JPS615022A - 腸内細菌叢改善剤 - Google Patents
腸内細菌叢改善剤Info
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- JPS615022A JPS615022A JP59124584A JP12458484A JPS615022A JP S615022 A JPS615022 A JP S615022A JP 59124584 A JP59124584 A JP 59124584A JP 12458484 A JP12458484 A JP 12458484A JP S615022 A JPS615022 A JP S615022A
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規腸内細菌叢改善剤１こ関するヒトの腸管
内には約３００種、１００兆個の腸内細菌が存在すると
いわれ、宿主（ヒト）における意義は極めて天外いこと
が明らかになりつつある。例えば腸内細菌と老化との関
わりについてこれまで行なわれてきた基礎的な研究の結
果がら、腸内細菌が各臓器の酵素活性や物質代謝に影響
を及ぼし、また老化に伴なう脂質の蓄積を抑制したり、
肝臓の解毒機能の低下を抑制したりすることが、明らか
になっている。ｌ） 、２１．３＋、４）その他、腸内
細菌叢の宿主に於ける役割の重要性を示す研究が数多く
為されている。５）〜１５） これら諸研究からも明らかな通り、多くの場合において
、宿主の健康状態が腸内細菌叢中の有害細菌の通常レベ
ルを越えた増殖によって損なわれ、５ｔｒｅｐｔｏｃｏ
ｃｃｕｓ、 Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂｉｆｉｄ
ｏ −ｂａｃｔｅｒｉｕｍ等の有用細菌の増殖によって
維持され、あるいは向上する事実が示されていることか
呟腸管内での有用細菌の選択的増殖を達成することは、
各種成人病等の予防・治療の観点から極めて重要と云い
得る。
内には約３００種、１００兆個の腸内細菌が存在すると
いわれ、宿主（ヒト）における意義は極めて天外いこと
が明らかになりつつある。例えば腸内細菌と老化との関
わりについてこれまで行なわれてきた基礎的な研究の結
果がら、腸内細菌が各臓器の酵素活性や物質代謝に影響
を及ぼし、また老化に伴なう脂質の蓄積を抑制したり、
肝臓の解毒機能の低下を抑制したりすることが、明らか
になっている。ｌ） 、２１．３＋、４）その他、腸内
細菌叢の宿主に於ける役割の重要性を示す研究が数多く
為されている。５）〜１５） これら諸研究からも明らかな通り、多くの場合において
、宿主の健康状態が腸内細菌叢中の有害細菌の通常レベ
ルを越えた増殖によって損なわれ、５ｔｒｅｐｔｏｃｏ
ｃｃｕｓ、 Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂｉｆｉｄ
ｏ −ｂａｃｔｅｒｉｕｍ等の有用細菌の増殖によって
維持され、あるいは向上する事実が示されていることか
呟腸管内での有用細菌の選択的増殖を達成することは、
各種成人病等の予防・治療の観点から極めて重要と云い
得る。
本発明者等は、人腸管に於いて有用細菌とされている５
ｔｒｅｐｔｏ−ｃｏｃｃｕｓ、 Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌ
ｌｕｓ、 Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕ＋ｎ等の腸管
内での増殖につき鋭意研究の結果、Ｓ ｔｒｅｐｔｏｃ
ｏｃｃｕｓ属に属する微生物の菌体或いは、その水抽出
物が有用細菌の増殖を効果的に促進することを知見し、
本発明を完成するに至った。
ｔｒｅｐｔｏ−ｃｏｃｃｕｓ、 Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌ
ｌｕｓ、 Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕ＋ｎ等の腸管
内での増殖につき鋭意研究の結果、Ｓ ｔｒｅｐｔｏｃ
ｏｃｃｕｓ属に属する微生物の菌体或いは、その水抽出
物が有用細菌の増殖を効果的に促進することを知見し、
本発明を完成するに至った。
以下、本発明に使用する微生物１本発明剤の調製法、固
剤の生理学的作用等につき詳細に分脱する。
剤の生理学的作用等につき詳細に分脱する。
微髪隼
Ｓ ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属に属する各種微生物が
使用され得、就中、５ｔｒｅ ｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａ
ｅｃａｌｉｓ＊同ｆａｅｃｉｕｍ、同ｍｌ！！同５ａｌ
ｉｖａｒｉｕｓ、同ｄｕｒａｎｓ、同山鎖！同ｂｏｖｉ
ｓ、及び同ＩＪｉｍ徂を好適なものとして例示し得る。
使用され得、就中、５ｔｒｅ ｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａ
ｅｃａｌｉｓ＊同ｆａｅｃｉｕｍ、同ｍｌ！！同５ａｌ
ｉｖａｒｉｕｓ、同ｄｕｒａｎｓ、同山鎖！同ｂｏｖｉ
ｓ、及び同ＩＪｉｍ徂を好適なものとして例示し得る。
更に本発明に於いて最も有用な具体的菌株例を徽工研受
託番号と共に表示すれば一記の通りである。
託番号と共に表示すれば一記の通りである。
亀」−表
菌 株 名 受託番号５ｔｒｅ
ｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ’ ＡＤＶ１００
９ ＦＥＲＮ ＢＰ−２９６Ｓ ｔｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌ ｉｓ ＡＤＶ９０
０１ ／ｌ Ｉｔ −２９７’／ ／／
ａｖｉｕｍ ＡＤ２００３ ｔｔ
Ｉｔ −２９８／ｌ ／ｌ ５ａｌｉｖａ
ｒｉｕｓ ＡＤＶｌｏｏＱＩ ／／ ／／
−２９９ｕ Ｉｔ ｄｕｒａｎｓ ＡＤＶ３
００１ ／／ ｏ −３ＱＱ’／
ｔｔ ｍ１ｔｉｓ ＡＤＶ７００１
ｕ ／／ −３０１〃 〃 胛巾亜＾ＤＶ８０
０１ ／／ ｈ −３０２菌学的性質 本発明で使用の微生物は同−分類菌につき公知各文献の
示すものと同一の菌学的諸性質を有する。
ｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ’ ＡＤＶ１００
９ ＦＥＲＮ ＢＰ−２９６Ｓ ｔｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌ ｉｓ ＡＤＶ９０
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ａｖｉｕｍ ＡＤ２００３ ｔｔ
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−２９９ｕ Ｉｔ ｄｕｒａｎｓ ＡＤＶ３
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ｔｔ ｍ１ｔｉｓ ＡＤＶ７００１
ｕ ／／ −３０１〃 〃 胛巾亜＾ＤＶ８０
０１ ／／ ｈ −３０２菌学的性質 本発明で使用の微生物は同−分類菌につき公知各文献の
示すものと同一の菌学的諸性質を有する。
すなわち、本発明微生物の菌学的性質及び培養条件等に
関しては下記諸文献が参照される。
関しては下記諸文献が参照される。
１） Ｂｅｒｇｅｙ’ｓ Ｍａｎｕａｌ
ｏｆ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｖｅ Ｂａｃｔ
ｅｒｉｏｌｏｇｙ。
ｏｆ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｖｅ Ｂａｃｔ
ｅｒｉｏｌｏｇｙ。
８ｔ）＋ ｅｄ、、 ４９０−５０９（１９７４）２）
Ｉｎｔ、 Ｊ、 ５ｙｓｔ、 Ｂａｃｔ、上６ １
１４（１９６６）３） Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、 Ｉａ
＋ｍｕｎｏｌ、 ２５（３）、 ２５７−２６９（１９
８１）４） 、Ｊ、 Ｃｌ１ｎ、 Ｐａｔｈｏｌ、 ３
３ ５３−５７（１９８０）５） Ｊ、Ｇｅｎｅｒａ
ｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、、 １２８ ７１３−７
２０６） Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、
、 ２３（６） １１３１−１１３９ここで、前出
各種菌株につ外その主な菌学的性状を要約して表示すれ
ば次の通りであ６゜ （以下余白） 第２表 本年朋に１１方叛 １、加熱処理菌体調製例 前記各微生物等の菌株をロゴサ液体培地（註）５ρに接
種し、３７℃にて１０時間好気的に静置培養して生菌数
１０９／Ｗの培養液をつくり、得られた培養液を１２．
ＯＯＯｒｐｍの連続遠心分離に付し菌体を集め、生理食
塩水で洗浄した後、生理食塩水に懸濁して菌液５０ａ＋
Ｎ（１０”／ｍｆ）を得る。得られた生菌体菌液をさら
に生理食塩水で２回洗浄した後、蒸留水若しくは生理食
塩水（０，８５％ＮａＣ１水溶液）に懸濁して得られる
菌液５０ｍＮ（１０１１／顛１）を１１５℃で１０分間
加熱し、菌体懸濁液を得る。この菌体懸濁液を凍結乾燥
あるいは減圧乾燥して菌末を得る。
Ｉｎｔ、 Ｊ、 ５ｙｓｔ、 Ｂａｃｔ、上６ １
１４（１９６６）３） Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、 Ｉａ
＋ｍｕｎｏｌ、 ２５（３）、 ２５７−２６９（１９
８１）４） 、Ｊ、 Ｃｌ１ｎ、 Ｐａｔｈｏｌ、 ３
３ ５３−５７（１９８０）５） Ｊ、Ｇｅｎｅｒａ
ｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、、 １２８ ７１３−７
２０６） Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、
、 ２３（６） １１３１−１１３９ここで、前出
各種菌株につ外その主な菌学的性状を要約して表示すれ
