を示すグラフ、第２図は実施例
２〜４で得られた製剤の溶出試験の結果を示すグ
ラフであつて、ＡないしＤは本発明の製剤、Ｐは
比較製剤の場合である。
の溶出試験の結果を示すグラフ、第２図は実施例
２〜４で得られた製剤の溶出試験の結果を示すグ
ラフであつて、ＡないしＤは本発明の製剤、Ｐは
比較製剤の場合である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 水溶性の医薬添加物を造粒して得られる核粒
子上に、水素添加麦角アルカロイドを含有する水
溶性ゲル高分子からなる被膜と腸溶性基剤及び／
又はエチルセルロースからなる被膜とを有する水
素添加麦角アルカロイド徐放性製剤。 ２ 水溶性ゲル高分子がヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及
び／又はメチルセルロースであり、水素添加麦角
アルカロイドと水溶性ゲル高分子との配合比率が
１：１〜20（重量比）である特許請求の範囲第１
項に記載の製剤。 ３ 腸溶性基剤がヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、セルロースアセテートフタレ
ート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタ
アクリル酸メタアクリル酸メチルコポリマー及
び／又はシエラツクである特許請求の範囲第１項
に記載の製剤。 ４ 水溶性の医薬添加物を造粒して得られる核粒
子に、水素添加麦角アルカロイド及び水溶性ゲル
高分子を含有する有機溶媒溶液を噴霧したのち乾
燥し、得られる被膜上に腸溶性基剤及び／又はエ
チルセルロースからなる被膜を施すか、あるいは
その逆の順序で被膜を施すことを特徴とする、水
素添加麦角アルカロイド徐放性製剤の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12379784A JPS615010A (ja) | 1984-06-18 | 1984-06-18 | 水素添加麦角アルカロイド徐放性製剤及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12379784A JPS615010A (ja) | 1984-06-18 | 1984-06-18 | 水素添加麦角アルカロイド徐放性製剤及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS615010A JPS615010A (ja) | 1986-01-10 |
| JPH0463858B2 true JPH0463858B2 (ja) | 1992-10-13 |
Family
ID=14869545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12379784A Granted JPS615010A (ja) | 1984-06-18 | 1984-06-18 | 水素添加麦角アルカロイド徐放性製剤及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS615010A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01165520A (ja) * | 1987-12-23 | 1989-06-29 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 持続性製剤およびその製造方法 |
| WO1992020326A1 (en) * | 1991-05-20 | 1992-11-26 | Marion Laboratories, Inc. | Multi-layered controlled release formulation |
| EP1512403A1 (en) * | 1999-12-03 | 2005-03-09 | Polichem S.A. | Methods for making sustained-release pharmaceutical compositions of ergot alkaloids having improved bioavailability and compositions thereof |
| JP6838446B2 (ja) * | 2017-03-22 | 2021-03-03 | ニプロ株式会社 | トルバプタン製剤およびその製造方法 |
-
1984
- 1984-06-18 JP JP12379784A patent/JPS615010A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS615010A (ja) | 1986-01-10 |
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