JPS6150926A - 医薬組成物の調製方法 - Google Patents
医薬組成物の調製方法Info
- Publication number
- JPS6150926A JPS6150926A JP6398885A JP6398885A JPS6150926A JP S6150926 A JPS6150926 A JP S6150926A JP 6398885 A JP6398885 A JP 6398885A JP 6398885 A JP6398885 A JP 6398885A JP S6150926 A JPS6150926 A JP S6150926A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- pharmaceutically acceptable
- formula
- steroid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、医薬組成物の調製方法に関するものである
。更に詳しくは、この発明は、ステロイドと重合体キャ
リアとの混合物からなる医薬組成物のＩＪ１１製方法に
関するものであって、この医薬組成物を体内に投与する
と、該キャリアがステロイドをゆつく９と体内へ放出す
るものである。
。更に詳しくは、この発明は、ステロイドと重合体キャ
リアとの混合物からなる医薬組成物のＩＪ１１製方法に
関するものであって、この医薬組成物を体内に投与する
と、該キャリアがステロイドをゆつく９と体内へ放出す
るものである。
長い期間に亘ってくシ返し投与が行われる医薬組成物、
つまし有効成分を連発的に放出する医薬組成物において
、キャリアーが使用されるのであるが、このキャリアー
として重合体を用いた場合、有害物質を形成することな
く生体がこれら重合体を容易に代謝することができない
かどうかという問題が発生することになろう。一般に、
このような組成物においては、キャリアーとして重合体
を用いたためしがない。それは、入手の容易なこれらの
重合体というものは、まずはじめは、非医薬的用途にお
いて安定なものを目的として開発がなされてきたもので
あって、容易に代謝されるものではなかったからである
。
つまし有効成分を連発的に放出する医薬組成物において
、キャリアーが使用されるのであるが、このキャリアー
として重合体を用いた場合、有害物質を形成することな
く生体がこれら重合体を容易に代謝することができない
かどうかという問題が発生することになろう。一般に、
このような組成物においては、キャリアーとして重合体
を用いたためしがない。それは、入手の容易なこれらの
重合体というものは、まずはじめは、非医薬的用途にお
いて安定なものを目的として開発がなされてきたもので
あって、容易に代謝されるものではなかったからである
。
この発明によれば、（ａｌ共重合体と（ｂｌステロイド
物質との混合物から成る医薬組成物が提供されるのであ
るが、該共重合体は、次式の化合物と、０Ｈ基及びＣ０
ＯＨ基から選ばれる基を１個よシも多く有する化合物、
少なくとも１つ、との共重合体である。
物質との混合物から成る医薬組成物が提供されるのであ
るが、該共重合体は、次式の化合物と、０Ｈ基及びＣ０
ＯＨ基から選ばれる基を１個よシも多く有する化合物、
少なくとも１つ、との共重合体である。
この発明の好適な実施例によれば、この共重合体として
は、交叉結合していて、ステロイド物質を含有するマト
リックスを形成するものが好適である。
は、交叉結合していて、ステロイド物質を含有するマト
リックスを形成するものが好適である。
０）（基及びＣ０ＯＨ基から選ばれる基を２個以上有す
る化合物としては、天然に存在し及び／又は人体に対し
て良性の化合物が好適である。０隙及びＣ０ＯＨ基から
選ばれる基を２個以上有する化合物であって、本発明に
おいて使用できるものは次のとおりである： ａ） ＯＨ基を２個以上有する化合物としては、グリ
セリン、ソルビトール、エリスリトール、イノシトール
、ポリエチレンオキシドに基づくグリコール、４，４′
−ジヒドロキシフェニル−２，２−プロノぞン、１，２
−ジヒドロキシ−ベンゼン、１゜３−ジヒドロキシーベ
ンゼｙ、１．４−ジヒドロキシ−ベンゼン、１．２．３
−トリヒドロキシ−ベンゼン、１．２．４−トリヒドロ
キシ−ベンゼン、１．５．５−トリヒドロキシ−ベンゼ
ン、その他； ｂ） 少なくとも１個のＯＨ基、少なくとも１個のＣ０
ＯＨ基を同時に含有する化合物としては、乳酸、リンゴ
酸、２−ヒドロキシ−イソ酪酸、１０−ヒドロキシカプ
リン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、１２−ヒドロ
キシ−（シス）−９−オクタデセン酸、２−ヒドロキシ
シクロヘキサンカルボン酸（ヘキサヒドロサリチル酸）
、２−ヒドロキシ−２−フェニル−（Ｄ） −フロピオ
ンｖＲｓ ）フェニルヒドロキシ酢酸、アスコルビン
酸、クエン酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−６−メチル−
（Ｄ）−コハク酸、２−ヒドロキシ安息香酸、６−ヒド
ロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、２．３−ジ
ヒドロキシ安息香酸、２，４−ジヒドロキシ安息香酸％
２，５−ジヒドロキシ安息香酸、２，６−ジヒドロキシ
安息香酸、２．５．４−）ジヒドロキシ安息香酸、２，
４．５−）ジヒドロキシ安息香酸、２，４．６．−トリ
ヒドロキシ安息香酸、５ 、４ 、５− ） ジヒドロ
キシ安息香酸、その他；ａ） Ｃ０ＯＨｊ＆を２個以
上有する化合物としては、シュウ酸、マロン酸、コハク
酸、グルタル酸、アジピン酸、 １ 、２−シクロヘキ
