JPS615093A - 新規な２１位シアノ化コルチコイド誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野〕 本発明は新規な、２／位シアノ化コルチコイド誘導体お
よびその調法に関する。本発明に係る、２７位シアン化
コルチコイド誘導体は、全身性抗炎症作用に比べ局所抗
炎症作用が強く、急性慢性湿疹、脂漏性湿疹、接触性皮
膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癖などの疾患の治療に有用
である。

唸だ、２７位シアン化コルチコイド誘導体は局所の抗炎
症作用が極めて強い上に全身性副作用の指標である胸腺
萎縮作用が極めて弱いという特徴があシ、安全性の高い
皮膚疾患治療薬として有用である。

（発明の要旨〕 本発明の要旨は、下記一般式（■）： （式中、ＡはＨＯ，Ｃ，、たは０ゝイ′　を表わし；Ｙ
Ｈ”１ は水素原子またはハロゲン原子を表わし；Ｂは水素原子
、オキソ基、あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲン
原子または低級アルキル基を表わし；Ｒ′は水素原子ま
たはα−位もしくはβ−位の低級アルキル基を表わし；
Ｒ１け炭素数ｌ〜ｇのアルキル基、ハロゲン化アルキル
基またはアルコキシ基を表わし；ａ、、ａ、間の結合は
一重結合または二重結合である。）で示される３７位シ
アン化コルチコイド誘導体およびその製法に存する。

（発明の構成） 本発明の詳細な説明すると、本発明の２１位シアン化コ
ルチコイド誘導体は、下記一般式（１）％式％ Ｃ１，０２間の結合は、−重結合または二重結合である
。Ｙは水素原子またはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素
から選ばれるノ・ロゲン原子を表わすが、特にフッ素お
よび塩素が好ましい。

Ｂは、水素原子、゛オキソ基おるいは、α−位もしくは
β−位のフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれる
ノ・ロゲン原子またはメチル、エチル、プロピル等の低
級アルキル基を表わすが、特に水素原子が好ましい。

Ｒ１は水素原子またはα−位もしくはβ−位のメチル、
エチル、プロピル等の低級アルキル基を表わすが、特に
α−メチル基およびβ−メチル基が好ましい。

Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル等（ＤＦ［
ｉ／−ｇのアルキル基、クロロメチル、コークロロエチ
ル、３−クロロプロピル等）炭素数７〜ｇのハロゲン化
アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ等炭素数／〜ｇのアルコキシ基を表わすが、特にエチ
ル、プロピル、ブチル基が好ましい。

、２／位シアン化コルチコイド訪導体の具体例としては
、たとえばコン−シアノ−９α−フル７１−０−　／　
６β−メチル−７、クープレグナジェン−／／β、／７
α−ジオールー３．．２０−ジオン１７α−アセテート
、２／−シアクーデα−フルオロ−１６β−メチル−／
、クープレグナジェン−／ｌβ、／７α−ジオールー３
，２θ−ジオン７７α−プロピオネート１．２／−シア
ノータα−フルオロ−／６β−メチルー／、　＋　−フ
レグナジエンー／／β、／７α−ジオール−３，コ０−
ジオン１７α−ブチレート、２／−シアノーワα−フル
オロー１６β−メチル−／、４（−プレグナジェン−ｌ
／β、／７α−ジオールー３．コ０−ジオン１７α−バ
レレート、Ｊ／−シアノ−９α−フルオロ−／６α−メ
チルー／、４Ｚ−プレグナジェン−／／β、／７α−ジ
オールー３．．２０−ジオン１７α−プロピオネート、
９α−クロロ−λ／−シアノー／６β−メチルー／、４
Ｌ−プレグナジェン−／／β、／りα−ジオール−３、
コク−ジオン１フα−グロビオネート、ユｌ−シアノー
９α−フルオロ−１６β−メチル−／、ｌｌ−グレグナ
ジエンー／ｌβ、／７α−ジオール−、ｙ、ｔ、、、２
ｏ−トリオン／７α−グロピオネート、Ｊ／−シアノ−
９α−フルオロ−１６β−メチル−／、　４ｔ−プレグ
ナジェン−／ｌβ、／７α−ジオールー３．　ｓ　ｏ　
−ジオン１７α−メチルカーボネート、−／−シアノ−
９α−フルオロ−／６β−メチル−７、クーブレブナジ
エン−／／β、／７α−ジオ−、ＩＩ／−３，，２Ｑ−
ジオン／７α−クロロアセテート、コン−シアノ−クー
プレグネン−／／β、／７α−ジオールー３、−〇−ジ
オン／りα−プロピオネート１．２／−シアノ−クープ
レグネン−／／β、／７α−ジオールー３．λθ−ジオ
ン／７α−ブチレート。

