JPS6150963A

JPS6150963A - グルタチオンおよびアミノメルカプトカルボン酸類のｓ−（カルバモイル−フエニルセレニル）誘導体ならびにそれらの製法

Info

Publication number: JPS6150963A
Application number: JP60134450A
Authority: JP
Inventors: ノルベルト・デロイ; アンドレ・ヴエルテル; アルブレヒト・ヴエンデル; ジーグルト・ライク; ミヒアエル・パルンハム; エーリツヒ・グラーフ; ヘルムート・ジース; ハンス・ベツツイング; ハルトムート・フイツシヤー
Original assignee: A Natterman und Cie GmbH
Current assignee: A Natterman und Cie GmbH
Priority date: 1984-06-22
Filing date: 1985-06-21
Publication date: 1986-03-13
Also published as: ZA854708B; DE3422962A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は価値ある薬理学的性質を有する点に特徴のある
グルタチオンおよびα−アミノメルカプトカルボン酸類
の新規Ｓ−（カルバモイル−フェニル叱レニル）誘導体
、それらの製法および製薬組成物中における活性成分と
してのそれらの用途に関する。それらは特にたとえば肝
臓欠損、心臓の梗塞症、炎症、乾鮮、放射能欠損のよう
な、活性酸素代謝物質の生成が増大することによる細胞
損保によって引き起される疾患の治療に使用できる。

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であるかまたは
異なっていて、各々は独立して水素、・・ロゲン、Ｃ−
アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、ヒト１〜４０キシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアン、カルボ
キシまたはＣ４〜４−アルコキシカルボニルであ）、ｎ
はＯｌたけ１〜４の整数であシ、そして人はグルタチオ
ン基またはα−アミノ酸基を表すが、その際そのカルボ
キシル基はＣ１〜、−アルコールでエステル化されたも
のでるり、そのアミノ基はアシル化されたものでｓｂう
る）に相幽する。

ハロゲンは弗素、塩素、臭素を意味する。１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基の例としてはたとえばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、インブチ
ル、第２級ブチルおよび第３級ブチルをあげることがで
き、１〜４個の炭素原子を有するアル；キシ基の例とし
てはたとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブ
トキシをあ°げることができる。

式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が同一であるかまたは異
なっていて、各々が独立して水素、弗素、塩素、メチル
、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはニ
トロである化合物が好ましい。特に好ましいのは式中、
Ｒ１、Ｒ２が同一であるかまたは異なっていて、各々が
独立して水素、弗素、塩素、メチル、メトキシ、ヒドロ
キシ、トリフルオロメチルまたはニトロ１０１Ｒ３、Ｒ
４が水素またはメトキシを表しそして人がＬ−グルタチ
オン基またはＬ−メチオニン基を表す化合物である。

式１の化合物は各アミノ酸試験においてαに位置するア
ミン基によるキラリティー中心を表しそして使用する出
発物質の種類によってラセミｒヒ合物としてまたはＤ−
らるいはＬ−硯像異性体の形態で存在しうる。２セミ化
合物の分割が望ましい場合にはジアステレオマー垣の生
成を経る光学活性塩基を用いるかまたは光学活性カラム
物質でのクロマトグラフィーによる、それ自体既知の方
法を使用して実施するのが都合よいＯ不発明化合物の例としては以下のものがあげられる。