ば次の通りであ６゜ （以下余白） 第２表 本年朋に１１方叛 １、加熱処理菌体調製例 前記各微生物等の菌株をロゴサ液体培地（註）５ρに接
種し、３７℃にて１０時間好気的に静置培養して生菌数
１０９／Ｗの培養液をつくり、得られた培養液を１２．
ＯＯＯｒｐｍの連続遠心分離に付し菌体を集め、生理食
塩水で洗浄した後、生理食塩水に懸濁して菌液５０ａ＋
Ｎ（１０”／ｍｆ）を得る。得られた生菌体菌液をさら
に生理食塩水で２回洗浄した後、蒸留水若しくは生理食
塩水（０，８５％ＮａＣ１水溶液）に懸濁して得られる
菌液５０ｍＮ（１０１１／顛１）を１１５℃で１０分間
加熱し、菌体懸濁液を得る。この菌体懸濁液を凍結乾燥
あるいは減圧乾燥して菌末を得る。
え−水檎肛吹Ｑ」覧医
ａ）前記採集菌体を蒸留水若しくは生理食塩水（０，８
５％ＮａＣ１水溶液）１５ｍｆｆｉに懸濁して得られる
菌液（２Ｘ１０”／ｍＮ）を１１５℃で１０分間加熱（
オートクレープル、菌体の破壊と熱水抽出とを併せ行な
う。
５％ＮａＣ１水溶液）１５ｍｆｆｉに懸濁して得られる
菌液（２Ｘ１０”／ｍＮ）を１１５℃で１０分間加熱（
オートクレープル、菌体の破壊と熱水抽出とを併せ行な
う。
得られた抽出懸濁液を遠心分離処理（２，０００ＧＸ２
０分）するとその上清として本発明の有効成分が与えら
れる。
０分）するとその上清として本発明の有効成分が与えら
れる。
ｂ）前項ａ）に示す菌液を超音波破壊処理（１５ＫＣ，
６０分）し、得られた抽出懸濁液を遠心分離処理（２０
，０００〜２５，０ＯＯＧ、３０分）するとその上清と
して本発明の有効成分が得られる。
６０分）し、得られた抽出懸濁液を遠心分離処理（２０
，０００〜２５，０ＯＯＧ、３０分）するとその上清と
して本発明の有効成分が得られる。
尚、抽出溶媒としては上記蒸留水若しくは生理食塩水の
みならず所定ｐＨ値に調整された各種緩衝液等も適宜使
用され得る。
みならず所定ｐＨ値に調整された各種緩衝液等も適宜使
用され得る。
Ｃ）前記採集菌体を０〜１３０℃、好適には８０〜１２
０℃のはん回内で１０分〜数１０時間水抽出し、遠心分
離処理するとその上清として本発明の有効成分が与えら
れる。
０℃のはん回内で１０分〜数１０時間水抽出し、遠心分
離処理するとその上清として本発明の有効成分が与えら
れる。
ｄ）前記採集菌体を沸点以下のけん回内で１０分〜数１
０時間水−アルコール（メタノール、エタノール等の低
級アルコール）混合乃至単独溶媒系で抽出処理し、遠心
分離処理するとその上清として本発明の有効成分が与え
られる。
０時間水−アルコール（メタノール、エタノール等の低
級アルコール）混合乃至単独溶媒系で抽出処理し、遠心
分離処理するとその上清として本発明の有効成分が与え
られる。
尚、水とアルコールとの混合比は通常、水／アルコール
＝θ〜１０（重量比）のけん回内である。
＝θ〜１０（重量比）のけん回内である。
更に、溶媒におけるアルコールカリタノール乃至これを
含むものである場合は、上清からこれを除去したものを
有効成分とする。
含むものである場合は、上清からこれを除去したものを
有効成分とする。
上記ａ）乃至ｄ）の各工程或いはこれらの組合せにより
得られる本発明有効成分は、液状のままもしくは凍結乾
燥、減圧乾燥粉末等として使用に供される。
得られる本発明有効成分は、液状のままもしくは凍結乾
燥、減圧乾燥粉末等として使用に供される。
（註）
孔ブｍ１球貼田」暖
蒸留水１ρ中に
トリプチケース １０ｇ
酵母エキス ５ｇ
Ｆリブドース ３８に２ＨＰＯ
＜ ３ｇＫＨ２ＰＯ４３ｇ クエン酸三アンモニウム ２ｇ ツイーン８０ １ｇ グルコース ２０ｇ システィン塩酸塩 ０．２ｇ 本塩類溶液 ５ＩＩｌρ（ｐＨ７
，１２１℃ １５分間加熱滅菌）本塩類溶液蒸留水１０
０社に Ｍ、ＳＯ４・７Ｈ２０１１，５ｇ ＦｅＳＯ４・７Ｈ２００，６８ｇ ＭｎＳＯ４・２Ｈ２０２，４ｇ 生理学的作用 １、薬理作用の概要 本発明剤は腸内有用細菌の選択的増殖を促進し、その結
果当該細菌叢を効果的に改善する生理学的作用を有する
。すなわち、本発明剤を非健常者に経口的に投与した場
合、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、 Ｌａｃｔｏｂ
ａｃｉｌｌｕｓ、 ５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ等の有
用細菌の健常レベルまでの増殖を効果的に達成するもの
である。
＜ ３ｇＫＨ２ＰＯ４３ｇ クエン酸三アンモニウム ２ｇ ツイーン８０ １ｇ グルコース ２０ｇ システィン塩酸塩 ０．２ｇ 本塩類溶液 ５ＩＩｌρ（ｐＨ７
，１２１℃ １５分間加熱滅菌）本塩類溶液蒸留水１０
０社に Ｍ、ＳＯ４・７Ｈ２０１１，５ｇ ＦｅＳＯ４・７Ｈ２００，６８ｇ ＭｎＳＯ４・２Ｈ２０２，４ｇ 生理学的作用 １、薬理作用の概要 本発明剤は腸内有用細菌の選択的増殖を促進し、その結
果当該細菌叢を効果的に改善する生理学的作用を有する
。すなわち、本発明剤を非健常者に経口的に投与した場
合、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、 Ｌａｃｔｏｂ
