JPS61501565A - 脊椎動物の高血圧治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 を椎動物の高血圧治療方法 発明の背景 １、発明の分野 本態性高血圧は西欧市民に発生する病気のうちもつとも一般的なものの１つであ る。通常脂質代謝および粥腫症の変化と関連する。アテローム性動脈硬化症の変 化は動脈閉塞および高血圧例えば冠状心臓病、脳血管性偶発症状、腎不全および 間欠性被行症の死亡の主要な皿回となる。

ヒトの高血圧に発生する化学変化は他の種にも起こる。血圧レベルは直接生理活 性アミンの代謝変化を反映する。遭遇する圧の上昇はカテコールアミン、特にル アミンレベルおよび他の生理活性アミンレベルの調節に含まれる酸化過程は正常 限度内に血圧を維持することに直接食まれる。

妊娠毒血症は妊娠中に起こる高血圧を特徴とする。

胎盤および胎児に起こる病理学的変化は高血圧の結果として起こる血管収縮に直 接関係する。

先行技術の記載 ２、先行技術 「モノアミンオキシダーゼはニューロ活性アミンを不活性アルデヒドに変換する 、中枢代謝重要性を意味するフラボタン白オキシダーゼである・・・・・・・・ ・モノアミンオキシダーゼに結合するフラビンは動物細胞の外部ミトコンドリア 膜に局限される。」ウオルシュ（Ｗａｌｓｈ　）４０２．４０３頁。「作用：モ ノアミンオキシダーゼは身体中に広く分布する複合酵素系である。実験室でモノ アミンオキシダーゼを阻害する薬品は多数の臨床効果と関連する。それ自体ＭＡ Ｏインヒビター、他の薬理的作用又は両者の相互作用は観察された臨床効果の原 因であるかどうかは未知である。従って医師はこの部類の薬品により生ずるすべ ての効果に精通するようになる。ＰＤＲ（フイジシアンズ　デスク　リファラン ス　１９８３）１５１６　頁。

アミンオキシダーゼの分類は１９５９年に提示された。ブランコらによりこれは 各種アミンオキシダーゼの活性を区別するためにカルざニルインヒビターに対す る応答を使用した。ゼラーらによりセミカルバジッドインヒビターが使用された 。アミンオキシダーゼを分類するためにインヒビターの使用はこれらの酵素の精 製およびこれらの活性部位の構造研究で遭遇した困難を反映した。

入、所在 「モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）は試験した限りのすべての種類のを椎動物 （１９７０）：哺乳類、鳥類、ハ虫類、両生類および真青類（１６１）に見出さ れた。酵素は多くの異る組織、特に腺、平滑筋および神経系に存在する（１６２ ）。ヒトでは耳下腺および下顎腺はＭＡＯのもつとも豊富な起源と思われる（１ ６３）。

軟体動物門および植物にも存在する（４）。」ケプラー−アドラー３１頁。

１９５７年にイブロニアジドはうつ病の治療に導入すした。ニューヨークタイム ズ記事１９８１年６月４日、Ｂ９頁。広汎に研究され、モノアミンインヒビター である。しかし、これはうつ病の他に多様な効果を有する。これらはしばしば問 題を提出した。これらの薬品は実験として縦紐した。これらの薬品は治療開始後 １〜数週のうちいつかはうつ病患者に有利な効果を現わすことを注目することは 興味がある。「いくつかの場合に、多幸症、軽繰病又は繰病の状態にさえ改善を 進めることができる。これらの薬品による中枢刺激効果は通常の個人およびうつ 病患者に見られる。」ベバン。他の効果は直立性低血圧症、肝臓を冒すアレルギ ー反応、めまいおよび多数のコリン抑制タイプの症状である。

「薬局法のもつとも有力な強心剤であるインプロピルノルエピネフリンは心臓房 室分離の直接治療に有用である。」作用に関しては「インプロピルノルエピネフ リンはほとんど独占的にベーター−アドレナリン受容体に対し作用する。」４２ ７１４０頁。この薬品、修正ノルエピネフリンは気管支喘息の治療に有用である 。しかし、どこか他の場所での過度の血管収縮を避けるために舌下錠又は経口吸 入により投与しなければならない。

イソプロテレノール（インプロピルノルエピネフリン）に対する興味はセライお よびモンリールグループの他のメンバー（１９５８年）による血管収縮神経病変 の実証に関する。ロナらは次のように要約する：「イソゾロテレノールは・・・ ・・・・・・・・・ラットの皮下に投与した場合、肉眼的および顕微鏡的心筋壊 死を生じうることが示される。注射用量と標準化血管収縮神経病変を起こすこと ができる壊死の激しさの程度間に密接な相関がある。

