JPH0533237B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は新規な21位シアノ化コルチコイド誘導
体およびその製法に関する。本発明に係る21位シ
アノ化コルチコイド誘導体は、全身性抗炎症作用
に比べ局所抗炎症作用が強く、急性慢性湿疹、脂
漏性湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾
癬などの疾患の治療に有用である。 また、21位シアノ化コルチコイド誘導体は局所
の抗炎症作用が極めて強い上に全身性副作用の指
標である胸腺萎縮作用が極めて弱いという特徴が
あり、安全性の高い皮膚疾患治療薬として有用で
ある。 （発明の要旨） 本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）： （式中、Ａは

【式】を表わし；Ｙはハ ロゲン原子を表わし；R¹はα−位もしくはβ−
位の低級アルキル基を表わし；R²は炭素数１〜
８のアルキル基、を表わす。）で示される21位シ
アノ化コルチコイド誘導体およびその製法に存す
る。 （発明の構成） 本発明を詳細に説明すると、本発明の21位シア
ノ化コルチコイド誘導体は、下記一般式（Ｉ）で
示される。 上記式中、Ａは

【式】を表わし、Ｙは フツ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれるハ
ロゲン原子を表わすが、特にフツ素および塩素が
好ましい。 R¹はα−位もしくはβ−位のメチル、エチル、
プロピル等の低級アルキル基を表わすが、特にα
−メチル基およびβ−メチル基が好ましい。 R²は、メチル、エチル、プロピル、ブチル等
の炭素数１〜８のアルキル基を表わすが、特にエ
チル、プロピル、ブチル基が好ましい。 21位シアノ化コルチコイド誘導体の具体例とし
ては、たとえば21−シアノ−9α−フルオロ−16β
−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，17α
−ジオール−３，20−ジオン17α−アセテート、
21−シアノ−9α−フルオロ−16β−メチル−１，
４−プレグナジエン−11β，17α−ジオール−３，
20−ジオン17α−プロピオネート、21−シアノ−
9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグナ
ジエン−11β，17α−ジオール−３，20−ジオン
17α−ブチレート、21−シアノ−9α−フルオロ−
16β−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，
17α−ジオール−３，20−ジオン17α−バレレー
ト、21−シアノ−9α−フルオロ−16α−メチル−
１，４−プレグナジエン−11β，17α−ジオール
−３，20−ジオン17α−プロピオネート、9α−ク
ロロ−21−シアノ−16β−メチル−１，４−プレ
グナジエン−11β，17α−ジオール−３，20−ジ
オン17α−プロピオネート、21−シアノ−9α−フ
ルオロ−16β−メチル−１，４−プレグナジエン
−11β，17α−ジオール−３，20−ジオン17α−メ
チルカーボネート、等が挙げられ、これらのうち
で21−シアノ−9α−フルオロ−16β−メチル−
１，４−プレグナジエン−11β，17α−ジオール
−３，20−ジオン17α−アセテート、21−シアノ
−9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α−ジオール−３，20−ジオ
ン17α−プロピオネート、21−シアノ−9α−フル
オロ−16β−メチル−１，４−プレグナジエン−
11β，17α−ジオール−３，20−ジオン17α−ブチ
レート、21−シアノ−9α−フルオロ−16β−メチ
ル−１，４−プレグナジエン−11β，17α−ジオ
ール−３，20−ジオン17α−バレレート、21−シ
アノ−9α−フルオロ−16α−メチル−１，４−プ
レグナジエン−11β，17α−ジオール−３，20−
ジオン17α−プロピオネート等の21位シアノ化コ
ルチコイド誘導体は局所抗炎症活性が高いので特