Ｓ−（２−フェニルカルバモイル−フェニルセンニル）
−Ｌ−グルタチオン５−Ｃ２−Ｃ２−クロロフェニルカルバモイル）−フェ
ニルセレニル）−Ｌ−グルタチオン５−（２−（３−フ
ルオロフェニルカルバモイル）−フェニルセレニル）　
−Ｌ　−７’ルタチオン５−（２−（４−）’、Ｉフル
オロメチルフェニルカルバモイル）−フェニルセレニル
）−Ｌ−グルタチオンＳ−（”２−（４−ヒドロキシフェニルカルバモイル）
−フェニルセレニル）−Ｌ−グルタチオン５−（２−（４−メトキシフェニルカルバモイル）−フ
ェニルセレニル）−Ｌ−グルタチオンＳ　−（２−（５
，４−ジクロロフェニルカルバモイル）−７二二ルセレ
ニル）−Ｌ−グルタチオン５−（２−フェニルカルバモイル−５−、）’　トキシ
ーフェニルセレニル）−Ｌ−グルタチオン５−（２−フ
ェニルカルバモイル−５−クロロ−７二二ルセレニル）
−Ｌ−７’ルタチオン５−（２−７二二ルカルパモイル
ー５−フルオロ−フェニルセレニル）−Ｌ−グルタチオ
ン５−（２−フェニルカルバモイル−６−メト千シーフ
エニルセレニル）　−Ｌ　−グルタチオ／５−Ｃ２−（
４−ニトロフェニルカルバモイル）−フェニルセレニル
）−Ｌ−グルタチオ７Ｂ−Ｃ２−Ｃ４−１０ロフエニル
カルバモイル）−フェニルセレニル：１−ｒ＝−ｙ’ル
タｆ　：ｔ　：ｙＳ−（２−（４−フルオロフェニルカ
ルバモイル）−６−メトキシーフエニルセレニル〕−Ｌ
−グルタチオン５−（２−（４−クロロフェニルカルバ古イｈ　）　−
６−メトキシーフエニルセレニル）−Ｌ−グルタチオン５−（２−（４−メチルフェニルカルバモイル）−６−
メドキシーフエニルセレニル〕−Ｌ−グルタチオンＳ−［２−（３−１０口７ニニル力ルパモイル）−６−
メドキシーフエニルセレニル〕−Ｌ−グルタチオンＳ　−、（２−（３−メトキシフェニルカルバモイル）
−６−メト千シーフニニルセレニル〕−Ｌ−グルタチオ
ン５−Ｃ２−＜３．４−）クロロフェニルカルバモイル）
−６−メドキシーフニニルルニル〕−Ｌ−グルタチオンＳ−［２−（３，４−ジクロロフェニルカルバモイル）
−６−メトキシーフエニルセレニル〕−Ｌ−グルタチオ
ンＳ−［：２−（５−フルオー−４−メチル−フェニルカ
ルバモイル）−６−メドキシーフニニル七レニル）−Ｌ
−グルタチオ／Ｓ−［２−（３−クロロ−４−メトキ／−フェニルカル
バモイル）−６−メトキシー７ｘニルセレニル］〜Ｌ−
グルタチオンＳ　−Ｃ２−（３，４−ジメトキ７フェニル力ルパモイ
ル）−６−メトキ７−フエニルセレニル〕−Ｌ−グルタ
チオ／５−（２−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニルカル
バモイル）−６−メトキシーフエニルセレニル）−Ｌ−
グルタチオン５−（２−２エニルカルパモイル−フェニルセレニル）
−Ｌ−７ステインｓ−（２−２エニルカルパモイル−６−メ）キシ−フェ
ニルセレニル）−Ｌ−システィン５−（２−（４−カル
ボキシフェニルカルバモイル）−フェニルセレニル〕−
Ｌ−システィン５−（２−（４−エトキシカルボニルフ
ェニルカルバモイル）−フェニルセレニル）−Ｌ−シス
ティン５−（２−（４−シアンフェニルカルバモイル）−フェ
ニルセレニル）−Ｌ−システィン５−（２−ベンジルカ
ルバモイル−フェニル　　１セレニル）−Ｌ−システィ
ン５−（２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−フェ
ニルセレニル）−Ｌ−システィン５−（２−フェニルカ
ルバモイル−フェニルセレニル）−Ｌ−システィンメチ
ルエステル５−（２−フェニルカルバモイル−フェニル