λ／−シアノーダープレグネンー／／β、／７α−ジオ
ールー３，２ｏ−ジオン／７α−バレレート、λｌ−シ
アノー／、　＋−グレグナジェンー／／β、／７α−ジ
オール−，３，，２０−ジオン１７α−プロピオネート
等が挙げられ、これらのウチでコｌ−シアノータα−フ
ルオロ−７６β−メチル−／、＋−プレグナジェン−／
／β。

１７α−ジオール−３，−〇−ジオン１７α−アセテー
ト、＋２１−シアソータα−フルオロ−１６β−メチル
−７，グープレグナジェン−／／β、／７α−ジオール
ー３．＋２０−ジオン１７α−グロピオネート、−／−
シアノータα−フルオロ−７Ａβ−メチル−／、４１−
プレグナジェン−／ｌβ、７７α−ジオールー３．−〇
−ジオン／７α−ブチレート、コン−シアノ−９α−フ
ルオロ−１６β−メチル−７、タープレグナジェン−／
／β、／７α−ジオールー３．コ０−ジオン／７α−バ
レレート８．２）−シアノ−９α−フルオロ−１６α−
メチル−／、４−プレグナジェン−７／、β、／７α−
ジオールー、？、、２０−ジオン１７α−プロピオネー
ト等の＋２７位シアン化コルチコイド誘導体は局所抗炎
症活性が高いので特に好ましい。

つぎに本発明化合物の製法について述べる。

本発明に係る。２７位シアン化コルチコイド誘導体（１
）は、下記反応式に示すとおり１．２７位ヒドロキシコ
ルチコイド（１）を塩基の存在下、スルホン酸ハライド
またはスルホン酸無水物誘４体と反応させて得られる一
／位スルホン酸エステル誘導体（ＩＩ）を出発原料とし
、これにシアンイオンを放出する試剤を反応させること
により製造される。

（１）　　　　　　　　　　　（ＩＩ）（式中、Ａ、Ｙ
、Ｂ、Ｒ１およびＲ′は上記一般式（１）で定義したと
おシであシ、２は炭素数／〜ｉｏのアルキル基（メチル
、エチル等）またはハロゲン化アルキル基（クロロメチ
ル、クロロエチル等）を表わし、又はハロゲン原子な表
わす。）上記シアン化反応で使用されるシアンイオン放
出試剤としては、シアン化カリウムシアン化ナトリウム
などが挙げられる。溶媒としてはジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの
非プロトン性溶媒が使用され、反応は０〜／、２７７℃
で／〜−□時間行われる。

得られるｊ／位シアノ化コルチコイドｃ１）（ｒｉ再結
晶等によシ精製することができる。

（発明の効果） 本発明の２７位シアノ化コルチコイド′誘導体（１）は
、後に述べるように局所抗炎症作用カニ強く、かつ全身
性副作用が低いため、特に局所抗炎症剤として極めて有
用である。

（実施例） 以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが
、本発明は、その要旨を超えない限凱これら実施例に限
定されるものではない。

参考例（原料の製造例） デα−フルオロー／Ａβ−メチル−／、４（−）。

レグナシエン−／／β、／７α、２／−ト１ノオールー
ゐ−Ｏ−ジオンコｌ−メタンスルホイ・−ト／７α−プ
ロピオネートの合成： ｔα−フルオロ−１６β−メチル−７、ダーツ。