「この薬品により起こる心筋壊死の定位および組織学的待機および他の技術によ り起こる虚血性壊死に対する相似性に基いて、双方の場合の病ｆは通常の発病学 的機作ｔ−Ｗすることを暫定的に結論する。」妊娠毒血症においては血管収縮、 高血圧および流体停滞（ｆｌｕｉｄ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　）は常に存在するこ の病気の６特徴である。「これらのすべての病変は広汎な血管収縮に基いて説明 することができる。この原因は多数の研死者の問題を構成する。多様な試験条件 下で、り者に対する研究は血管収縮神経因子は神経に由来するより深索性らしい ことを示す。」ネクター２３フ頁。毒血症の母親に高血圧の徐徐の変化があり、 高血圧を有する婦人の非常に高い％は妊娠毒血症を経験している。

やがて母となるべき人が加令し、加令グループに入ると出現率は増大する。

モノアミンオキシダーゼの化学的効果 特異性 「多数の起源から単離した酵素は低い特異性を示す。

一般に、第１、第２および第３アミン、トリプトアミン誘導体およびカテコール アミンは酸化される（１，５）。

しかしヒトの胎盤から単離した酵素は第１アミンのみを攻撃し、簡単なアルキル アミンでは鎖長の増加は親和力の増加となる（７）。」パルマン１８０頁。

ＭＡＯの阻害は交感神経系のノルエピネフリンおよびモノアミンセロトニン、ノ ルエぎネ７リンおよびＣＮＳのモノアミン−含有ニューロンのドパーミンのレベ ルのきわめて明白な増加を生ずる・・・・・・・・・・・・大量のアミンは細胞 質に蓄積する。貯蔵部位は伝達物質により能カ一杯に充満するようになる。ニュ ーロン内のニューロアミンの蓄積の増加はＭＡＯインヒビターの抗抑制側作用に 対する基礎であると推定される・・・・・・・・・・−・大量の非代謝セロトニ ンおよび３−０−メチル化カテコールアミンの尿中における存在はＭＡＯインヒ ビター抗抑抗剤制剤して患者の特徴である。」ベバン１８３．１８４頁。

これらの尿の化合物は上記アミンの血液からの浄化を示し、各アミンの増加量の 転換増加量と一致する。

［カテコールアミンの酸化膜アミン化（モノアミンオキシダーゼ）の原因となる フラボタン白は多様の組織に見出され、主としてミトコンドリアの外部膜に位置 する。」フライセル６２８頁。

モノアミンオキシダーゼの化学的効果 ハロゲン化化合物はしばしば環境から体内に入る。

麻酔薬ハロタンおよびメトキシフルランは適例である。

［肝ミクロゾーム、ＮＡＤＰＨおよび酸素による揮発性一般的麻酔薬ハロタン又 はメトキシフルラン（１６（Ｌによリラベル）のインキュベーションは広汎な脱 塩素を伴なう。

［同様にチロキシンおよびトリョードチロニンは肝のミクロゾーム酵素により脱 ヨード化を受ける（８）。」バック５７７頁。［ジミノおよびホツホ（１９７２ ）はＴ４ヲ注射したラットの肝ミドクンドリアに沃素のかなりの豊富化を見出し た。これらのミトコンドリアは未処理動物のものより一層濃密であり、これらの 内部膜に固く結合する沃素を含むものと思われた（９）。

・・・・・・・・・・単離ミトコンドリアに対するＴ４の直接効果はしばらく前 から既知であったが、これらは非生理学的高Ｊ度でのみ存在し、これらの意義は 疑わしい（９）。」ラッシュ３３２頁。神経組織に対するチロイドホルモンの真 の生物学的機作はほとんど理解されない。」唯１つの調整的反応さえチロイドホ ルモンの多くの効果を説明するために見出すことができなかったことは明らかで ある。「１００より多い酵素の活性はチロキシン投与により影４ｉｌｔ受けるこ とが示されたが、すべてのものが同じ程度に影響を受けるものではないと思われ る（１０）。」フライセル６０８頁。

マンガン代謝 放射性マンガンによるグリーンベルブの以前の研究（６５）は単に経口投与用量 の６〜４％のみがラットに吸収されることを示した。吸収マンガンは急速に胆汁 に現れ、糞便中に排泄された。ヒトヲ含む数種によるこの時以後の試験は腸壁を 経ていくつかの径路によりほとんど全部排泄されることを示す。これらの径路・ 　は相互に依存し、複合して組織のマンガンレベルを規制する能率的動的平衡を 有する身体を供する（１６．９０．１２９）。上記組織中のマンガン濃度の相対 的安定性は吸収の規制よりもむしろこのような調整排泄に基づ＜（２７）。」ア ンダーウッド１８４頁。