セレニル）−Ｌ−７ステインエチルエステル５−（２−
フェニルカルバモイル−フェニルセレニル）−り一シス
テインプロビルエステルＳ　−（２−（４−トＩＪフル
オロメチルフェニルカルバモイル）−フェニルセレニル
）−Ｌ−システィンメチルエステル５−（２−フェニルカルバモイル＋フェニルセレニル）
−Ｎ−アセチル−Ｌ−システィン５−（２−（２−クロ
ロフェニルカルバモイル）−フェニルセレニルクーＮ−
アセチル−Ｌ−システィン５−（２−（４−メトキ７フェニルカルパモイル）−フ
ェニルセレニルクーＮ−アーチルーＬ−システィン５−（３−（４−フルオーフェニルカルバモイル）−フ
ェニル−レニル〕−Ｎ−７セチルーＬ、システィンＳ−（”２−　（４−フルオロフェニルカルバモイル）
−６−メトキシーフエニルセレニル〕−Ｎ−７セチルー
Ｌ−システィンメチルエステル５−（２−７二二ルカル
パモイルーフエニルセレニル）−ＤＬ−ホモ“システィ
ン５−（２−フェニルカルバモイル−６−メトキシーフエ
ニルセレニル）−ＤＬ−ホモシスティン５−（２−（４
−カルボキシフェニルカルバモイル）−フェニルセレニ
ル）−ＤＬ−ホモシスティン５−（２−（４−メトキシカルボ二ルフェニルカルパモ
イル）−フニニ／ｌ／−レニル〕−ＤＬ−ホモンステイ
ン５−（２−（４−シアンフェニルカルバモイル）−フェ
ニルセレニル）−ＤＬ−ホモシスティン５−（２−ベン
ジルカルバモイル−７ニニルセレニル）−ＤＬ−ホモシ
スティンＳ−［”２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−：
ｙエニルセレニル）−ＤＬ−ホモシスティン５−（２−
フニニルカルバモイルー７工二ルーｂｖニル）−ＤＬ−
ホモシステインニテルニステル５−（２−７１ニルカル
／：モイル−７ニニルセレニル）−Ｎ−アセチル−ＤＬ
−ホモシスティンＳ−（２−フェニルカルパモイル−６
−メトキシ−フェニルセレニル）−Ｎ−アセチル−ＤＬ
−ホモシスティン５−（２−フェニルカルバモイル−２エニルセレニル）
−Ｎ−アセチル−ＤＬ−ホモシスティ／メチルエステル５−（２−フェニルカルバモイル−フェニルセレニル）
　−ｐ　−：エシルアミン５−（２−フェニルカルバモイル−６−メトキシーフエ
ニルセレニル）−１）−ベニジルアミンＳ−［２−（４
−カルボキシフェニルカルバモイル）−フェニルセレニ
ル）−ｐ−−ＳニシルアミンＳ−１：２−（４−エトキシカルボニル７二二ルカルバ
モイル）−フェニルセレニル）−Ｄ−ベニジルアミンＳ；Ｃ２−（４−シアンフェニルカルバモイル）−フェ
ニルセレニル：］−］Ｄ−−！ｅニシルアミン５−２−
ベンジルカルバモイル−フェニルセレニル）　−ｐ　−
ベニジルアミン５−（２−（４−フェニルブチルカルバモイル）−フェ
ニルセレニル）　−ｐ　−−％’ニシルアミン　唱５−
（２−フェニルカルバモイル−フェニルセレニル）−Ｄ
−−：エシルアミンメチルエステル５−（２−フェニル
カルバモイル−６−メトキシーフエニルセレニル）−ｐ
−−＜エシルアミ／メチルエステル８−（２−フェニルカルバモイル−フェニルセレニル）
−Ｎ−アセチル−〇−はニシルアミン５−（２−フェニルカルバモイル−６−メトキシーフエ
ニルセレニル）−Ｎ−７セチルーＤ−はニシルアミン５−（２−フェニルカルバモイル−フェニルセレニル）
−Ｎ−７セチルーＤ−ｄニシルアミンメチルエステル本発明物質はグルタチオン過酸化５１ｇ様の性質を示し
、この罪累に淑って代ることが可能で６Ｄそしてその方
法でメルカ°ブタンと協力して活性酸素代謝物質の有讐
作用を防止することができる。