ａｃｉｌｌｕｓ、 ５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ等の有
用細菌の健常レベルまでの増殖を効果的に達成するもの
である。
例えば、後記各実験例に示す様にＢ ｉｆ ｉｄｏｂａ
ｃｔｅｒｉｕｍ。
ｃｔｅｒｉｕｍ。
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ＋及びＳ ｔｒｅｐｔｏｃ
ｏｃｃｕｓの菌数が健常者に於ける夫に比べ極度に少な
い異常な腸内菌叢であっても本発明剤の投与により、正
常な菌数レベル（糞便１ｇ当り、Ｂｉｆｉｄｏ−ｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍ ：１０”−１０”程度度、Ｌａｃｔｏｂ
ａｃｉｌｌｕｓ ： １０５〜１０８個程度、５程度ｅ
ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ： １０６〜１０８個程度）に増
殖させることが可能である。
ｏｃｃｕｓの菌数が健常者に於ける夫に比べ極度に少な
い異常な腸内菌叢であっても本発明剤の投与により、正
常な菌数レベル（糞便１ｇ当り、Ｂｉｆｉｄｏ−ｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍ ：１０”−１０”程度度、Ｌａｃｔｏｂ
ａｃｉｌｌｕｓ ： １０５〜１０８個程度、５程度ｅ
ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ： １０６〜１０８個程度）に増
殖させることが可能である。
２、急性毒性
後記実験例に示す通り本発明剤のＬＤ、。値は、菌体よ
り成るものの場合、６×１０１３個／マウス（腹腔内投
与）以上、熱水抽出物の場合、２．６Ｘ１０”個／マウ
ス（腹腔内投与）以上である。又、経口投与の場合、い
ずれの場合も実質的に無毒性である。
り成るものの場合、６×１０１３個／マウス（腹腔内投
与）以上、熱水抽出物の場合、２．６Ｘ１０”個／マウ
ス（腹腔内投与）以上である。又、経口投与の場合、い
ずれの場合も実質的に無毒性である。
朋ト」ｌ
尚、本発明剤は、経口等の手段で適用され得、その用量
は通常１０７〜１０１５個／ｋｇ体重、より好ましくは
、１０９〜１０１２個／ｋｇ体重程度であり、その剤型
としては生理食塩水等への懸濁液剤、凍結乾燥等による
粉末剤、錠剤、カプセル剤等々、通常の剤型を適当なキ
ャリア、増量剤、希釈剤等と共に適宜選択使用される。
は通常１０７〜１０１５個／ｋｇ体重、より好ましくは
、１０９〜１０１２個／ｋｇ体重程度であり、その剤型
としては生理食塩水等への懸濁液剤、凍結乾燥等による
粉末剤、錠剤、カプセル剤等々、通常の剤型を適当なキ
ャリア、増量剤、希釈剤等と共に適宜選択使用される。
以下に実験例を示し、本発明剤につぎ更に詳細に説明す
る。
る。
Ｘ１桝上
菌末の製造
Ｓ ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌ ｉｓ
Ａ Ｄ Ｖ ９００１を前述のロゴサ液体培地５１
に接種し、３７℃にて１夜前培養し、これを同培地に０
．１％になるように接種し、更に１０時開好気的に静置
培養して生菌数１０９／社の培養液をつくり、得られた
培養液を１２，０００ｒｐｍの連続遠心分離に付し菌体
を集めた。さらに生理食塩水で２回洗浄した後、蒸留水
若しくは生理食塩水（０，８５％ＮａＣ１水溶液）に懸
濁して得られる菌液５０ｍｐ（１０’ｌ／社）を１１５
℃で１０分間加熱し、菌体懸濁液を得た。
Ａ Ｄ Ｖ ９００１を前述のロゴサ液体培地５１
に接種し、３７℃にて１夜前培養し、これを同培地に０
．１％になるように接種し、更に１０時開好気的に静置
培養して生菌数１０９／社の培養液をつくり、得られた
培養液を１２，０００ｒｐｍの連続遠心分離に付し菌体
を集めた。さらに生理食塩水で２回洗浄した後、蒸留水
若しくは生理食塩水（０，８５％ＮａＣ１水溶液）に懸
濁して得られる菌液５０ｍｐ（１０’ｌ／社）を１１５
℃で１０分間加熱し、菌体懸濁液を得た。
これを凍結乾燥処理して死菌体菌末を得た。
実験例２ （増殖促進効果１）
下記微生物の本発明剤（本実験例ではβ−，ｆａｅｃａ
ｌｉｓ ＡＤＶ９００１の加熱処理菌体の凍結乾燥粉
末）添加によるｉｎ ｖｉｔｒ＋増殖促進効果を調べた
。
ｌｉｓ ＡＤＶ９００１の加熱処理菌体の凍結乾燥粉
末）添加によるｉｎ ｖｉｔｒ＋増殖促進効果を調べた
。
実験例１で得られたＳ、 ｆａｅｃａｌｉｓ ＡＤＶ
９００１菌末を添加し、１１５°Ｃ１１５分間オートク
レーブで加熱滅菌した下記第３表に示す様な培地に各菌
株を夫々接種し、それらの生菌数を経時的に測定した。
９００１菌末を添加し、１１５°Ｃ１１５分間オートク
レーブで加熱滅菌した下記第３表に示す様な培地に各菌
株を夫々接種し、それらの生菌数を経時的に測定した。
尚、比較例として３エｆａｅｃａｌ ｉｓ Ａ Ｄ
Ｖ９００１菌末の代りに月ａｃＬｅｒｏｉｄｅｓ ｆ
ｒａＨｉｌｉｓ ｓｓ ｆｒａＨｉｌｉｓＲＩＭＤ