サンジカルボン酸、１．３−シクロヘキサンジカルボン
酸、 １ 、ａ−シクロヘキサンジカルボン酸、フタル
酸、イソフタル酸、テレフタル酸、その他。
る化合物としては、天然に存在し及び／又は人体に対し
て良性の化合物が好適である。０隙及びＣ０ＯＨ基から
選ばれる基を２個以上有する化合物であって、本発明に
おいて使用できるものは次のとおりである： ａ） ＯＨ基を２個以上有する化合物としては、グリ
セリン、ソルビトール、エリスリトール、イノシトール
、ポリエチレンオキシドに基づくグリコール、４，４′
−ジヒドロキシフェニル−２，２−プロノぞン、１，２
−ジヒドロキシ−ベンゼン、１゜３−ジヒドロキシーベ
ンゼｙ、１．４−ジヒドロキシ−ベンゼン、１．２．３
−トリヒドロキシ−ベンゼン、１．２．４−トリヒドロ
キシ−ベンゼン、１．５．５−トリヒドロキシ−ベンゼ
ン、その他； ｂ） 少なくとも１個のＯＨ基、少なくとも１個のＣ０
ＯＨ基を同時に含有する化合物としては、乳酸、リンゴ
酸、２−ヒドロキシ−イソ酪酸、１０−ヒドロキシカプ
リン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、１２−ヒドロ
キシ−（シス）−９−オクタデセン酸、２−ヒドロキシ
シクロヘキサンカルボン酸（ヘキサヒドロサリチル酸）
、２−ヒドロキシ−２−フェニル−（Ｄ） −フロピオ
ンｖＲｓ ）フェニルヒドロキシ酢酸、アスコルビン
酸、クエン酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−６−メチル−
（Ｄ）−コハク酸、２−ヒドロキシ安息香酸、６−ヒド
ロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、２．３−ジ
ヒドロキシ安息香酸、２，４−ジヒドロキシ安息香酸％
２，５−ジヒドロキシ安息香酸、２，６−ジヒドロキシ
安息香酸、２．５．４−）ジヒドロキシ安息香酸、２，
４．５−）ジヒドロキシ安息香酸、２，４．６．−トリ
ヒドロキシ安息香酸、５ 、４ 、５− ） ジヒドロ
キシ安息香酸、その他；ａ） Ｃ０ＯＨｊ＆を２個以
上有する化合物としては、シュウ酸、マロン酸、コハク
酸、グルタル酸、アジピン酸、 １ 、２−シクロヘキ
サンジカルボン酸、１．３−シクロヘキサンジカルボン
酸、 １ 、ａ−シクロヘキサンジカルボン酸、フタル
酸、イソフタル酸、テレフタル酸、その他。
これらの化合物の混合物も使用することができる。
本発明によって提供される医薬組成物中に存在せしめる
ステロイド物質としては、その放出をコントロールする
心安がある１個以上のステロイドを使用できる。次のよ
うなプログステ９フ活性を有するステロイドが好ましい
。ニステロイド物質としてはテトラサイクリック・シク
ロにンタフエナントレン骨格を有する１又はそれ以上の
化合物すべてが示される。例えば、ステロイドの例とし
ては、プロゲステロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエ
チステロン、スピロノ２クト／、コルチゾン、その他が
挙げられる。また、本発明におけるステロイドの好適な
実施例としては、ノルエチステロンまたは酢酸ノルエチ
ステロンがある。
ステロイド物質としては、その放出をコントロールする
心安がある１個以上のステロイドを使用できる。次のよ
うなプログステ９フ活性を有するステロイドが好ましい
。ニステロイド物質としてはテトラサイクリック・シク
ロにンタフエナントレン骨格を有する１又はそれ以上の
化合物すべてが示される。例えば、ステロイドの例とし
ては、プロゲステロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエ
チステロン、スピロノ２クト／、コルチゾン、その他が
挙げられる。また、本発明におけるステロイドの好適な
実施例としては、ノルエチステロンまたは酢酸ノルエチ
ステロンがある。
本発明に係る医薬組成物中に存在できる共重合体に対す
るステロイドの比率は、広い範凹で変えることができる
。ステロイＦの重量が少なくとも共重合体の重量にほぼ
等しいのが好ましいが、ステロイドと共重合体の重量比
が９０：１０となるまでは可能である。特に好適な共重
合体に対するステロイドの比率は、重量比でおよそ５０
：５０〜６０ ：４０である。
るステロイドの比率は、広い範凹で変えることができる
。ステロイＦの重量が少なくとも共重合体の重量にほぼ
等しいのが好ましいが、ステロイドと共重合体の重量比
が９０：１０となるまでは可能である。特に好適な共重
合体に対するステロイドの比率は、重量比でおよそ５０
：５０〜６０ ：４０である。
本発明の方法によれば次のようＫして本発明に係る医薬
組成物が製造される。つまり、酸性触媒及びステロイド
物質の存在下で、先述した式Ｉで示される化合物を、Ｏ
Ｈ及びＣ０ＯＨ基から選ばれる基を２個以上有する化合
物の少なくとも１つと共重合させるのである。
組成物が製造される。つまり、酸性触媒及びステロイド
物質の存在下で、先述した式Ｉで示される化合物を、Ｏ
Ｈ及びＣ０ＯＨ基から選ばれる基を２個以上有する化合
物の少なくとも１つと共重合させるのである。
先述した式Ｉの化合物は、立体異性体混合物であるが、
無色の液体であってその沸点は高く、経口毒性は非常に
低く、皮膚に対する有害な作用は知られていない。この
化合物は次のような反応順序で製造することができる： Ｈ，Ｃ＝ＣＨ−ＣＨｏ アクロレイン本発明の方
法は、次のようＫして実施することができる。つまり、
酸性触媒の存在下、好ましくは約６０〜１００℃という
高温、特に好ましくは８０℃の温度のもとで、式■の化
合物と、ＯＨ及 ゛びＣ０ＯＲ基から選ばれ
る基を２個もしくはそれ以上有する化合物、又は、この
ような化合物の混合物、を単に混合し、そして、このよ