腸管のこれらの各組織はマンガンを吸収し、廃棄するために実際に同じ基金使用 していることを認識することは重要である。上記記載はミトコンドリアに入り、 再び出るマンガンの流れである。ミトコンドリアプールの反映であり、これは非 常に不安定なプールである。

マンガンはタン白に結合し血漿で運ばれる。腎臓により浄化されるものはほとん どない。

「注射された放射性マンガンは急速に血液流から消失ｊる（２３．９０）。ボル ダおよびコチアス（２８）はこの浄化を３相に分解した。第１のこれらのうちも つとも早いものは通常の毛細管を通る移動を示唆する他の小イオンの浄化速度と 一致する。第２のものは組織のミトコンドリアにマンガンが入るのと一致する。

そして第３のもつとも遅い成分は元素の核蓄積の速度を示すことができる・・・ ・・・・・・・・・血液浄化およびマンガンの肝臓吸収に対する動力学的パター ンはほとんど同じで２つのマンガンプール−血液マンガンおよび肝ミトコンドリ アマンガンー急速に平衡化する−のあることを示す。従って身体の高割合のマン ガンは動的流動的状態になければならない。アンダーウッド１８５頁。

非経口的投与５４Ｍｎの交替は広範囲にわたるマウス飼料の安定なマンガンレベ ルに直接関係した（２７）。

トレーサーの排出速度および飼料のマンガンレベル間の直線的関係は認められ、 組織中の５４Ｍｎ濃度は飼料の安定なマンガンレベルに直接関係した。これは吸 収の変動より排出の変動が組織のこの金属濃度を規制するとする主張に対しさら に支持を供する。ｊアンダーウッド１８５頁。

「胃腸管からのマンガン吸収の機作、又は過剰の飼料中のカルシウムおよび燐が マンガンの利用性を減少する方法についてはほとんど未知である・・・・・・・ ・・・・・ラットの５４Ｍｎ代謝に関する飼料中のカルシウムおよび燐の変動効 果はさらにラシターおよび協力者により研究された（１［）０）。これらの研究 により非経口的投与”Ｍｎの糞中の排出は非常に高＜、０．６４％カルシウムの 飼料よりも１．０％カルシウムの飼料において肝臓保留は一層低かった。」イピ ツド１８６゜従ってカルシウムは吸収マンガンの保留およびマンガン吸収に影響 を与えることによりマンガン代謝に作用すると思われる。飼料中の燐の変動は腹 腔的投与Ｓ４ｙ、ｎの排出に対し対比できる効果を有しなかったが、経口投与マ ンガンの吸収は阻害された。アンダーウッド１８６頁。

１９７０年中、書籍のラッシュは活発な移動又は輸送およびミトコンドリア膜の 構造の変化に注意音引いた。ミトコンドリアの酸化リン酸化反応により案出され た広汎な相関がある。１９７５年までにこのうちのいくつかは多くの溶質が活発 な輸送がないのにミトコンドリア膜を通過するとする主張により評価を下げた。

陽子、リン酸塩およびこれらの移動に対する他の機作を含む多数の仮説が展開し た。

筋肉および神経組織では細胞膜の内部および外部表面間に６０ミリボルト又はそ れ以上の電位差がある。

Ｃａ　／　Ｍｇポンプは広汎なデータを説明する。当初ミトコンドリアのカチオ ンポンプ？活性化する高共鳴リン酸塩化合物に対し良好なデータであると思われ た。このようなポンプはカルシウム濃度の変化により影響を受け、マグネシウム によっても調整される。マンガンは容易にミトコンドリアに入り、ミトコンドリ アから出る。活発な移動により、アルカリ土類金属カチオンの仲間でこのように 行なわれる。他の金属は関与するが、程度は少ない。Ｎａ／　Ｋ　ＡＴＰアーゼ ポンプと前後１列で運転するＣａ　／　ｈ＜ｇポンプは細胞膜に適合するのみで なく、物のミトコンドリア組織に位置を有するであろう。

細胞が食細胞機能を発達させた時にミトコンドリアは初めに摂取した原始細胞を 表わすことが古くから示唆されていた。摂取細胞の有効な酸化方法は゛共生発達 の原因として引用された。この示唆の必然的結果は始めの細胞とミトコンドリア 間に高共鳴化合物の相互的流れに発展したという要求がある。この理論は代謝病 は２つの異る細胞の代謝間のこのような複雑な代謝調整部位で起こりうることを 示唆する。この調整機作は上記理論と一致する。