Ｏ２３０００１，Ｅ、ｃｏｌｉ ＩＡＭＩ２３９の１１
５℃。
Ｖ９００１菌末の代りに月ａｃＬｅｒｏｉｄｅｓ ｆ
ｒａＨｉｌｉｓ ｓｓ ｆｒａＨｉｌｉｓＲＩＭＤ
Ｏ２３０００１，Ｅ、ｃｏｌｉ ＩＡＭＩ２３９の１１
５℃。
１０分加熱処理菌体の凍結乾燥粉末、及び酵母エキス添
加による各菌株の増殖ｔこついても調べた。
加による各菌株の増殖ｔこついても調べた。
第３表
微生物 培 地
結果を第１乃至１５図に示す。
又、実験例１と同様の方法でｉｔしｔこ旦□ ｆａｅｃ
ｉｃｕ＾ ＡＤＶ１００９凍結乾燥菌末による増殖促進
効果についても調べたところ、第１６図乃至１８図に示
す通り Ｓ、 ｆａｅｃａｌｉｓ ＡＤＶ９００１
添加による場合と略同等の結果が得られた。
ｉｃｕ＾ ＡＤＶ１００９凍結乾燥菌末による増殖促進
効果についても調べたところ、第１６図乃至１８図に示
す通り Ｓ、 ｆａｅｃａｌｉｓ ＡＤＶ９００１
添加による場合と略同等の結果が得られた。
上記第１図乃至１８図中縦軸は生菌数（ｌｏｇ／＋ＩＴ
ρ）、横軸は培養時間（ｈｒ）を表す。各図についての
使用菌株、記号に関しては、第４表に示す通りである。
ρ）、横軸は培養時間（ｈｒ）を表す。各図についての
使用菌株、記号に関しては、第４表に示す通りである。
各図より明らかである様に上述のいずれの微生物におい
てもＳ、 ｆａｅｃａｌｉｓ ＡＤＶ９００１及びＳ
、 ｆａｅｃｉｕｍ ＡＤＶＩ Ｏ０９菌末添加によ
る顕著な増殖促進効果が認められた。
てもＳ、 ｆａｅｃａｌｉｓ ＡＤＶ９００１及びＳ
、 ｆａｅｃｉｕｍ ＡＤＶＩ Ｏ０９菌末添加によ
る顕著な増殖促進効果が認められた。
Ｌ１表
次真に続く。
実験例３ （増殖効果２）
多ユｆａｅｃ刀＋ｍ ＡＤＶ１００９菌体熱水抽出物
添加による３工ｆａｅｃａｌｉｓ ＡＤ ９００１の
増殖促進にライて調べたすなわち、前記実験例と同様の
方法で得た景エバｅｃｉ＋児 ＡＤＶ１００９菌末をＰ
ＢＳに５１１１８／ｍρとなる様に懸濁し、これを１１
５°Ｃ１０分間加熱し、菌体の破壊と熱水抽出とを併せ
行なった。得られた抽出懸濁液を３，０００ｒｐｍ、１
５分間遠心分離に付し、上清と沈渣に分け、沈渣は再度
ＰＢＳに懸濁した。両者を培地として多ユｆａｅｃａｌ
ｉｓ ＡＤ９００１の生菌数を経時的に測定した。結
果は第１９図に示す。図中Ａは上清、Ｂは沈渣を夫々添
加した場合を、ＣはＰＢＳのみを培地とした場合（横軸
：時間（１＋ｒ）、縦軸：生菌数（ｌｏｇ／ｍＮ））を
示す。上清く熱水抽出物）は前記実験例中の加熱処理菌
体凍結乾燥粉末添加の場合と同程度の増殖傾向を示し、
沈渣の場合は、増殖の程度が比較的低かった。
添加による３工ｆａｅｃａｌｉｓ ＡＤ ９００１の
増殖促進にライて調べたすなわち、前記実験例と同様の
方法で得た景エバｅｃｉ＋児 ＡＤＶ１００９菌末をＰ
ＢＳに５１１１８／ｍρとなる様に懸濁し、これを１１
５°Ｃ１０分間加熱し、菌体の破壊と熱水抽出とを併せ
行なった。得られた抽出懸濁液を３，０００ｒｐｍ、１
５分間遠心分離に付し、上清と沈渣に分け、沈渣は再度
ＰＢＳに懸濁した。両者を培地として多ユｆａｅｃａｌ
ｉｓ ＡＤ９００１の生菌数を経時的に測定した。結
果は第１９図に示す。図中Ａは上清、Ｂは沈渣を夫々添
加した場合を、ＣはＰＢＳのみを培地とした場合（横軸
：時間（１＋ｒ）、縦軸：生菌数（ｌｏｇ／ｍＮ））を
示す。上清く熱水抽出物）は前記実験例中の加熱処理菌
体凍結乾燥粉末添加の場合と同程度の増殖傾向を示し、
沈渣の場合は、増殖の程度が比較的低かった。
宋阪例↓ （臨床試験）
実験例１で製造した５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆ
ａｅｃａｌｉｓ ＡＤＶ９００１菌末を遺伝型と思わ
れる高脂血者（２９才男性）及び健常者（２３〜４２才
男性５名）に６０ｍＢ／日経口投与し、 その糞便菌叢
に於ける総画数、 Ｓ ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、
Ｌａｃｔｏｂａｃｉ ｌ ｌｕｓ。
ａｅｃａｌｉｓ ＡＤＶ９００１菌末を遺伝型と思わ
れる高脂血者（２９才男性）及び健常者（２３〜４２才
男性５名）に６０ｍＢ／日経口投与し、 その糞便菌叢
に於ける総画数、 Ｓ ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、
Ｌａｃｔｏｂａｃｉ ｌ ｌｕｓ。
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｙ Ｂａｃｔｅｒｏ
ｉｄｅｓ＋ Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ。
ｉｄｅｓ＋ Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ。
５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、 Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉ
ｕｍ（Ｉｅｃｉｔｂｉｎａｓｅ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ）及
びＦｕＨｕｓの生菌数を上記菌末投与開始後８週間測定
した。
ｕｍ（Ｉｅｃｉｔｂｉｎａｓｅ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ）及
びＦｕＨｕｓの生菌数を上記菌末投与開始後８週間測定
した。
結果を第２０図（高脂血症者の場合）及び第２１図（健
常者の平均値）に示す。図中Ａは総画数、ＢはＳ ｔｒ
ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓ ＣはＬａｃｔｏｂａｃｉｌ
ｌｕｓ、 ＤはＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ＋
ＥはＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ。
常者の平均値）に示す。図中Ａは総画数、ＢはＳ ｔｒ
ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓ ＣはＬａｃｔｏｂａｃｉｌ
ｌｕｓ、 ＤはＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ＋
ＥはＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ。
ＦはＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅの生菌数を
夫々示し、縦軸は生菌数（ｌｏｇ／ａ＋Ｎ）＋ 横軸
は投与日数（週）を示す。又、横軸左下の矢印で示した
位置には、菌末投与開始前の各生菌数の測定値を示す。
夫々示し、縦軸は生菌数（ｌｏｇ／ａ＋Ｎ）＋ 横軸
は投与日数（週）を示す。又、横軸左下の矢印で示した
位置には、菌末投与開始前の各生菌数の測定値を示す。
５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、 Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉ
ｕｍ＋及び旦四凹狙の生菌数測定値に関しては、いずれ
の被験者の場合に於いても菌末投与開始前と開始後で、
有意な差が認められなかったので、図示しなかった。
ｕｍ＋及び旦四凹狙の生菌数測定値に関しては、いずれ
の被験者の場合に於いても菌末投与開始前と開始後で、
有意な差が認められなかったので、図示しなかった。
図より、高脂血者の糞便菌叢に於いて、健常者と比較し
て極端に少数であったＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
、 Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ＋ 及びＳ ｔｒ
６ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ等の乳酸菌群が投与後８週間で健
常者の値に近づき、総画数が増加したことが明らかであ
る。
て極端に少数であったＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
、 Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ＋ 及びＳ ｔｒ
６ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ等の乳酸菌群が投与後８週間で健
常者の値に近づき、総画数が増加したことが明らかであ
る。
尚、Ｓ、 ｆａｅｅｉｕｍ ＡＤＶ １００９及びＳ
、 ａｖｉｕｍ ＡＤ２００３の加熱処理菌体凍結乾
燥粉末についても、上記と同様め臨床試験を行ない、略
同等の結果が得られた。
、 ａｖｉｕｍ ＡＤ２００３の加熱処理菌体凍結乾
燥粉末についても、上記と同様め臨床試験を行ない、略
同等の結果が得られた。
実験例５ （急性毒性）
ＩＣＲ系マウス（雄６週令、平均体重３０．０±０．６
ｇ）を使用し、前記第１表のＳ ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ属微生物７株の加熱処理菌体及び熱水抽出物のＬＤ
ｓｏ値（Ｂ ｅｈｒｅｎｓ −Ｋ ′＆ｒｂｅｒ法）を
測定した。すなわち、各菌株の加熱処理菌体及び熱水抽
出物をマウスに腹腔的投与し、１４日間その生死を観察
し、第５表（加熱処理菌体の場合）及び６表（熱水抽出
物の場合）に示す様な結果が得られた。
ｇ）を使用し、前記第１表のＳ ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ属微生物７株の加熱処理菌体及び熱水抽出物のＬＤ
ｓｏ値（Ｂ ｅｈｒｅｎｓ −Ｋ ′＆ｒｂｅｒ法）を
測定した。すなわち、各菌株の加熱処理菌体及び熱水抽
出物をマウスに腹腔的投与し、１４日間その生死を観察
し、第５表（加熱処理菌体の場合）及び６表（熱水抽出
物の場合）に示す様な結果が得られた。