うにして得られた混合物に希望するステロイドを適当量
だけ加え、この混合物中にステロイドを均一に分散せし
めるのである。このようにして得られた混合物は、好ま
しくは高温のもとて保存（ｃｕｒｅ）することができる
。
無色の液体であってその沸点は高く、経口毒性は非常に
低く、皮膚に対する有害な作用は知られていない。この
化合物は次のような反応順序で製造することができる： Ｈ，Ｃ＝ＣＨ−ＣＨｏ アクロレイン本発明の方
法は、次のようＫして実施することができる。つまり、
酸性触媒の存在下、好ましくは約６０〜１００℃という
高温、特に好ましくは８０℃の温度のもとで、式■の化
合物と、ＯＨ及 ゛びＣ０ＯＲ基から選ばれ
る基を２個もしくはそれ以上有する化合物、又は、この
ような化合物の混合物、を単に混合し、そして、このよ
うにして得られた混合物に希望するステロイドを適当量
だけ加え、この混合物中にステロイドを均一に分散せし
めるのである。このようにして得られた混合物は、好ま
しくは高温のもとて保存（ｃｕｒｅ）することができる
。
場合によっては、式Ｉの化合物と、ＯＨ及びＣ０ＯＨ基
から選ばれる基を２個もしくはそれ以上有する化合物、
又はこのような化合物の混合物とを最初に混合してい・
る間に、共重合を止めたいと希望することもちりうるは
ずである。このようなときには次のようにすればよい。
から選ばれる基を２個もしくはそれ以上有する化合物、
又はこのような化合物の混合物とを最初に混合してい・
る間に、共重合を止めたいと希望することもちりうるは
ずである。このようなときには次のようにすればよい。
例えば、この酸性触媒の活性を中和するのに充分な量だ
け、第一アミン、第三アミン、トリエチルアミンといっ
た第三アミン、水酸化第四アンモニウム、塩基性の無機
酸化物又は水酸化物を添加すればよいのである。そこで
ステロイドを加えて、上記混合物中にこれを均一に分布
せしめ、そしてその後、更に又酸性触媒を加えて共重合
反応を進行させ、完結することができる。
け、第一アミン、第三アミン、トリエチルアミンといっ
た第三アミン、水酸化第四アンモニウム、塩基性の無機
酸化物又は水酸化物を添加すればよいのである。そこで
ステロイドを加えて、上記混合物中にこれを均一に分布
せしめ、そしてその後、更に又酸性触媒を加えて共重合
反応を進行させ、完結することができる。
本方法において使用可能な酸性触媒として適当なものと
しては次のものが含まれる。塩酸や硫酸等トいつだ無機
を芭、パラトルエンスルホン酸等トいった有機酸、及び
、塩化亜鉛や四塩化スズや塩化アルミニウムや塩化第二
鉄等のルイス酸が包含される。好適な酸性触媒は塩化第
二鉄である。酸性触媒の使用量は、臨界的なものではな
いけれども、混合物の全重量に対して約０．０１％〜２
．０％とするのが得策であり、特に好ましいのは約０．
０４％〜１．０チである。
しては次のものが含まれる。塩酸や硫酸等トいつだ無機
を芭、パラトルエンスルホン酸等トいった有機酸、及び
、塩化亜鉛や四塩化スズや塩化アルミニウムや塩化第二
鉄等のルイス酸が包含される。好適な酸性触媒は塩化第
二鉄である。酸性触媒の使用量は、臨界的なものではな
いけれども、混合物の全重量に対して約０．０１％〜２
．０％とするのが得策であり、特に好ましいのは約０．
０４％〜１．０チである。
ＯＨ及びＣ０ＯＨ基から選ばれる基を２個以上有する化
合物に対する式■の化合物の比は、適宜変えることがで
きる。化学量論的な使用量とするのが即利であるけれど
も、化学量論からかなりかけ離れた油を使用することも
可能である。
合物に対する式■の化合物の比は、適宜変えることがで
きる。化学量論的な使用量とするのが即利であるけれど
も、化学量論からかなりかけ離れた油を使用することも
可能である。
共重合化は、薬学上許容できる不活性Ｍ媒又は薬学上許
容できる不活性オイルの存在下で実施することができ、
この場合、この共重合化の結果得られる医薬組成物は、
その性質が変化してくる。
容できる不活性オイルの存在下で実施することができ、
この場合、この共重合化の結果得られる医薬組成物は、
その性質が変化してくる。
このようなオイルの例としては、オリーブ油がある。薬
学上許容できる溶媒もしくはオイルは、単にただそれだ
けとして添加してもよいし、また、重合化混合物中の他
の成分を溶がしたり分散したりするための溶媒もしくは
分散剤として利用してもよい。このよう【して、例えば
、薬学的に、許容できる不活性溶媒もしくはオイルの中
Ｋ、ステロイドを溶解させたり分散させたりすることが
できるのである。
学上許容できる溶媒もしくはオイルは、単にただそれだ
けとして添加してもよいし、また、重合化混合物中の他
の成分を溶がしたり分散したりするための溶媒もしくは
分散剤として利用してもよい。このよう【して、例えば
、薬学的に、許容できる不活性溶媒もしくはオイルの中
Ｋ、ステロイドを溶解させたり分散させたりすることが
できるのである。
次の式は、式Ｉの化合物とグリセリンとを用いて、交叉
結合した（ ｃｒｏｓｓ−１ｉｎｋｅｄ）共重合体を製
造する過程を簡素化して示したものである：本発明に係
る医薬組成物を人体に投与すると、一定期間、例えば３
ケ月〜２年間の期間に亘って、該医薬組成物からステロ
イドがゆっくりと放出され、それと同時に、共重合体の
方は生物破壊を受けて人体によって簡単に処分される物
質になってしまうのである。先に述べたように、共重合
体として好適なものは、式■の化合物と、天然に存在し
及び／又は人体に対して良性である化合物、との間で製
造された共重合体である。このような共重合体を加水分
解、特に酸加水分解すると、後者の方の化合物自体が圧
倒的に得られる。先に記述したように、グリセリンを使
用して調製した共重合体の場合１式■で示される化合物