加えるべき点は高共鳴結合の起源としてミトコンドリアに帰せられる高効率は中 枢調整機作に対する要求を強調することをなさねばならない。このような機作は ミドクンドリアのエネルギー代謝を細胞、器官および実際に生体全体のエネルギ ー代謝と照合しなければならない。カルシウムは成熟核細胞とミトコンドリアう 。これは本提示と一致する。

この機作又は調整システムは規制の模作と呼ばれる。

記載成分の順序のリストはカチオン、ＡＴＰアーゼボン１’　、Ｍｎ％デョーデ ィナーゼ、チロイドホルモン、モノアミンオキシダーゼおよびアミンを含む。す べてのものはミトコンドリアにごく近接して見出される。

原子価電子 原子価電子は外側軌道にあるものである。各レベルで軌道のグループを満たすた めに努力される。クロリド原子は軌道の外側セットに電子を加え、イオンとして 組織化される場合特別の電子を保有するらしい。こうしてアルゴンの電子雲をま ねる。

カルシウム原子１１ａたされｆｓ４ｓ２グループ’ＴｈＴｌ、しかしこれらの２ 電子金追い出そうと試み、次にアルゴン電子雲をまねる（＋ａ　＋＋イオンを形 成する。■属Ａの電子雲は不活性ガスに属し、こうしてすべてが満たされる。

■属Ｂはアルカリ土類とハロゲン間である。第４列に、この属のもつとも小さい ものはこの列の左端の次にあるカルシウムとこの列の右端の次にあるプロミド間 にある。カルシウムの右に第５遷移金属があり、プロミドの左に第１０金属があ る。プロミドは第４シリーズに８電子の２個を有し、第４レベルにｐ電子の５個 を有する。ヨーダイトは第５レベルに８およびｐの同じ配分含有する。さらに、 第４レベルにｄ電子の完全な１０ｍ’ｒ有する。２レベルの軌道の空間的型なり があるので、元素がより多数の軌道により一層大きい場合原子核を囲む電子雲の 相似に対する機会を例示する。

これらの構造の考察は■属の最初の元素がすなわち大きさでその列の左端のカル シウムおよび次の列の他端の沃素に関係する。換言すれば、カルシウムおよび沃 素に対し強い相似性を有する。原子レベルの大きさで眺めた場合カルシウムと相 似し、沃素と相似すると思われる。３つのものはそのｄ電子に対する量子である 。量子数は電子の「エネルギー」を示すために考案された数的規定記号である。

実際にエネルギーは電子の全運動である。電子の量子数はこれらの運動を示し、 必要に応じてこれを「共鳴」として引用する。共鳴はその軌道の電子による運動 量を示す。

次に電子は原子核の位置に対するこれらの位置により、又は分子の場合、軌道が 延びる原子核の位置に対するこれらの位置により規定される。ｐにより位置をそ してデルタｐにより位置の変化を示すことができる。

ｐにより位置を、そしてデルタＰにより位置の変化を規定することは、任意に選 択した部位から電子の通路を測定し、こうして原子環境の他の実在物のものとそ の運動を比較することができる。

原子レベルで、マンガンは外側電子の双方を失った場合カルシウムイオンのよう に見え、不活性ガスアルゴンと一致する。

沃素はマンガンのように見える。両者は室温で固体であり、両者は２電子グルー プおよび５電子グループの外側電子含有する。ハロゲンに対する場合を除いて、 この外側の配置はマンガンにのみ見出される。スｔンのいくつかの間＠を除いて 、沃素およびマンガンの原子は非常に明白な相似性を有する。これらはＳＣＢ半 径に反映され、マンガンはミトコンドリアの内部膜に位置するデョーディナーゼ の特異要求にもつとも近似することが予期される元素である。

マンガン塩はミトコンドリアの内側近くに見出される。これらの塩はカルシウム 、ストロンチウムおよびマグネシウム塩と共に存在する。高共鳴ＡＴＰによりミ トコンドリアマトリックスへのマンガンの活発な移動は２価カチオンの活発な移 動におけるカルシウムとよく一致する。マンガンは内部膜酵素の活性部位によく 一致し、これは甲状腺ホルモンＴ４およびＴ３のテロ二）の末梢フェニル環の６ および５の位置から沃素原子を選択的に除去する。