又、連日経口投与では、いずれの場合でも実質的に無毒
性であった。
性であった。
第」
Ｓ、ｆａｅｃｉｕｍ ＡＤＶ１００９
Ｇ、３Ｘ１０９Ｓ、ｆａｃｃａｌｉｓ ＡＤＶ９００
１ ３．８Ｘ１０９Ｓ、ａｖｉｕｍ ＡＤ
２００３ ４．２Ｘ１０９Ｓ、 ５ａｌ
ｉｖａｒｉｕｓ ＡＤＶ １０００１． ３，
６Ｘ１０９Ｓ、 ｄｕｒａｎｓ ＡＤＶ ３ （１（
１１，８，９Ｘ１０９Ｓ、＋ｎ山ｓ ＡＤＶ７００１
’ ６．７Ｘ１０９Ｓ、 ｅｑｕｉｎｕｓ
ＡＤＶ８００１ ６．５Ｘ１０９（単位：菌
体個数／マウス） 第６表 Ｓ、 ｆａｅｃｉｕＩＩＩＡＤＶ１００９ ７．
１Ｓ、 ｆａｅｃａｌｉｓ ＡＤＶ９００１ ６
，８Ｓ、 ａｖｉｕｍ ＡＤ２００３ ７．２
Ｓ、 ５ａｌｉｖａｒｉｕｓ ＡＤＶ １０００１
６．３Ｓ、 ｄｕｒａｎｓ ＡＤＶ３００１
１０．ＩＳ、 ｍ１ｔｉｓ ＡＤＶ７００１
８．６Ｓ、 ｅｑｕｉｎｕｓ ＡＤＶ８００１
８．２（単位二ｍ８／マウス） 製剤例 １、前記調製例に従って得られたＳ、フェシウムＡＤＶ
１００９加熱処理菌体の凍結乾燥物６０ｍｇ（菌体数６
Ｘ１０１０個に相当）を精製でんぷん末９４０ｍｇと均
一に混合、打錠して経口投与用錠剤とした、この錠剤は
体重６０ｋｇの成人における用量１０９個／ｋｇ体重に
相当する。
Ｇ、３Ｘ１０９Ｓ、ｆａｃｃａｌｉｓ ＡＤＶ９００
１ ３．８Ｘ１０９Ｓ、ａｖｉｕｍ ＡＤ
２００３ ４．２Ｘ１０９Ｓ、 ５ａｌ
ｉｖａｒｉｕｓ ＡＤＶ １０００１． ３，
６Ｘ１０９Ｓ、 ｄｕｒａｎｓ ＡＤＶ ３ （１（
１１，８，９Ｘ１０９Ｓ、＋ｎ山ｓ ＡＤＶ７００１
’ ６．７Ｘ１０９Ｓ、 ｅｑｕｉｎｕｓ
ＡＤＶ８００１ ６．５Ｘ１０９（単位：菌
体個数／マウス） 第６表 Ｓ、 ｆａｅｃｉｕＩＩＩＡＤＶ１００９ ７．
１Ｓ、 ｆａｅｃａｌｉｓ ＡＤＶ９００１ ６
，８Ｓ、 ａｖｉｕｍ ＡＤ２００３ ７．２
Ｓ、 ５ａｌｉｖａｒｉｕｓ ＡＤＶ １０００１
６．３Ｓ、 ｄｕｒａｎｓ ＡＤＶ３００１
１０．ＩＳ、 ｍ１ｔｉｓ ＡＤＶ７００１
８．６Ｓ、 ｅｑｕｉｎｕｓ ＡＤＶ８００１
８．２（単位二ｍ８／マウス） 製剤例 １、前記調製例に従って得られたＳ、フェシウムＡＤＶ
１００９加熱処理菌体の凍結乾燥物６０ｍｇ（菌体数６
Ｘ１０１０個に相当）を精製でんぷん末９４０ｍｇと均
一に混合、打錠して経口投与用錠剤とした、この錠剤は
体重６０ｋｇの成人における用量１０９個／ｋｇ体重に
相当する。
２、上記凍結乾燥物６００ｍｇを精製でんぷん末４００
ｍｇと混合、打錠したものは、同様に用量１０１０個／
ｋｇ体重に相当する。
ｍｇと混合、打錠したものは、同様に用量１０１０個／
ｋｇ体重に相当する。
このように、本発明剤は前記用量に基づいて、菌体と薬
学的に許容され得る担体とを混合して所定の活性を有す
る所望の剤型とすることができる。
学的に許容され得る担体とを混合して所定の活性を有す
る所望の剤型とすることができる。
参考文献
１） Ｙａｚａｕ＋ａ＋ Ｋ、 ｅｔ ａｌ
Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ａｇｅｉ
ｎｇ ａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、 １７．
１７３ 、（１９８１）２） Ｋａｕ＋ａｉ、
Ｙ、 ｅｔａｌ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ
Ａｇｅｉｎｇ ａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ＋
１６． １４９ （１９８１）３） Ｋａｕｌａｉ
、 Ｙ、ｅｔ ａｔ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａ
ｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ１９、 ３． ７７１ （
１９７８）４） Ｋａｗａｉ、 Ｙ、 ＴＩ＋ｅ
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃ１
１ｎｉｃａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ ３２？ １８７
（１９７９）５） Ｆｒｅｔｅｒ、 Ｒ，Ａｍ
、 Ｊ、 Ｃｌ１ｎ、 Ｎｕｔｒ、 ２？、 １０４
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ｎｔｅｒｏｌｏｇｙ＋ ６０．１１１０７） Ｓａ
ｖａｇｅｖ Ｄ、 Ｃ，Ａｍ、 Ｊ、 Ｃｌ１ｎ、
Ｎｕｔｒ、 ２５＋８） ｄｅ Ｄｏ＋ｎｂａｌ、
Ｆ、 Ｔ、＋ ｅｔ ａｌ Ｇｕｔ、 １
０＋ ２７０９） Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ、 Ｒ，
Ｍ、、 Ｊｒ、 Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ、 Ｊ、 Ｍｅ
ｄ、＋２７０、 ９３８（１９６４） １０） Ｇｏｒｄｏｎ、 Ｈ，Ａ、ｌ ｅｔ ａ