の加水分解７ラグメントは、次のとおりであって： これらの７ラグメント（ｆｒａｇｍｅｎｔ ）は、いず
れも簡単に酸化されて体内で処分されてしまうものであ
る。
結合した（ ｃｒｏｓｓ−１ｉｎｋｅｄ）共重合体を製
造する過程を簡素化して示したものである：本発明に係
る医薬組成物を人体に投与すると、一定期間、例えば３
ケ月〜２年間の期間に亘って、該医薬組成物からステロ
イドがゆっくりと放出され、それと同時に、共重合体の
方は生物破壊を受けて人体によって簡単に処分される物
質になってしまうのである。先に述べたように、共重合
体として好適なものは、式■の化合物と、天然に存在し
及び／又は人体に対して良性である化合物、との間で製
造された共重合体である。このような共重合体を加水分
解、特に酸加水分解すると、後者の方の化合物自体が圧
倒的に得られる。先に記述したように、グリセリンを使
用して調製した共重合体の場合１式■で示される化合物
の加水分解７ラグメントは、次のとおりであって： これらの７ラグメント（ｆｒａｇｍｅｎｔ ）は、いず
れも簡単に酸化されて体内で処分されてしまうものであ
る。
本発明によって提供される医薬組成物からステロイドを
放出させる速度は、いろいろな方法でコントロールする
ことができる。例えば、与えられた各成分を用いて製造
する共重合体にあっては、交叉結合の密度を変えてもよ
い。また、例えば、組成物中に存在せしめることのでき
る薬学上許容可能な不活性溶媒又はオイルについては、
その種類を変えたり、その使用量を変えたシしてもよい
のである。
放出させる速度は、いろいろな方法でコントロールする
ことができる。例えば、与えられた各成分を用いて製造
する共重合体にあっては、交叉結合の密度を変えてもよ
い。また、例えば、組成物中に存在せしめることのでき
る薬学上許容可能な不活性溶媒又はオイルについては、
その種類を変えたり、その使用量を変えたシしてもよい
のである。
交叉結合した共重合体（即ちマトリックス）に基礎をお
く本発明によって医薬組成物が提供されるのであるが、
そのすぐれた特徴は、この共重合体がいわゆるガラス状
態（この状態では共重合体は硬くかつ砕けやすい）とゴ
ム状態の２つの状態を有し、いわゆるガラス転移温度の
ところでガラス状態からゴム状態へと変化することであ
る。共重合体がガラス状態にある医薬組成物を体内に投
与すると、ステロイドがゆつくりと放出され、それと同
時に、共重合体の方もゆっくりと生分解され、その結果
、ガラス転移温度が少しづつ低下することになる。ガラ
ス転移温度に達すると、ゴム状態となり、共重合体は生
体内で完全に崩壊するようになる。従って、ガラス転移
温度が体温に達すると、ただちに共重合体の分解が体内
で開始されることになるのである。このことから、はじ
めは体温よりも少し高いガラス転移温度を有する交叉結
合共重合体に基づく医薬組成物が、強く望まれているこ
とがわかるであろう。
く本発明によって医薬組成物が提供されるのであるが、
そのすぐれた特徴は、この共重合体がいわゆるガラス状
態（この状態では共重合体は硬くかつ砕けやすい）とゴ
ム状態の２つの状態を有し、いわゆるガラス転移温度の
ところでガラス状態からゴム状態へと変化することであ
る。共重合体がガラス状態にある医薬組成物を体内に投
与すると、ステロイドがゆつくりと放出され、それと同
時に、共重合体の方もゆっくりと生分解され、その結果
、ガラス転移温度が少しづつ低下することになる。ガラ
ス転移温度に達すると、ゴム状態となり、共重合体は生
体内で完全に崩壊するようになる。従って、ガラス転移
温度が体温に達すると、ただちに共重合体の分解が体内
で開始されることになるのである。このことから、はじ
めは体温よりも少し高いガラス転移温度を有する交叉結
合共重合体に基づく医薬組成物が、強く望まれているこ
とがわかるであろう。
本発明によって提供される医薬組成物は、例えば皮下も
しくは筋肉内注射又は皮下植込みによ゛つて投与するこ
とができる。注射薬の形態にするときには、適宜の粒子
サイズを有する医薬組成物を、皮下又は筋肉投与するの
に適した薬学上許容できるかヤリア中に分散させてもよ
い。粒子の大きさを適宜選択したりその分布を適宜変え
たシすることによって、ステロイド放出率をコントロー
ルすることができる。皮下植込用の薬剤の形態として＃
−１−１例、ｔば、はレット、フィルム、ディスク、ロ
ッド等が挙げられる。このような形態をした皮下植込み
用の固形薬剤は、常法によって製造することができる。
しくは筋肉内注射又は皮下植込みによ゛つて投与するこ
とができる。注射薬の形態にするときには、適宜の粒子
サイズを有する医薬組成物を、皮下又は筋肉投与するの
に適した薬学上許容できるかヤリア中に分散させてもよ
い。粒子の大きさを適宜選択したりその分布を適宜変え
たシすることによって、ステロイド放出率をコントロー
ルすることができる。皮下植込用の薬剤の形態として＃
−１−１例、ｔば、はレット、フィルム、ディスク、ロ
ッド等が挙げられる。このような形態をした皮下植込み
用の固形薬剤は、常法によって製造することができる。
以下の実施例は本発明を説明するだめのものである：
実施例１
化合物Ｉ対グリセリンの比が６：２であ−ｉｔ、ｓ。
重ｆ％だけノルエチステロンを含有する重合マトリック
ス（ｍａｔｒｉｘ ）を製造するため、次の各成分を原
料として用いた： グリセリン ２１５．５■３．４−
ジヒドＣ：ｌ−２Ｈ−ビランー２−メチル−（５，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート） （化合物）） ７９０．０ｍ９塩
化第二鉄 １．０ ＴＩ９ノ
ルエチステロン １００６．５Ｍ！塩
化第二鉄をグリセリンにとかした溶液を８０℃に加温し
、そして化合物Ｉを滴加する。この滴加工程中は加温と