ルン依存性グルタチオン（ＧＳＨ）−過酸化７素（Ｐｘ
）は以下のようにＨ２Ｏ２および有機ヒト＝過酸化物の
還元にＰＡ媒作用する。

２　ＧＳＨ＋　ｈ　２０２　ユ巨２ムＧ５５Ｇ２　ＧＳ
Ｈ＋　ＲＯＯＨ”””≦と王、Ｇ５５Ｇ＋ＲＯＨ＋Ｈ２
０このセレン含有酵素は過酸化に対して細胞を保護し、
アラキドン酸代謝の調整において重要な役割を果す（Ｃ
，Ｃ，Ｒｅｄｄｙ氏、Ｅ、　Ｊ　、　Ｍａｓｓａｒ。

氏によるｒ　Ｆｕｎｄａｍ、　ａｎｄ　Ａｐｐユ、　Ｔ
’ｏｘｉｃｏｌｏｇｙ（３）、９〜１０（１９８３）、
Ｐ４３１〜４３６および１９８２年Ａｃａｄｅｍｉｃ　
Ｐｒｅｓｓ発行、Ｗ、　Ａ、Ｐｒｙｏｒ氏騙、Ｌ。

Ｆ１ｏｈ！氏によるｒ　Ｆｒｅｅ　Ｒａｄｉｃａｌｓ　
ｉｎ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　Ｊ第５巻Ｐ２２３〜２５４を参
照されたい）。

グルタチオン過酸化酵素は各組織の！＃！Ｉ胞損傷そし
て最終的には壊死が、過酸化物（たとえばリポイド過酸
化物および過酸化水素）の形態における活性酸素代謝物
質生成の増加によって起る全疾恵において一つの役割を
果す。このいわゆる１酸化ストレス１はたとえば炎症性
反応または自己免疫学的反応によう、アルコールにより
あるいは薬剤によって生起される肝臓疾、εに見ること
ができるし、またたとえば心５Ａ梗塞症のような他の疾
患にも見ることができる。心臓梗塞症の後には白血球が
損傷された部位中に移入することおよび細胞破壊がま丁
ます前記活性酸素代謝物質の放出を増大させることにな
ることは知られている。最終的にこれはｍ＠の進行性分
解へと導くことになる。

かかる場合には種々の過酸化物および活性酸素の分解酵
素からなるＭ要かつ天然に存在する保護系が過剰負荷に
なる。この例としてはたとえば過酸化物ジスムターゼ、
カタラーゼおよび特に好ましくは各醇素成分ゲルタナオ
ン過駿化酊素によるグルタチオノンドックスＸ’ｃあげ
ることができる。後者のレドックス系は有機過酸化物と
過酸化水素の両方を解毒しうるので非常に重要である。

この系が完全な肝＠機能のために重要な役割を果すこと
（Ｗθｎｃｉｅ１氏等によるｒ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ
ｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　Ｊ　第３１巻第３６０
１頁（１９８２）を参照されたい）およびたとえば実験
上の肝臓損傷の程度がこの系に、すなわち−万ではグル
タチオンの肝臓の含有量にそして他方では＃素であるグ
ルタチオン過酸化酵素の活性に左右されることは確証さ
れている。一般的炎症の進行中ではこの肝臓保護機構は
本質的に減少される（　Ｂｒａｇｔ氏等による「八ｇｅ
ｎ”−ｔ、　ａｎｄＡｃｔｉｏｎｓ　Ｊ補遺１７、第２
１４頁（１９８０）を参照されたい）ので肝臓は本質的
に増加する′酸化ストレス１で損われる。

非常に重要な役割は炎症の調停器としての反応性酸素代
謝物質によって果さｎる。それらは虚血部位中への再流
入によって生ずる損傷においてばかりでなく白血球趨化
性、血管浸透性、結合組織の損傷および免疫錯体／補体
で生起する作用においても協力するようである（　Ｉ、
　Ｌ。

Ｂｏｎｔａ氏等編ｒ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｉｎｆ
ｌａｍｍａｔｉｏｎ　Ｊ第５巻第２５５〜２７０頁に記
載のり、　Ｆｌｏｈｅ氏等によるｒ　Ｔｈｅ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　
Ｊを参照されたい）。