ｌ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、 Ｒｅｖ、ｇ３５＋１１）
Ｔａｎｉｇｕｃｈｉｔ ’ｒ、 、 ｅｔ ａｌ
Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、 Ｉｍｍｕｎｏｌ、＋２２、
７９３（１９７８） １２） Ｅｌｙｓｓｅｔ＋、 Ｈ，ｔ Ｐｒｏｃ、
Ｎｕｔｒ、 Ｓｏｃ、＋３２ ５９（１９７’３） １３） Ｗｏｓｔｍａｎｎ、 Ｂ、 Ｓ、 ｅｔ
ａｌ、 Ｊ、 ＧｅｒＩＩｌｆｒｅｅ ＬｉｆｅＧ
ｎｏｔｏｂｉｏｌ、、 ５． ４ （１９７５）１
４） Ｐｈｅａｒ＊ Ｅ、 Ａ、＊ ｅｔ ａｔ Ｂｒ
、Ｊ、 ＥＸＩＴ、 Ｐａｔｈｏｌ、＋１５）Ｗｏｌｐ
ｅｒｔ、 Ｅ、ｅｔ ａｌ Ｌａｎｃｅｔ、
ｉｉ＋ １３８７
Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ａｇｅｉ
ｎｇ ａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、 １７．
１７３ 、（１９８１）２） Ｋａｕ＋ａｉ、
Ｙ、 ｅｔａｌ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ
Ａｇｅｉｎｇ ａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ＋
１６． １４９ （１９８１）３） Ｋａｕｌａｉ
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１９７８）４） Ｋａｗａｉ、 Ｙ、 ＴＩ＋ｅ
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１ｎｉｃａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ ３２？ １８７
（１９７９）５） Ｆｒｅｔｅｒ、 Ｒ，Ａｍ
、 Ｊ、 Ｃｌ１ｎ、 Ｎｕｔｒ、 ２？、 １０４
９（１９７，４） ６） Ｇｏｒｂａｃｈ、 Ｓ、 Ｌ、Ｇａｓｔｒｏｅ
ｎｔｅｒｏｌｏｇｙ＋ ６０．１１１０７） Ｓａ
ｖａｇｅｖ Ｄ、 Ｃ，Ａｍ、 Ｊ、 Ｃｌ１ｎ、
Ｎｕｔｒ、 ２５＋８） ｄｅ Ｄｏ＋ｎｂａｌ、
Ｆ、 Ｔ、＋ ｅｔ ａｌ Ｇｕｔ、 １
０＋ ２７０９） Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ、 Ｒ，
Ｍ、、 Ｊｒ、 Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ、 Ｊ、 Ｍｅ
ｄ、＋２７０、 ９３８（１９６４） １０） Ｇｏｒｄｏｎ、 Ｈ，Ａ、ｌ ｅｔ ａ
ｌ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、 Ｒｅｖ、ｇ３５＋１１）
Ｔａｎｉｇｕｃｈｉｔ ’ｒ、 、 ｅｔ ａｌ
Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、 Ｉｍｍｕｎｏｌ、＋２２、
７９３（１９７８） １２） Ｅｌｙｓｓｅｔ＋、 Ｈ，ｔ Ｐｒｏｃ、
Ｎｕｔｒ、 Ｓｏｃ、＋３２ ５９（１９７’３） １３） Ｗｏｓｔｍａｎｎ、 Ｂ、 Ｓ、 ｅｔ
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ｎｏｔｏｂｉｏｌ、、 ５． ４ （１９７５）１
４） Ｐｈｅａｒ＊ Ｅ、 Ａ、＊ ｅｔ ａｔ Ｂｒ
、Ｊ、 ＥＸＩＴ、 Ｐａｔｈｏｌ、＋１５）Ｗｏｌｐ
ｅｒｔ、 Ｅ、ｅｔ ａｌ Ｌａｎｃｅｔ、
ｉｉ＋ １３８７
添付第１図乃至２１図は、本発明の実験説明図である。
特許出願人 株式会社アドバンス開発研究所第１図
第２図
（ｈｒ）
第４図
第５図
第６９１
第８図
第１０図
（Ａト）
第９図
第１２−
Ｎｘａ図
（ｈｒ’）
第１４図
（１，陸）
（ｉｎ、）
第１５図
（ん）
第１６図
第１７図
第１８図
Claims (2)
- （１）有効成分として￥Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ￥
属に属する微生物の菌体及び／又はその水抽出物を含有
することを特徴とする腸内細菌叢改善剤。 - （２）前記微生物が￥Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ￥
￥ｆａｅｃａｌｉｓ、￥Ｓ￥．￥ｆａｅｃｉｕｍ￥、￥
Ｓ￥．￥ａｖｉｕｍ￥、￥Ｓ￥．￥ｓａｌｉｖａｒｉｕ
ｓ￥、￥Ｓ￥．￥ｄｕｒａｎｓ￥、￥Ｓ￥．￥ｂｏｖｉ
ｓ￥、及び￥Ｓ￥．￥ｅｑｕｉｎｕｓ￥より成る群より
選択される１種又は２種以上の微生物であることを更に
特徴とする特許請求の範囲第（１）項に記載の腸内細菌
叢改善剤。
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|---|---|---|---|
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