に好ましい。 つぎに本発明化合物の製法について述べる。 本発明に係る21位シアノ化コルチコイド誘導体
（Ｉ）は、下記反応式に示すとおり、21位ヒドロ
キシコルチコイド（）を塩基の存在下、スルホ
ン酸ハライドまたはスルホン酸無水物誘導体と反
応させて得られる21位スルホン酸エステル誘導体
（）を出発原料とし、これにシアンイオンを放
出する試剤を反応させることにより製造される。 （式中、Ａ，Ｙ，R¹およびR²は上記一般式
（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｚは炭素数１〜
10のアルキル基（メチル、エチル等）またはハロ
ゲン化アルキル基（クロロメチル、クロロエチル
等）を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。） 上記シアン化反応で使用されるシアンイオン放
出試剤としては、シアン化カリウム、シアン化ナ
トリウムなどが挙げられる。溶媒としてはジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒が使用さ
れ、反応は０〜120℃で１〜20時間行われる。 得られる21位シアノ化コルチコイド（Ｉ）は再
結晶等により精製することができる。 （発明の効果） 本発明の21位シアノ化コルチコイド誘導体
（Ｉ）は、後に述べるように局所抗炎症作用が強
く、かつ全身性副作用が低いため、特に局所抗炎
症剤として極めて有用である。 （実施例） 以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説
明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、
これら実施例に限定されるものではない。 参考例（原料の製造例） 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，
20−ジオン21−メタンスルホネート17α−プロ
ピオネートの合成： 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20
−ジオン17α−プロピオネート1.2ｇにピリジン15
mlを加え、氷冷下更にメタンスルホン酸クロリド
0.26mlを加え、50分後室温に戻し、更に２時間攪
拌した。 塩酸を含む氷水に反応液を注ぎ、塩化メチレン
を加え、有機層を2N−塩酸、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後乾燥する。 塩化メチレンを留去すると、9α−フルオロ−
16β−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，
17α，21−トリオール−３，20−ジオン21−メタ
ンスルホネート17α−プロピオネート1.35ｇを無
定形固体として得た。薄層クロマトグラフイ−
〔シリカゲル0.25mm、ベンゼン−酢酸エチル
（１：１）〕による分析では、ほぼ１スポツトであ
り、更に精製することなく、次工程の原料とし
て、使用した。 実施例 １ 21−シアノ−9α−フルオロ−16β−メチル−
１，４−プレグナジエン−11β，17α−ジオー
ル−３，20−ジオン17α−プロピオネート 参考例で得られた9α−フルオロ−16β−メチル
−14−プレグナジエン−11β，17α，21−トリオ
ール−３，20−ジオン21−メタンスルホネート
17α−プロピオネート1.35ｇにジメチルホルムア
ミド22mlおよびシアン化カリウム1.47ｇを加え、
80℃で９時間攪拌した。 減圧下ジメチルホルムアミドを留去し、塩化メ
チレンを加え、有機層を水でよく洗浄した後、乾
燥する。 溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルを用いた
クロマトグラフイ−（ベンゼン：酢酸エチル＝
２：１）で精製し、21−シアノ−9α−フルオロ
−16β−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，
17α−ジオール−３，20−ジオン17α−プロピオ
ネート0.34ｇを得た。 （融点：256−258℃） 試験例 〈方法〉 本発明の化合物の薬理作用を明らかにするため