攪拌処理を継続する。当初、化合物Ｉとグリセリンとは
混合しないけれども、化合物Ｉを少しづつ加え、加温し
ている内にこの混合物は１つの相になシ、化合物Ｉを加
えると該グリセリン混合物がこれを更に容易に受は入れ
て均一になる段階に到達する。
ス（ｍａｔｒｉｘ ）を製造するため、次の各成分を原
料として用いた： グリセリン ２１５．５■３．４−
ジヒドＣ：ｌ−２Ｈ−ビランー２−メチル−（５，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート） （化合物）） ７９０．０ｍ９塩
化第二鉄 １．０ ＴＩ９ノ
ルエチステロン １００６．５Ｍ！塩
化第二鉄をグリセリンにとかした溶液を８０℃に加温し
、そして化合物Ｉを滴加する。この滴加工程中は加温と
攪拌処理を継続する。当初、化合物Ｉとグリセリンとは
混合しないけれども、化合物Ｉを少しづつ加え、加温し
ている内にこの混合物は１つの相になシ、化合物Ｉを加
えると該グリセリン混合物がこれを更に容易に受は入れ
て均一になる段階に到達する。
グリセリンに対する化合物Ｉの量が化学量論上の債に達
すると、混合物から熱源を取り去り、そして、ノルエチ
ステロンを加えて均一なペースト状にする。続いて、重
合化が完全に行なわれそして希望する重合マトリックス
が得られるまで、このペーストの温度を８０℃に保つ。
すると、混合物から熱源を取り去り、そして、ノルエチ
ステロンを加えて均一なペースト状にする。続いて、重
合化が完全に行なわれそして希望する重合マトリックス
が得られるまで、このペーストの温度を８０℃に保つ。
上記パラグラフにおいて記載し九に一ストは、以下に記
載するようにして、皮下植込み用ディスクを調製するの
に用いることができる：最終の重合段階に入る前に、こ
のは−ストを、ポリテン（Ｐｏ１ｙｔｈ＠ｎｅ ）フィ
ルム上にのばし、この上を更にポリテンフィルムでカバ
ーし、プレス機に入れる。このプレスは、これを閉じた
場合、全熱すき間がなく完全に閉じられるのではなく、
少しすき間があくものであって、そのすき間の大きさは
、上記した２枚のポリテンフィルム間の間隔に相当する
ものであシ、共重合体マトリックスの厚さに相当し、こ
のマトリックスの希望する厚さに従って変えることがで
きるものである。重合が完結するまで、とのば−ストを
８ｏ″ＣＫ加温し続ける。まだやわらかい間に、このノ
ルエチステロン／重合体マトリックスからなるフィルム
をパンチして、平坦なディスクを作り、硬化させた後に
ポリテンの裏張りを剥がすのである。
載するようにして、皮下植込み用ディスクを調製するの
に用いることができる：最終の重合段階に入る前に、こ
のは−ストを、ポリテン（Ｐｏ１ｙｔｈ＠ｎｅ ）フィ
ルム上にのばし、この上を更にポリテンフィルムでカバ
ーし、プレス機に入れる。このプレスは、これを閉じた
場合、全熱すき間がなく完全に閉じられるのではなく、
少しすき間があくものであって、そのすき間の大きさは
、上記した２枚のポリテンフィルム間の間隔に相当する
ものであシ、共重合体マトリックスの厚さに相当し、こ
のマトリックスの希望する厚さに従って変えることがで
きるものである。重合が完結するまで、とのば−ストを
８ｏ″ＣＫ加温し続ける。まだやわらかい間に、このノ
ルエチステロン／重合体マトリックスからなるフィルム
をパンチして、平坦なディスクを作り、硬化させた後に
ポリテンの裏張りを剥がすのである。
実施例２
実施例１に記載した方法に従って、４５．３３量チのノ
ルエチステロン含有重合体マトリックスを調製するため
、次のような成分を使用した：グリセリン
９１．２Ｑｌ化合物Ｉ ５
５２．９ｍｇ塩化第二鉄 ０．５
ｑノルエチステロン ３８２．８岬実施例６ ２６．２ｆの１．２．６−ヘキサンドリオール及び１８
．４ｆのグリセリン中Ｋ、０．４２の無水ｐ−トルエン
スルホン酸を溶解した。この混合物をスチーム浴上で加
熱したが、その間に、攪拌しなから１，５時間以上の時
間をかけて、４４．ＢＹの３゜４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−メチル−（６゜４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−カルボキシレート）（化合物工）をゆつくシ加え
た。すると粘性を有する透明黄色のプレポリマーが形成
されるか、更に２０分間加熱を続けた。このプレポリマ
ーを集め、そして０．２２のｔｅｒｔ−ブチルアミンを
加え、続いて８９．６ ｆの６，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピランー２−メチル−（６，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−カルボキシレート）を加えた。
ルエチステロン含有重合体マトリックスを調製するため
、次のような成分を使用した：グリセリン
９１．２Ｑｌ化合物Ｉ ５
５２．９ｍｇ塩化第二鉄 ０．５
ｑノルエチステロン ３８２．８岬実施例６ ２６．２ｆの１．２．６−ヘキサンドリオール及び１８
．４ｆのグリセリン中Ｋ、０．４２の無水ｐ−トルエン
スルホン酸を溶解した。この混合物をスチーム浴上で加
熱したが、その間に、攪拌しなから１，５時間以上の時
間をかけて、４４．ＢＹの３゜４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−メチル−（６゜４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−カルボキシレート）（化合物工）をゆつくシ加え
た。すると粘性を有する透明黄色のプレポリマーが形成
されるか、更に２０分間加熱を続けた。このプレポリマ
ーを集め、そして０．２２のｔｅｒｔ−ブチルアミンを