レグナシエン−ＩＩβ、／７α、２／−Ｍｌオールー３
，２０−ジオンｌりα−プロピオネートへ２ｇにビリジ
ンノ５ｒｎｌを加え、水冷下更にメタンスルホン酸りロ
リドθ、コロｍｌを加え、ＳＯ分後室温に戻し、更にコ
時間攪拌した。

塩酸を含む氷水に反応液を注ぎ、塩化メチレンを加え、
有機層を２Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素す）　ｌラム水溶液
、飽和食塩水で洗浄後乾燥する。

塩化メチレンを留去すると、９α−フルオロ−／Ａβ−
メチル−７，４１−プレグナジェン−７／β、／７α、
Ｊ／−１リオールー３．１０−ジオン２／−メタンスル
ホネート／７α−プロピオネート八３夕ｙを無定形固体
として得た。薄層クロマトグラフィー〔シリカゲル０．
２　ｊ　ｍｍ　ｂベンゼン−酢酸エチル（／：／）］に
よる分析では、はぼ／スポットでアシ、更に精製するこ
となく、次工程の原料として使用した。

実施例／２／−シアノーデα−フルオロー／６β−メチ
ル−／、４（−プレグナジェン−１ｌβ、／７α−ジオ
ールー３．二〇−ジオンノアα−プロピオネート 参考例で得られたりα−フルオロ−１６β−メチル−ｌ
グープレグナジェン−７／β、／７αｌコｌ−トリオー
ルー３．＋２０−ジオンλ／−メタンスルホネート１７
α−プロピオネート／、３ｋｊｉにジメチルホルムアミ
ドココａおよびシアン化カリウムへグクｙを加え、ざ０
℃で９時間攪拌した。

減圧下ジメチルホルムアミドを留去し、塩化メチレンを
加え、有機層を水でよく洗浄した後、乾燥する。

溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルを用いたクロマト
グラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝コニ／）で精製し
、ユｌ−シアノー９α−フルオロ−／６β−メチル−／
、ｌＩ−プレグナジェン−／ｌβ、ノアα−ジオールー
３．コＯ−ジオン／７α−プロピオネート０．３タｇ′
ｆｒ：得た。

（融点：２ｊ６−２！；ｇ”Ｑ） 試験例 く方　法〉 本発明の化合物の薬理作用を明らかにするために、局所
性抗炎症試験および全身性副作用の指標である胸腺萎縮
作用試験を下記の手順に従って行った。

／）局所抗炎症試験 体重１５〜−ｏｐの雄性ａａｙ系マウスを無作為に７θ
匹ずつの群にわける。

蒸留水に塩化ナトリウムθ、９％　、　　Ｔｗｅｅｎ　
９０／’ｄｏ、ａ％、カルボキシメチルセルロースθ。

！俤、ベンジルアルコールｏ、ｑ％を溶解もしくは懸濁
させた液を懸濁溶媒として使用する。

被試験化合物を懸濁溶媒：ピリジン：ジエチルエーテル
＝７二り：左の混合液に所定濃度溶解し、４蓋の７０％
クロトン油含有ジエチルエーテルと混和し、これを塗布
液とする。

市販のＨさＳ朋のフェルトを７πｚｘ７ｗ片に切シ、糾
問接着剤を用いリングピンセットに付着させる。このフ
ェルトを塗布液に浸し、無麻酔下でマウス右耳に一定圧
力でこすシつけ塗布する。左耳は無処置とする。Ｓ時間
後マウスを殺し、左右耳を切断して重量を測定。

