JPS615088A - ホスフオマイシンイミダゾ−ル塩の製造法 - Google Patents
ホスフオマイシンイミダゾ−ル塩の製造法Info
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- JPS615088A JPS615088A JP60089884A JP8988485A JPS615088A JP S615088 A JPS615088 A JP S615088A JP 60089884 A JP60089884 A JP 60089884A JP 8988485 A JP8988485 A JP 8988485A JP S615088 A JPS615088 A JP S615088A
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- salts
- salt
- alkyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65502—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a three-membered ring
- C07F9/65505—Phosphonic acids containing oxirane groups; esters thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は化学的には（−）（シス−１，２−エポキシゾ
ロビル）燐酸として示される抗生物質ホスフォマイシン
の新規塩に関する。本発明の新規塩の対象は一般式Ｉ： （式中、ｎは１又は２であり、ＯＲ基はｎが２である場
合双方とも０−であり、ｎが１である場合、他の１１５
はＯＨであり、Ｒ工＋ Ｒ２＋ Ｒ３およびＲ４は
同−又は異り、水素、アルキル、アリール、アミノ−ア
ルキル、ヒドロキシ−アルキル、およびヒドロキシ−ア
ルキルアミノ基を表わす）を有するイミダゾールおよび
それらの誘導体により形成されるものである。
ロビル）燐酸として示される抗生物質ホスフォマイシン
の新規塩に関する。本発明の新規塩の対象は一般式Ｉ： （式中、ｎは１又は２であり、ＯＲ基はｎが２である場
合双方とも０−であり、ｎが１である場合、他の１１５
はＯＨであり、Ｒ工＋ Ｒ２＋ Ｒ３およびＲ４は
同−又は異り、水素、アルキル、アリール、アミノ−ア
ルキル、ヒドロキシ−アルキル、およびヒドロキシ−ア
ルキルアミノ基を表わす）を有するイミダゾールおよび
それらの誘導体により形成されるものである。
ホスフォマイシンは１９６６年にスペインで発見された
抗生物質であり、メルクインデックス９版、１９７６．
４４１１０．５４７頁ＫｉＥＪｆｌし、スペイン、アリ
ヵンテ、ゼビアで蒐集した土壌試（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙ
ｃｅｓ ｆｒａｄｉａｅ ）の菌株の醗酵液から始めて
単離された。
抗生物質であり、メルクインデックス９版、１９７６．
４４１１０．５４７頁ＫｉＥＪｆｌし、スペイン、アリ
ヵンテ、ゼビアで蒐集した土壌試（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙ
ｃｅｓ ｆｒａｄｉａｅ ）の菌株の醗酵液から始めて
単離された。
ホスフォマイシンは七ノー塩又はシー塩ン形成し、これ
らはグラム−陽性およびグラム−陰性細菌に対し活性で
あり、それによって誘発される感染の処置に治療上有用
である。その抗生物質スペクトルは次の細菌種を含む： 好気菌 ａｕｒθｕｓ ） ｍθｎｉｎｇｉｔｉａｉｓ ） ネイセリア ゴノルロエ−（Ｎｅｌｓ日ｅｒｉａｇｏｎ
ｏｒｒｈｏｅａｅ ） ヘモフィラス インフルエンゼー（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌ
ｕβ１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ ） Ｌ／イオネラ ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎθｌｌａ
ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ ） 玉９ ’ｙｘｙＬ ７ 三ＩＪ （Ｆｉｓｃｈｅｒｉ
ｃｈｉａ、 ｃｏ易−）インドール（−）７’ロチウス
（ＰｒｏｔｅＵ日）種インドール（＋）プロテウス種 ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ ） □乙丑：すＳ −Ｅ ｆ Ｚ ｘ −ルギノサ（Ｐｓ
ｅｕｄＯｍｏｎａ８ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ） エアロモナス（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ）種嫌気菌 ペゾトストレゾトコッカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏ
ｃｏｃｃｕｓ）種 ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど
の七ノーおよびジー塩のようなアルカリ金属およびアル
カリ土類金属塩は古くから既知であった。α−フェネチ
ルアミン、キニン、リジン、プ四カインなどのようなア
ミンと形成した塩も既知である。これらは七ノー又はジ
ー塩である。
らはグラム−陽性およびグラム−陰性細菌に対し活性で
あり、それによって誘発される感染の処置に治療上有用
である。その抗生物質スペクトルは次の細菌種を含む： 好気菌 ａｕｒθｕｓ ） ｍθｎｉｎｇｉｔｉａｉｓ ） ネイセリア ゴノルロエ−（Ｎｅｌｓ日ｅｒｉａｇｏｎ
ｏｒｒｈｏｅａｅ ） ヘモフィラス インフルエンゼー（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌ
ｕβ１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ ） Ｌ／イオネラ ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎθｌｌａ
ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ ） 玉９ ’ｙｘｙＬ ７ 三ＩＪ （Ｆｉｓｃｈｅｒｉ
ｃｈｉａ、 ｃｏ易−）インドール（−）７’ロチウス
（ＰｒｏｔｅＵ日）種インドール（＋）プロテウス種 ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ ） □乙丑：すＳ −Ｅ ｆ Ｚ ｘ −ルギノサ（Ｐｓ
ｅｕｄＯｍｏｎａ８ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ） エアロモナス（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ）種嫌気菌 ペゾトストレゾトコッカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏ
ｃｏｃｃｕｓ）種 ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど
の七ノーおよびジー塩のようなアルカリ金属およびアル
カリ土類金属塩は古くから既知であった。α−フェネチ
ルアミン、キニン、リジン、プ四カインなどのようなア
ミンと形成した塩も既知である。これらは七ノー又はジ
ー塩である。
現在抗生物質による治療に使用されるホスフォマイシン
塩は経口投与に対してはカルシウム塩であり、非経口投
与（筋肉内および静脈内）に対してはナトリウム塩であ
る。
塩は経口投与に対してはカルシウム塩であり、非経口投
与（筋肉内および静脈内）に対してはナトリウム塩であ
る。
ホスフォマイシンのイミダゾール塩は、経口投与により
カルシウムおよびマグネシウム塩より非常に商い生物利
用性を示１−ことはヒトに対し行なわれた試験かられか
るように、現在使用されるものより高い利点ン示す。１
ｇの１回の経口投与で、カルシウム塩および七ノーイミ
ダゾール塩による対照試験で得た血漿濃度は次の通りで
ある二時 間 カルシウム 七ノーイミダ
ゾール０・５ ２．５０±
１．５０１ ０．９０±０．９４ ３．９
１ ±１．０６２ ３．３８±１．４４ ５
．７１ ±１．２６３ ３．０３±１．２３
４．４１ ±０．７８４ １．９５±０．６８
２．８４±ｏ、６７６ １：Ｌ、８８±０
−４８ １．６４±１，４５８ ＜０−４
０ １．０６±ｏ、８２＊ （Ｘ＋ｔｄｓ
） （Ｐ≦０．０５） ６試料の平均。
カルシウムおよびマグネシウム塩より非常に商い生物利
用性を示１−ことはヒトに対し行なわれた試験かられか
るように、現在使用されるものより高い利点ン示す。１
ｇの１回の経口投与で、カルシウム塩および七ノーイミ
ダゾール塩による対照試験で得た血漿濃度は次の通りで
ある二時 間 カルシウム 七ノーイミダ
ゾール０・５ ２．５０±
１．５０１ ０．９０±０．９４ ３．９
１ ±１．０６２ ３．３８±１．４４ ５
．７１ ±１．２６３ ３．０３±１．２３
４．４１ ±０．７８４ １．９５±０．６８
２．８４±ｏ、６７６ １：Ｌ、８８±０
−４８ １．６４±１，４５８ ＜０−４
０ １．０６±ｏ、８２＊ （Ｘ＋ｔｄｓ
） （Ｐ≦０．０５） ６試料の平均。
プロテウス デルがリス（Ｐｒす襲８襲翔畦頴）ＡＴＣ
；Ｃ２１１００による微生物学的検次表は試験結果ン示
す。異語の意味は次の通りである： ＡＵＯ−縦座標上の血漿中の薬剤濃度（μｇ／ｍＪ）対
横座標上に示した時間（時間）を描くことにより形成さ
れる曲線下の面積、 Ｋｅ ＝除去恒数（時間−１）、 ｔ１／２−薬剤の半減期、このパラメーターは血漿濃度