また電離照射後の損傷はラジカルおよび活性酸素代謝物
質の生成によって生ずる。化学的な細胞保護のための別
ルートはグルタチオン／グルタチオン過酸化酵素からな
る系の強化である。

グルタチオン過酸化酵素様活性の測定はＡ。

Ｗｅｎａｅ１氏の方法（Ａ、Ｗｅｎｄａ１氏による。ｒ
Ｍｅｔｈｏｄｓｉｐ　Ｅ＊ｚｙｚｏｌｏｇＹ　Ｊ　第７
７７巻第３２５〜３３３頁（１９８１）を参照さｎたい
）によシ実施される。この実験では共同基質であるニコ
チンアミド−アゾニレ−ジヌクレオチド−ホス７ニート
の反応が測定さｎる。この場合の還元剤はグルタチオン
ではなくて、各化合物の合成に使用さ九たメルカプタン
含有アミノ酸である。逆くべきことに今や式１の本発明
化合物はグルタチオン過酸化酵素様の活性を有すること
が見出された。ベンゾイソセレナゾロンとメルカプタン
含有アミノ酸との反応は以下の式（式中、人はアミノ酸基である）による２−フェニル−
１，２−ベンゾインセレナゾール−３−（２Ｈ）−オン
の例で示さｎる。

グルタチオン−過酸化＃素裸活性試験管内実験において過酸化酵素破滅の触媒作用を調べ
たところ不発明化合物がグルタチオン−過酸化酵素に取
って代ることができることが見出さｎた。

□。。Ｈ＊発明化合物　　ＲＯＨＨ２０２三２０２Ｐ、ＳＨＰ、ＳＳＲこれらの反応速度は人、　Ｍｅ二Ｃ１ｅＬ氏の方法（Ａ
。

Ｗｅｎｄｅ１氏に二る「Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚ
ｙｚｏｌｏｇｙ　Ｊ第７７巻、第３２５〜３６３頁（１
９８１）を参照されたい）によシ測定された。参考物質
としては５−（２−フェニルカルバモイル−７二二ルセ
レニル）ゲルタナオンが使用された。第３級ブチルヒド
ロパーオキント１について１ミリモルＱ度のグルタチオ
ンの存在下ではモル肖たり１，１７×１０６単位の反応
速度が得られる。この活性は比較上１００％として扱わ
れている。

ルセレニル）−Ｌ−グルタチオン５−（２−（２−クロロフェニルカルバモ　　　３９イ
ル）−フェニルセレニル）−Ｌ−１’ルタチオンタテオンタテオンーＬ−グルタチオン５−（２−（４−メトキシフェニルカルバ　　１２４モ
イル）−７二二ルセレニル〕−Ｌ−グルタチオン触媒活性（係）ｓ　−（２−（３，４−ジクロロフェニルカル　　　２
１バモイル）−フェニルセレニル）−Ｌｌ’ｌタルオンＳ−（２−２エニル力ルバモイル−５−メ　　　６３ト
キ／−フェニルセレニル）−Ｌ−１’ルタチオン５−（２−フェニルカルバモイル−５−り　　　９９０
ローフエニルセレニル）−Ｌ−’ルタチオン５−（２−フェニルカルバモイル−５−７９２ルオロー
フエニルセレニル）−Ｌ−１’ルタチオンチオンＳ−［２−（４−ニトロフェニルカルバモ　　１２１イ
ル）−フェニルセレニル）−Ｌ−グルタチオ／チオン５−（２−７二二ルカルパモイルー７二二　　２１０ル
セレニル）−Ｌ−システィン触媒活性（チ）インルルニル）−Ｌ−システィンチル−ルーシスティン５−（２−フェニルカルバモイル−６−メ　　４４０ト
干シーフニニルルニル）−Ｌ−システィン本発明化合物の製造はそれぞれ西独特許公開第３０２７
０７３号Ｆ！Ａ細書；米国特許第４．３５２，７９９号
明紀審および百五特許公開第３０２７０７５号明細書テ
米国特許第４，４１８，０８８号明細書に記載のように
して得られる式πの１，２−ベンゾイソセレナゾーン類
をそれぞれグルタチオンもしくはα−７ミノメルカブト
カルボン醒またはそれらの８４体と反応させることによ
り実施される。