浮腫率として、右耳重量の左耳に対する増加率（％）を
算出する。被試験化合物の作用を、対魚群で得られた値
と比較して浮腫抑制率として表わす。

コ）胸腺萎縮作用試験 体重ノーθ〜ＩＳＯ，ｌｉｌの雄性ウィスター系ラット
を無作為に３匹ずつの群にわける。

被試験化合物をクロトン油：綿実油：エタノール：／二
ｇｑ＝ＩＯの液に所定濃度溶解し、これを注入液とする
。

ｘ　−ｆルを吸入させてラットを゛麻酔し、細い注射針
を用い、ラットメ背部皮下組織内に空気２０ｍ１を注入
して卵形の空気嚢をつくる。

ただちに上記薬物溶液０．！；ｍｌを空気膜内へ投与す
る。麻酔から覚めたラットに飼料、水を自由摂取させて
飼育する。３日後、ラットを放血致死させ、解剖して胸
腺を摘出し、その湿重量を測定する。被試験化合物の作
用を、対照群で得られた値と比較して胸腺萎縮率として
表わす。

く結　果〉 抗炎症作用、胸腺萎縮作用とも、標準物質としてベタメ
サゾン／７．λ／−ジグロビオネートを使用し、平行線
検定法を用いてベタメサゾン／７，２／−ジプロピオネ
ートに対する抗炎症活性比および胸腺萎縮活性比を算出
した。

その結果を以下に示す。

ベタメサゾン／７，２／−ジプロピオネートの抗炎症活
性比および胸腺萎縮活性比をそれぞれ／、０とすると、
実施例で示したコノ−シアノ−９α−フルオロ−１６β
−メチル−７，クープ−レフナシエン−１１βｌ　／７
α−ジオールーｊ、、２０−ジオン／りα−ジプロピオ
ネート、抗炎症活性比コ、９；胸腺萎縮活性比０．／７
；であシ、ベタメサゾン／７．−／−ジプロピオネート
に比べ抗炎症活性は大きく、全身性副作用の指標である
胸腺萎縮活性比は小宴がった。

また、抗炎症活性と全身性副作用の分離はＲ−（抗炎症
活性比）／（胸腺萎縮活性比）でし％　コｌ−シアノー
デα−フルオロ−７６β−メチル−／、Ｆ−プレグナジ
ェン−ｌ／β、／７α−ジオール−ゐコｏ−ジオン／７
α−プロピオネートはＲ＝　／　７．　／であり、ベタ
メサゾン／７，２／−ジグロビオネ−１・に比べ抗炎症
活性と全身性副作用の分離が大きいことを示している。

以上よシ明らかなように本発明化合物は、ベタメサゾン
／７．、ｌ／−ジプロピオネートに比べ強い抗炎症活性
を示し、更に全身性副作用が弱く局所の抗炎症炸］とし
て有用である。

ほか１名

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし；Ｙは水素
   原子またはハロゲン原子を表わし；Ｂは水素原子、オキ
   ソ基、あるいは、α−位もしくはβ−位のハロゲン原子
   または低級アルキル基を表わし；Ｒ＾１は水素原子また
   はα−位もしくはβ−位の低級アルキル基を表わし；Ｒ
   ＾２は炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン化アルキル
   基またはアルコキシ基を表わし；Ｃ＿１、Ｃ＿２間の結
   合は一重結合または二重結合である。）で示される２１
   位シアノ化コルチコイド誘導体。
2. （２）下記一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし；Ｙは水素
   原子またはハロゲン原子を表わし；Ｂは水素原子、オキ
   ソ基あるいは、α−位もしくはβ−位のハロゲン原子ま
   たは低級アルキル基を表わし；Ｒ＾１は水素原子または
   α−位もしくはβ−位の低級アルキル基を表わし；Ｒ＾
   ２は炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン化アルキル基
   またはアルコキシ基を表わし；Ｚは炭素数１〜１０のア
   ルキル基またはハロゲン化アルキル基を表わし；Ｃ＿１
   、Ｃ＿２間の結合は一重結合または二重結合である。）
   で示される化合物を、シアンイオンを放出する試剤と反
   応させることを特徴とする下記一般式（ I ）：▲数式
   、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａ、Ｙ、Ｂ、Ｒ＾１およびＲ＾２は上記一般式
   （II）で定義したとおりである。）で示される２１−シ
   アノ化コルチコイド誘導体の製法。