が半分に低下するまで経過した時間を表わ丁、 ％ ＝尿中に排泄された総量（ｍ９）。
；Ｃ２１１００による微生物学的検次表は試験結果ン示
す。異語の意味は次の通りである： ＡＵＯ−縦座標上の血漿中の薬剤濃度（μｇ／ｍＪ）対
横座標上に示した時間（時間）を描くことにより形成さ
れる曲線下の面積、 Ｋｅ ＝除去恒数（時間−１）、 ｔ１／２−薬剤の半減期、このパラメーターは血漿濃度
が半分に低下するまで経過した時間を表わ丁、 ％ ＝尿中に排泄された総量（ｍ９）。
表のデータから明らかなようにホスフォマイシンの七ノ
ーイミダゾール塩の生物利用性はカルシウム塩のものよ
り１００％高い。
ーイミダゾール塩の生物利用性はカルシウム塩のものよ
り１００％高い。
非経口投与では、ホスフォマイシンナトリウムは強いア
ルカリ性水溶液を生成し、生理学的ＰＨＹ得るために酸
の使用を必要とする。一方、これは順次溶液の緊張性を
増加し、そのため高ナトリウム含量に基づく付加的限定
はあるが苦痛ン伴う筋肉内投与の原因となる。
ルカリ性水溶液を生成し、生理学的ＰＨＹ得るために酸
の使用を必要とする。一方、これは順次溶液の緊張性を
増加し、そのため高ナトリウム含量に基づく付加的限定
はあるが苦痛ン伴う筋肉内投与の原因となる。
イミダゾール塩溶液のＰＨは生理学的−に一層近く、従
って中和酸の使用は必要がないので、イミダゾール塩は
ナトリウム塩のすべての副作用を改善し又は回避する。
って中和酸の使用は必要がないので、イミダゾール塩は
ナトリウム塩のすべての副作用を改善し又は回避する。
さらに、イミダゾール塩の筋肉内投与はほとんど苦痛が
なく、さらにナトリウム塩問題を排除するので、イミダ
ゾールは局部麻酔作用ン相乗する。筋肉内投与では僅か
に丁ぐれた生物利用性も得られる。
なく、さらにナトリウム塩問題を排除するので、イミダ
ゾールは局部麻酔作用ン相乗する。筋肉内投与では僅か
に丁ぐれた生物利用性も得られる。
式Ｉのホスフォマイシンイミダゾール塩はモノ−（（＋
）−α−フェネチルアンモニウム−ＣＣ−）シス−１，
２−エポキシプロビル〕ホスフェネートモノハイドレー
トおよびメタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、
インプロパツール、ブタノールなどの適当なアルコール
又はこれらの混合物中のイオン交換樹脂から得た（ （
−）−シス−１，２−エポキシプロビル〕燐酸を、その
後一般式■： ＩＲ２ （式中Ｒ工＋ Ｒ２＋ Ｒ３およびＲ４は上記規定
の通りである）ン有するイミダゾール又はこれらの誘導
体と反応させて製造する。
）−α−フェネチルアンモニウム−ＣＣ−）シス−１，
２−エポキシプロビル〕ホスフェネートモノハイドレー
トおよびメタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、
インプロパツール、ブタノールなどの適当なアルコール
又はこれらの混合物中のイオン交換樹脂から得た（ （
−）−シス−１，２−エポキシプロビル〕燐酸を、その
後一般式■： ＩＲ２ （式中Ｒ工＋ Ｒ２＋ Ｒ３およびＲ４は上記規定
の通りである）ン有するイミダゾール又はこれらの誘導
体と反応させて製造する。
ホスフォマイシン（酸型）はその遊離酸型の不安定性に
よりフェネチルアミンとの塩からその場所で製造される
。
よりフェネチルアミンとの塩からその場所で製造される
。
次側は発明方法ケ例示し、限定するものと考えるべきで
はない。
はない。
例
２−エポキシプロビル〕ホスフォネート塩（七ノーイミ
タソール ホスフォマイシン） 式Ｉ ： Ｒｌｙ Ｒ２＋ ”３ｙ ”４ ＝ Ｈｎ＝
１．１個のＲ＝Ｈ ２０ｇのホスフォマイシンの七ノ（＋）−α−スフエチ
ルアミン塩メタノール溶液ビ製造する。
タソール ホスフォマイシン） 式Ｉ ： Ｒｌｙ Ｒ２＋ ”３ｙ ”４ ＝ Ｈｎ＝
１．１個のＲ＝Ｈ ２０ｇのホスフォマイシンの七ノ（＋）−α−スフエチ
ルアミン塩メタノール溶液ビ製造する。
この溶液は酸が不安定であるため一１０〜２０°Ｃの温
度、好ましくは低温で強く撹拌しなから２００ｇのイオ
ン交換樹脂により処理し、５．４ｇのイミダゾールを含
むフラスコに多孔板上で濾過する。
度、好ましくは低温で強く撹拌しなから２００ｇのイオ
ン交換樹脂により処理し、５．４ｇのイミダゾールを含
むフラスコに多孔板上で濾過する。
フラスコン氷浴に入れ、６０分撹拌する。減圧で濃縮し
、アセトンで沈澱させ、濾過する。
、アセトンで沈澱させ、濾過する。
それによって沈澱又は湿潤ケーキを得、５０８Ｃで８時
間乾燥する。
間乾燥する。
約１６ｇの七ノー（イミダゾール）−Ｃ（−）−シス−
１，２−エポキシプロビル〕ホスフォネートを得、これ
はＫＢｒ圧縮円板で工Ｒにより、シュウチリウム置換水
でＲＭＮにより、下記に詳記する他のパラメータにより
特性化される：ＲＭＮ ： にカップリング １．３８ （１，ｄ３ ５．７，０．７５
２．８５ ａ、ｄ １ ５．４．