この反応はそれぞれ水中または水と混和性の溶媒中にお
いて室温でｍ拌しながら実施される。

この反応のために使用されるα−アミノメルカプトカル
ボン酸類およびグルタチオンはそれぞれ既知物質である
。

さらに本発明は式１の化合物を含有する医薬製剤にも関
する。本発明の医薬製剤は非仁口投与用と同様にたとえ
ば経口または直腸投与のような経脇投与用に適してお夛
、それらは製薬圧の活性成分を単一でプたけ通常の２４
某上許容しうる担体と一緒に含有している。活性成分か
らなる製薬組成物はたとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、
生薬、顆粒、溶な、乳液または懸濁液のような所望の投
与経路に適応されうる単−投与量列形を有するのが好ま
しい。投与量は通常、１日につき１０〜１０００叩、好
ましくは３０〜３００菖２であり、単一投与またはいく
つかの分割投べ好ましくは１日につき２〜３回の投与で
投与されうる。

以下に本発明化合物の製法を実施例により詳細に説明す
る。実施例中に示された融点はビュツヒ５１〇−融点測
定装置を使用して測定されたものでちり、摂氏で示され
かつ補正されていな遁。

実雄例　１゜５−（２−フェニルカルバモイル−フェニルセレニル）
−Ｌ−グルタチオン１１ｇ（４ミリモル）のＬ−グルタチオンを２０Ｊｌｔ
の水に溶解する。これに１０μのジメチルホルムアミド
中における１、９（１６５ミリモル）の２−フェニル−
１，２−−：；ｙｌイノセレナゾール−３（２Ｈ）−オ
ンの溶液を撹拌しながら除徐に加える。最初のうちは濁
っているこの溶液は添加完了後にＦｉ澄んで黄色になる
。数分後に沈殿が現われる。この懸濁液を夜中ずつと？
ｉ、拌する。沈殿を吸引濾過し、５０ＩＬｔの水ついで
２０ｄのエタノールで洗浄しそして乾燥させる。

収量：　１９５ｇ（理論値の９２．８チ）、融点（Ｆｐ
）２４５〜２４１（分解）。

”Ｓｅ　ＮＭＲスにクトルにおいて２−フェニル−１，
２−−＜ンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オンのた
めの９５９　ｐｐｍにおけるシグナル（Ｄ照、ＣＥ４４
ｅ−ＣＨ３）を見ることができる。この／グナルはもは
や反応生成物には含有きれていない。

しかしながら、３９４ｐｐｚにおける新しいシグナルが
旦らｎる。この化学シフトはセレニルスル２イド類に特
有のものである。

実施例　２Ｓ−［２−（４−メ）キシ２ニニルカルパモイル）−７
ニニルセレニル）−Ｌ−１’ルタテオン冥万例１と同様
くして２０Ｌｔの水中における１　１Ｆ　（４，０ミリ
モル）のＬ−グルタチオンを１０νのジメチルホルムア
ミド中における１１ｇ（五６２ミリ七ル）の２−（４−
メトキシ２二ニル）　−１，２−ベンゾインセレナゾー
ル−３（２Ｈ）−オンの溶液で処理する。沈殿を侠やず
っと攪拌し、その後吸引濾過し、ｓｏｍの水ついで２０
νのエタノールで況浄しそして乾燥させる。

ｆｆ公：　ｔ　５Ｆ　（、！！！Ｈｆの６７．７％）、
２”ｐ２３８〜２４３℃ Ｓｅ　　　　　１２．９１　　　　ｉ五４チ芙流側　工５−（２−（４−クロロフニニル力ルバモイル）−フェ
ニル七しニルＥ−Ｌ−ｆルタチオン実施例１と同様にし
て２０１１７の水中における１１Ｆ（４，０ミリモル）
ＯＬ−グルタチオンｔ１０Ｌｔのジメチルホルムアミド
中における１２ｐの２−（４−クロロフェニル）　−１
，２−ベンゾインセレナゾール−３（２Ｈ）−オンの溶
液で処理する。通常の縁作後にｔｉｙ（理論企の４５．
９チ）、Ｆｐ、２７９〜２８６℃、が得られる。