加え、続いて８９．６ ｆの６，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピランー２−メチル−（６，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−カルボキシレート）を加えた。
このよう圧して淡黄色のシロップが得られたが、これは
、室温で何週間もの間貯蔵することができた。
、室温で何週間もの間貯蔵することができた。
上記パラグラフの記載に従って調製した５１のプレポリ
マー中に、微結晶化したノルエチステロン５２を、攪拌
しながら混入せしめた。充分に振とうして、この混合物
中にノルエチステロンを均一に分散せしめ、そして、０
．２２５ｔの１，２゜６−ヘキサントリオール中に０．
０２５ｆの無水ｐ−トルエンスルホン酸を添加したもの
を、すげやく攪拌混入した。すると温度は１００℃に上
昇した。この温度で４時間加熱すると、重合マトリック
ス中に分散したノルエチステロンからなる淡褐色不透明
固体が・１０られた。
マー中に、微結晶化したノルエチステロン５２を、攪拌
しながら混入せしめた。充分に振とうして、この混合物
中にノルエチステロンを均一に分散せしめ、そして、０
．２２５ｔの１，２゜６−ヘキサントリオール中に０．
０２５ｆの無水ｐ−トルエンスルホン酸を添加したもの
を、すげやく攪拌混入した。すると温度は１００℃に上
昇した。この温度で４時間加熱すると、重合マトリック
ス中に分散したノルエチステロンからなる淡褐色不透明
固体が・１０られた。
実施例４
９２２の無水グリセリンに０．０２１？の無水塩化第二
鉄を溶かした溶液を、８０℃に加熱した。
鉄を溶かした溶液を、８０℃に加熱した。
この溶液に、３５．６ｔの化合物Ｉを、攪拌しながらゆ
っくりと加えた。この添加操作は、１滴ずつ行ない、こ
の混合物が均質化したらそれ以上更に添加操作を継続す
ることは停止した。０．１時間で化合物■の添加処理が
完結し、淡黄色透明な液体が得られた。
っくりと加えた。この添加操作は、１滴ずつ行ない、こ
の混合物が均質化したらそれ以上更に添加操作を継続す
ることは停止した。０．１時間で化合物■の添加処理が
完結し、淡黄色透明な液体が得られた。
上記パラグラフ＆Ｃ記載した方法によって得られた液体
に、３重量％のコルチゾンを溶かし、その結果得られた
混合物を一夜８０℃に加熱して、固くて砕けやすい固体
のポリマーマトリックスを得た。
に、３重量％のコルチゾンを溶かし、その結果得られた
混合物を一夜８０℃に加熱して、固くて砕けやすい固体
のポリマーマトリックスを得た。
実施例５
スピロノラクトンを８．４重量％だけ重合マトリックス
に導入した外は、実施例４に記載した方法と同じ方法を
くシ返した。得られた生成物は、砕けやすい固体であっ
た。
に導入した外は、実施例４に記載した方法と同じ方法を
くシ返した。得られた生成物は、砕けやすい固体であっ
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物と、ＯＨ基及びＣＯＯＨ基から選ばれ
る基を１個よりも多く有する化合物の少なくとも１つと
を、酸性触媒の存在下及びステロイド物質の存在下で、
共重合させることからなることを特徴とする医薬組成物
の調製方法。 ２、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される化合物と、ＯＨ基及びＣＯＯＨ基から選ばれ
る基を１個よりも多く有する化合物の少なくとも１つと
を、酸性触媒の存在下、ステロイド物質の存在下及び薬
学的に許容できる不活性溶媒もしくは薬学的に許容でき
る不活性オイルの存在下に、共重合させることを特徴と
する医薬組成物の調製方法。 ３、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物と、ＯＨ基及びＣＯＯＨ基から選ばれ
る基を１個よりも多く有する化合物の少なくとも１つと
を、酸性触媒の存在下及びステロイド物質の存在下で、
共重合させた後、皮下又は筋肉内投与に適合する、薬学
上許容できる液体キャリアー中に分散させた形態に、も
しくは皮下投与に適合する皮下植込み薬の形態にするこ
とを特徴とする医薬組成物の調製方法。 ４、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物と、ＯＨ基及びＣＯＯＨ基から選ばれ
る基を１個よりも多く有する化合物の少なくとも１つと
を、酸性触媒の存在下、ステロイド物質の存在下及び薬
学的に許容できる不活性溶媒もしくは薬学的に許容でき
る不活性オイルの存在下に、共重合させた後、皮下又は
筋肉内投与に適合する、薬学上許容できる液体キャリア
ー中に分散させた形態にすることを特徴とする医薬組成
物の調製方法。 ５、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物と、ＯＨ基及びＣＯＯＨ基から選ばれ
る基を１個よりも多く有する化合物の少なくとも１つと
を、酸性触媒の存在下、ステロイド物質の存在下及び薬
学的に許容できる不活性溶媒もしくは薬学的に許容でき
る不活性オイルの存在下に、共重合させた後、皮下投与
に適合する皮下植込み薬の形態にすることを特徴とする
医薬組成物の調製方法。 ６、交叉結合共重合体を製造するために、ＯＨ基及びＣ
ＯＯＨ基から選ばれる基を２個よりも多く有する化合物
と、式 I の化合物、とによって共重合化を行なうこと
を特徴とする特許請求の範囲第１、第２、第３、第４も
しくは第５項に記載の方法。 ７、該ステロイド物質の存在重量が共重合体の重量に少
なくともほぼ等しいものであること、を特徴とする特許
請求の範囲第１、第２、第３、第４もしくは第５項に記
載の方法。 ８、該酸性触媒として塩化第二鉄を使用することを特徴