２２．７３．２１ ｍ １５ａ７．
５．４７．３７ ２ ８．５５ １ 工Ｒスペクトルは１６００，１４１０，１１３０゜１０
００．９２０および８００ｃＩｒＬ−１で特性的バンド
乞示す。
１，２−エポキシプロビル〕ホスフォネートを得、これ
はＫＢｒ圧縮円板で工Ｒにより、シュウチリウム置換水
でＲＭＮにより、下記に詳記する他のパラメータにより
特性化される：ＲＭＮ ： にカップリング １．３８ （１，ｄ３ ５．７，０．７５
２．８５ ａ、ｄ １ ５．４．
２２．７３．２１ ｍ １５ａ７．
５．４７．３７ ２ ８．５５ １ 工Ｒスペクトルは１６００，１４１０，１１３０゜１０
００．９２０および８００ｃＩｒＬ−１で特性的バンド
乞示す。
融点：１０５−１０５°Ｃ
光学的旋光性＝（α）５８９（５％、水）、−４，４゜
元素分析： ０％ Ｎ％ Ｎ％ 理論 ３４．９６ ５．３４ １３．５８結果
３４．６２ ５．３８ ．１３．６０抗菌活性 プロテウス ブルガリス ｈＴｃａ ２１１００に対
し、遊離ホスフォマイシンＷＲ／ Ｉｎ９の６６０μｇ
に等しい。
元素分析： ０％ Ｎ％ Ｎ％ 理論 ３４．９６ ５．３４ １３．５８結果
３４．６２ ５．３８ ．１３．６０抗菌活性 プロテウス ブルガリス ｈＴｃａ ２１１００に対
し、遊離ホスフォマイシンＷＲ／ Ｉｎ９の６６０μｇ
に等しい。
医薬品形
経口径路−
カプセル（２５０ｍ９）
一ホスフォマイシンーイミダゾール（七ノー塩）２５０
〜 （遊離ホスフォマイシン酸として） −ステアリン酸マグネシウム ４ｍ９−乳糖
４５０ｍ９まで小袋（５００１
１１＆） 一ホスフォマイシンーイミダゾール（七ノー塩）５００
即 （遊離ホスフォマイシン酸として） −６−フルート フレーバ １５０ｍｇ−蔗糖
６５００即まで小袋（１０００ｍ
ｇ） 一ホスフォマイシンーイミダゾール（七ノー塩）（遊離
ホスフォマイシン酸として） ＝６−フルート フレーバ １５０ｍｇ−１［４
０００１ｎ９ 非経口径路− 注射（筋肉内）１ｇ 各小瓶含量； 一ホスフォマイシンーイミダゾール（七ノー塩）０００
ｍｇ （遊離ホスフォマイシン酸として） 各アンプル含量ニ ーリドカイ７０１１（２５ｍ９ −注射用水 ４罰まで注射（静脈
内）１ｇ 各小瓶含量ニ ーホスフォマイシンーイミダゾール（七ノー塩）０００
ｍｇ （遊離ホスフォマイシン酸として） 注射（静脈内）４ｇ −ホスフォマイシンーイミダゾール（七ノー塩）４００
０Ｉｎ９
〜 （遊離ホスフォマイシン酸として） −ステアリン酸マグネシウム ４ｍ９−乳糖
４５０ｍ９まで小袋（５００１
１１＆） 一ホスフォマイシンーイミダゾール（七ノー塩）５００
即 （遊離ホスフォマイシン酸として） −６−フルート フレーバ １５０ｍｇ−蔗糖
６５００即まで小袋（１０００ｍ
ｇ） 一ホスフォマイシンーイミダゾール（七ノー塩）（遊離
ホスフォマイシン酸として） ＝６−フルート フレーバ １５０ｍｇ−１［４
０００１ｎ９ 非経口径路− 注射（筋肉内）１ｇ 各小瓶含量； 一ホスフォマイシンーイミダゾール（七ノー塩）０００
ｍｇ （遊離ホスフォマイシン酸として） 各アンプル含量ニ ーリドカイ７０１１（２５ｍ９ −注射用水 ４罰まで注射（静脈
内）１ｇ 各小瓶含量ニ ーホスフォマイシンーイミダゾール（七ノー塩）０００
ｍｇ （遊離ホスフォマイシン酸として） 注射（静脈内）４ｇ −ホスフォマイシンーイミダゾール（七ノー塩）４００
０Ｉｎ９
Claims (5)
- （１）一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｎは１又は２であり、ＯＲ基はｎが２である場
合双方共ｏ＾−であり、ｎが１である場合、それらのう
ち１個はｏ＾−であり、他の１個はＯＨであり、Ｒ＿１
、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は同一又は異り、水素、
アルキル、アリール、アミノ−アルキル、ヒドロキシ−
アルキルおよびヒドロキシ−アルキルアミノ基を表わす
）を有するイミダゾールおよび／又はこれらの誘導体を
有するホスフォマイシンの新規モノ−およびジ−塩。 - （２）特許請求の範囲第１項記載の一般式 I を有する
ホスフォマイシンのモノ−およびジ−塩の製造方法にお
いて、ホスフォマイシン塩およびフェネチルアミンをア
ルコール媒体中でイオン交換樹脂と反応させ、それによ
って遊離ホスフォマイシン酸を得、次に一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は特許請
求の範囲第１項に規定した通りである）を有するイミダ
ゾール誘導体と、１：１又は１：２の遊離ホスフォマイ
シン酸対イミダゾール誘導体のモル比を使用して反応さ
せ、その後得た塩を溶媒を添加して沈澱させることを特
徴とする、上記方法。 - （３）アルコールは１〜５個の炭素原子数を有する直鎖
又は分子鎖モノヒドロキシルアルコール又はこれらの混
合物から選択し、好ましくはメタノールである、特許請