マンガンがデョーディナーゼの活性部位を占める場合、酵素はチロイドホルモン からの沃素の除去を阻害され、チロイドホルモン分子は濃度を増加する。こうし て、マンガンが活性部位の非極性ポケットに入る場合、デョーディナーゼを阻害 する。

好ましい態様の記載 本発明を引用すると、生物学的系においてアミンの酸化系に対し使用が適応する マンガン−含有化合物が供される。アミン酸化割合を調整するためにこれらの化 合物を供することが主題発明の全体的概念である。

本発明を一層容易に理解するために、本発明の処方の詳細およびこれらの処方を 使用して得ることができる臨床試験結果を示すために次側を供するがこれは例示 のみのものである。

この方法では高血圧はどんな治療が施される場合であっても医師自身により最初 にもつとも良く評価される。これは在住非常に早く起こる投薬量判定の変化によ り指令される。、信者は治療を始める場合、すべての薬品金線くべきであること が望ましい。経験する実際の圧を評価するために含まれる任意の薬品効果がある 場合知ることが必要である。

「孔を満たす場合のように」、投薬の蓄積性があるので、治療は少量で初め、徐 徐に最大用量に高める。

次に１日金過ぎるとほとんど急速に用量を再び減少する必要がある。マンガンは 前駆物質として作用するトリプトファン？調整するために考慮することができる 。

例　１ 、信者Ｓ、Ｓ、　閉経期後 高血圧の長い歴史。

過体重、中程度。

活動１的。

治療期間：　１日〜５週。

治　療−グルフン酸マンガン中の■マンガン含ｔ。

１００ｍ９錠のトリプトファ／。

治療休止期：春と頁中の４ケ月。

客観的所見： 血圧 Ａ、収縮圧　：１２２〜１６０ｖ１ＭＨｇ圧（ｍｙ水銀）Ｂ、拡張期圧ニア０〜 ９ＱｉｍＫｇ Ｃ８圧脈搏　：４２〜７０ｍｍＨｇ＜＝収縮圧と拡張期圧の差） 脈搏：６４−７８／分 投薬範囲−マンガン１〜６ｍ９、通例２　ｍ？トリプトファン：０〜１５０■、 通例５０〜１００「血圧チェック」６回のうち約２回投薬する。

トＩＪ　フト７７７　：　０．６７〜２ｍ９７に９体重マンガン：　０．０１４ 〜０．０４ダ／ｋｇ体重治療目標：　血圧を正常範囲内に維持する（例えば拡張 期圧９０又はそれ以下） 感情的状態の適当な割合および血圧調整の維持自覚所見： ■　感情（感情的状態）：血圧調整がトリプトファンによりほとんど児全に維持 される場合劣化する傾向がある。マンガンの使用増加により回復。

■　治療効果の、ム者見解：このような少量ではあるが、マンガンが多く与えら れた場合一層工合・いがよいと評価する傾向がある。

要約二 臨床的応答：非常に限定された２薬品投与では血圧がチェックされた場合、満足 できる血圧調整の４ケ月間、しばしば全く与えない。

マンガンは当時の約６０％全厚え、トリプトファンはいくらか多かった。

トリプトファン対マンガン比、Ｔｒ／ＭｎＵ１４／１〜１５０／１の範囲である 。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の７第１項）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. １．脊椎動物および他の生物の高血圧治療方法において、（ａ）Ｌ−トリプトフ アン、Ｄ−トリプトフアンおよびこれらのアルフア−ケトおよびアルフア−ヒド ロキシ同族体、およびアセチルーＬ−トリプトフアンおよびアセチルーＤ−トリ プトフアンおよびこのアミノ酸のジペプチドおよびトリペプチド又は医薬的に許 容しうるこれらの酸付加塩のうちの少なくとも１種の有効量、および（ｂ）本質 的にマンガン化合物から成る配合物の非致死的有効量を抗高血圧有効比で患者に 経口投与することを特徴とする、上記方法。
2. ２．有胎盤亜綱の妊娠毒血症の治療方法において、（ａ）Ｌ−トリプトフアン、 Ｄ−トリプトフアンおよびこれらのアルフアーケトおよびアルフアーヒドロキシ 同族体、およびアセチルーＬ−トリプトフアン、アセチルーＤ−トリプトフアン およびこのアミノ酸のジペプチドおよびトリペプチド又は医薬的に許容しうるこ れらの酸付加塩のうちの少なくとも１種の有効量、および（ｂ）本質的にマンガ ン化合物から成る配合物の非致死的有効量を抗高血圧および抗ケイレン有効比で 患者に投与することを特徴とする、上記方法。