とする特許請求の範囲第１、第２、第３、第４もしくは
第５項に記載の方法。 ９、該触媒の使用量が混合物の全重量をベースとしてそ
の約０．０１％〜２．０％であることを特徴とする特許
請求の範囲第１、第２、第３、第４もしくは第５項に記
載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5293575A GB1572598A (en) | 1975-12-29 | 1975-12-29 | Injectable medicinal compounds |
| GB52935/75 | 1975-12-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6150926A true JPS6150926A (ja) | 1986-03-13 |
| JPS642569B2 JPS642569B2 (ja) | 1989-01-18 |
Family
ID=10465890
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15664076A Granted JPS5296723A (en) | 1975-12-29 | 1976-12-27 | Improvevement of injectionable pharmacevtical composition |
| JP6398885A Granted JPS6150926A (ja) | 1975-12-29 | 1985-03-29 | 医薬組成物の調製方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15664076A Granted JPS5296723A (en) | 1975-12-29 | 1976-12-27 | Improvevement of injectionable pharmacevtical composition |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5296723A (ja) |
| CH (1) | CH627651A5 (ja) |
| DE (1) | DE2658407A1 (ja) |
| FR (1) | FR2336936A1 (ja) |
| GB (1) | GB1572598A (ja) |
| HK (1) | HK8986A (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5441319A (en) * | 1977-06-28 | 1979-04-02 | Uni Sutorasukuraido Za | Pharmaceutical composition for treating tropic desease |
| JPS585316A (ja) * | 1981-06-12 | 1983-01-12 | ナショナル・リサーチ・ディベロップメント・コーポレイション | ハイドロゲル |
| DE3280021D1 (en) * | 1981-06-12 | 1989-12-21 | Nat Res Dev | Hydrogels |
| DE3278126D1 (en) * | 1981-09-30 | 1988-03-31 | Nat Res Dev | Sustained release compositions |
| GB2112730B (en) * | 1981-09-30 | 1985-12-18 | Nat Res Dev | Encapsulated particles |
| US4639366A (en) * | 1984-06-06 | 1987-01-27 | Merck & Co., Inc. | Polymers containing pendant acid functionalities and labile backbone bonds |
| WO2017198241A1 (en) * | 2016-05-19 | 2017-11-23 | Vakos Xt A.S. | A lice killing agent |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1617393C2 (de) * | 1966-01-06 | 1982-11-11 | Československá akademie věd, Praha | Verfahren zur Herstellung von biologisch aktive Stoffe enthaltenden hydrophilen vernetzten Copolymeren |
| US3867533A (en) * | 1968-12-20 | 1975-02-18 | Basf Wyandotte Corp | Preparation of aqueous gel compositions containing a water-insoluble organic ingredient |
| US3737521A (en) * | 1970-12-09 | 1973-06-05 | Goodrich Co B F | Formulation for sustained release of a biological agent |
-
1975
- 1975-12-29 GB GB5293575A patent/GB1572598A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-12-23 DE DE19762658407 patent/DE2658407A1/de active Granted