求の範囲第２項記載の方法。 - （４）沈澱溶媒はエチルアセトン、アセトン、石油エー
テル、エチルエーテル又はこれらの混合物から選択し、
好ましくはアセトンである、特許請求の範囲第２項記載
の方法。 - （５）活性成分として特許請求の範囲第１項に規定した
塩の１種を、賦形剤および／又は医薬的に許容しうるキ
ャリアと共に含む経口および非経口投与に適する医薬組
成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8410502 | 1984-04-25 | ||
| GB08410502A GB2158828B (en) | 1984-04-25 | 1984-04-25 | Salts of fosfomycin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS615088A true JPS615088A (ja) | 1986-01-10 |
Family
ID=10560028
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60089884A Pending JPS615088A (ja) | 1984-04-25 | 1985-04-25 | ホスフオマイシンイミダゾ−ル塩の製造法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4675315A (ja) |
| EP (1) | EP0161843A1 (ja) |
| JP (1) | JPS615088A (ja) |
| AU (1) | AU4166985A (ja) |
| DK (1) | DK182585A (ja) |
| ES (1) | ES542522A0 (ja) |
| FI (1) | FI851618L (ja) |
| GB (1) | GB2158828B (ja) |
| NO (1) | NO851603L (ja) |
| PT (1) | PT80343B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1124610B (it) * | 1979-10-18 | 1986-05-07 | Zambo Spa | Mono(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo) (2r-cis)-(o-metilossiranil)fosfonato |
| ES2239536B1 (es) * | 2004-03-05 | 2007-02-01 | Labiana Development, S.L. | Procedimiento de obtencion de la sal de metiloxiranilfosfonato de trometamina con una relacion molar de 1:1. |
| CN105963244A (zh) | 2016-01-15 | 2016-09-28 | 赵鸣 | 注射用青蒿琥酯制剂及其应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2801243A (en) * | 1956-06-05 | 1957-07-30 | American Home Prod | Imidazole salts of penicillin |
| US2750379A (en) * | 1952-10-06 | 1956-06-12 | American Home Prod | Imidazolidine salts of penicillin |
| US3914231A (en) * | 1970-09-04 | 1975-10-21 | Merck & Co Inc | ({31 )(Cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonic acid and salts thereof |
| IT1161974B (it) * | 1978-02-02 | 1987-03-18 | Italchemi Spa | Derivti dell acido cis.i 2 epossipropilfosfonico loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
-
1984
- 1984-04-25 GB GB08410502A patent/GB2158828B/en not_active Expired
-
1985
- 1985-04-17 US US06/724,093 patent/US4675315A/en not_active Expired - Fee Related
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