に、局所性抗炎症試験および全身性副作用の指標
である胸腺萎縮作用試験を下記の手順に従つて行
つた。 １ 局所抗炎症試験 体重15〜20ｇの雄性ddy系マウスを無作為に10
匹ずつの群にわける。 蒸留水に塩化ナトリウム0.9％、Tween800.4
％、カルボキシメチルセルロース0.5％、ベンジ
ルアルコール0.9％を溶解もしくは懸濁させた液
を懸濁溶液として使用する。 被試験化合物を懸濁溶媒：ピリジン：ジエチル
エーテル＝１：４：５の混合液に所定濃度溶解
し、等量の10％クロトン油含有ジエチルエーテル
と混合し、これを塗布液とする。 市販の厚さ５mmのフエルトを７mm×７mm片に切
り、瞬間接着剤を用いリングピンセツトに付着さ
せる。このフエルトを塗布液に浸し、無麻酔下で
マウス右耳に一定圧力でこすりつけ塗布する。左
耳は無処置とする。５時間後マウスを殺し、左右
耳を切断して重量を測定。浮腫率として、右耳重
量の左耳に対する増加率（％）を算出する。被試
験化合物の作用を、対照群で得られた値と比較し
て浮腫抑制率として表わす。 ２ 胸腺萎縮作用試験 体重120〜150ｇの雄性ウイスター系ラツトを無
作為に８匹ずつの群にわける。 被試験化合物をクロトン油：綿実油：エタノー
ル＝１：89：10の液に所定濃度溶解し、これを注
入液とする。 エーテルを吸入させてラツトを麻酔し、細い注
射針を用い、ラツトの背部皮下組織内に空気20ml
を注入して卵形の空気嚢をつくる。ただちに上記
薬物溶液0.5mlを空気嚢内へ投与する。麻酔から
覚めたラツトに飼料、水を自由摂取させて飼育す
る。８日後、ラツトを放血致死させ、解剖して胸
腺を摘出し、その湿重量を測定する。被試験化合
物の作用を、対照群で得られた値と比較して胸腺
萎縮率として表わす。 〈結果〉 抗炎症作用、胸腺萎縮作用とも、標準物質とし
てベタメサゾン17，21−ジプロピオネートを使用
し、平行線検定法を用いてベタメサゾン17，21−
ジプロピオネートに対する抗炎症活性比および胸
腺萎縮活性比を算出した。 その結果を以下に示す。 ベタメサゾン17，21−ジプロピオネートの抗炎
症活性比および胸腺萎縮活性比をそれぞれ1.0と
すると、実施例で示した21−シアノ−9α−フル
オロ−16β−メチル−１，４−プレグナジエン−
11β，17α−ジオール−３，20−ジオン17α−プロ
ピオネートは、抗炎症活性比2.9；胸腺萎縮活性
比0.17；であり、ベタメサゾン17，21−ジプロピ
オネートに比べ抗炎症活性は大きく、全身性副作
用の指標である胸腺萎縮活性比は小さかつた。 また、抗炎症活性と全身性副作用の分離はＲ＝
（抗炎症活性比）／（胸腺萎縮活性比）で定量的
に比較することができる。ベタメサゾン17，21−
ジプロピオネートのＲ＝1.0に対し、21−シアノ
−9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α−ジオール−３，20−ジオ
ン17α−プロピオネートはＲ＝17.1であり、ベタ
メサゾン17，21−ジプロピオネートに比べ抗炎症
活性と全身性副作用の分離が大きいことを示して
いる。 以上より明らかなように本発明化合物は、ベタ
メサゾン17，21−ジプロピオネートに比べ強い抗
炎症活性を示し、更に全身性副作用が弱く局所の
抗炎症剤として有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（Ｉ）： （式中、Ａは【式】を表わし；Ｙはハ ロゲン原子を表わし；R¹はα−位もしくはβ−
   位の低級アルキル基を表わし；R²は炭素数１〜
   ８のアルキル基を表わす。）で示される21位シア
   ノ化コルチコイド誘導体。 ２ 下記一般式（） （式中、Ａは【式】を表わし；Ｙはハ ロゲン原子を表わし；R¹はα−位もしくはβ−
   位の低級アルキル基を表わし；R²は炭素数１〜
   ８のアルキル基を表わし；Ｚは炭素数１〜10のア
   ルキル基を表わす。）で示される化合物を、シア
   ンイオンを放出する試剤と反応させることを特徴
   とする下記の一般式（Ｉ）： （式中、Ａ，Ｙ，R¹およびR²は上記一般式
   （）で定義したとおりである。）で示される21−
   シアノ化コルチコイド誘導体の製法。