- 1976-12-23 CH CH1606576A patent/CH627651A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-27 JP JP15664076A patent/JPS5296723A/ja active Granted
- 1976-12-29 FR FR7639386A patent/FR2336936A1/fr active Granted
-
1985
- 1985-03-29 JP JP6398885A patent/JPS6150926A/ja active Granted
-
1986
- 1986-02-05 HK HK8986A patent/HK8986A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2658407C2 (ja) | 1987-10-15 |
| JPS5296723A (en) | 1977-08-13 |
| JPS642569B2 (ja) | 1989-01-18 |
| GB1572598A (en) | 1980-07-30 |
| JPS6117807B2 (ja) | 1986-05-09 |
| FR2336936B1 (ja) | 1980-03-14 |
| FR2336936A1 (fr) | 1977-07-29 |
| DE2658407A1 (de) | 1977-07-07 |
| CH627651A5 (en) | 1982-01-29 |
| HK8986A (en) | 1986-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3148618C2 (ja) | ||
| DE2602994C2 (de) | Homo- oder Copolymere und Verfahren zu deren Herstellung | |
| US4150108A (en) | Injectable medicinal compositions | |
| DE3751964T2 (de) | Herstellung und Verwendung von hochmolekularen Polyanhydriden | |
| DE4406172C2 (de) | Polyester | |
| EP0127758B1 (de) | Polymerisierbare Dentalmassen und hieraus hergestellte Dentalformkörper | |
| DE2723911A1 (de) | Unter normalbedingungen festes bioresorbierbares hydrolysierbares polymeres reaktionsprodukt | |
| EP0000291B1 (en) | A pharmaceutical composition for tropical diseases | |
| JPS6150926A (ja) | 医薬組成物の調製方法 | |
| DE4031881A1 (de) | Loesungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische zubereitung mit verzoegerter wirkstoffreisetzung und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2628057A1 (de) | Neue lineare polyestersalze, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung | |
| DE2512642B2 (de) | Durch aktinische strahlung haertbare masse | |
| US20220025129A1 (en) | Lactide containing polyester-polyethylene glycol triblock thermoresponsive copolymers | |
| EP0006853A1 (de) | Depotarzneiform und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE19626356A1 (de) | Dentalmaterialien auf der Basis von polymerisierbaren Wachsen | |
| DE2355874A1 (de) | Haertbare massen | |
| JP2000512322A (ja) | 制御された物理的状態と生物侵食性を持つポリマー | |
| JPH0730177B2 (ja) | ポリ（オルトカーボネートアセタール）生体分解性ポリマー | |
| JP3200706B2 (ja) | 生体内分解型高分子重合物 | |
| JPS62230814A (ja) | 光硬化性組成物 | |
| US3644630A (en) | Indomethacin suppositories | |
| JPH04173746A (ja) | 徐放性機能を有する薬剤・ポリマー複合体 | |
| DE1494194B2 (de) | Verwendung von verzweigten Polyestern zum Härten von Epoxyharzen | |
| SU476296A1 (ru) | Эпоксидна композици | |
| CN120324325A (zh) | 一种皮下植入缓释注射剂及其制备方法和应用 |