元素分析値　　　計算値　　　　実測位Ｓｅ　　　　　
　１２．８％　　　　　１２．９％実施例　４゜５−（２−（メトキシフェニルカルバモイル）−フェニ
ルセレニル］−Ｌ−グルタチオンこれは実施例１と同様
にしてＩ　Ｃ１（３，２９ミリモル）の２−（３−メト
キシフェニル）−１，２−ベンゾイソセレナゾール−３
（２Ｈ）−オンから得られる。

収量：　１．４　Ｆ　（理論量の６９．５％）、Ｆｐ、
２２２〜２５ＣＳｅ　　　　　　１２．９％　　　　１３．８％実施例
　５゜５−（２−（４−シア／フェニルカルバモイル）−２二
ニルセレニル）−Ｌ−グルタチオンこれは実施例１と同
様にしてｔ　Ｉ　Ｆ　（３，６７ミＩＪ　％ル）の２−
（４−シアノフェニル）−１，２−ペンゾイソセレナゾ
ール−３（２Ｈ）−オンから得られる。

収量：１．２５Ｐ（理論量の５６．１％）、Ｆｐ、２２
７〜２３５℃（分解）。

元素分析値　　　計算値　　　実測値Ｓｓ　　　　　　１３．０％　　　　　１１９％実施例
　＆５−（２−フェニルカルバモイル−５−フルオロ−フェ
ニル七レニル）−Ｌ−”ルタテオンこれは実施例１と同
様にして１．１　、Ｐ　（３，７７ミリモル）の６−フ
ルオロ−２−フェニル−１，２−ベンゾイソセレナシー
Ａ−−３（２Ｈ）−オンから得られる。

収量：　ｉ、７ｉ（ｍ論量の７７４チ）、Ｆｐ、２５０
〜２７０℃（分解）Ｓｅ　　　　　　１３．２％　　　　１３．７％実施例
　２Ｓ−Ｃ２−（５，４−’；ジクロロェニルカルバモイル
）−フェニル七レニル）−ｒ＝−ｙ’ルタチオンこれは
実兄例１と同様にして、１口９（２，９１ミリモル）の
２−　（３，４−ジクロロフェニル）−１，２−ベンゾ
イソセレナゾール−３（２Ｈ）−オンから得られる。

収量：　ｔ６ｉ（理論仝の８７％）、Ｆｐ、　２６５〜
２７１℃ Ｓｅ　　　　　　１２．１％　　　　１２．６％実施例
　８゜５−（２−（４−りｏｒ：１−３−メトキシ−７二二ル
カルパモイル）−７ニニルセレニル〕−Ｌ−グルタチオ
ンこれＦ′：実施例１と同様にして１２ｇ（五５４ミリモ
ル）の２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１
，２−ベンゾインセレナゾール−３（２Ｈ）−オンから
得られる。

収量：　１７ｇ（理論量の７４．３チ）、Ｆｐ、２４０
〜２４８℃（分解）Ｓｓ、　　　　　１λ２％　　　１１５％実九例　９Ｓ−（２−７ニニルカルパモイルー６−メトキシーフエ
ニルセレニル）−Ｌ−グルタチオンこれは実施例１と同
、様にして１４　Ｆ　（４，６１ミリモル）の７−メド
キシー２−フ二二／ｌ／−１，２−にンゾイソセレナゾ
ール−３（２Ｈ）−オンから得られる。

収量：　１８５５’（理論量の６５．６％）、Ｆｐ、２
３５〜２４１℃（分解）Ｓｓ　　　　　１１９％　　　１２．８％実施例　１０
゜５−（２−（３−フルオロフェニルカルバモイル）−フ
ェニルセレニル〕−ｔ、−ｆルタチオンこれは実施例１
と同様にしてｔｓｓｇ（５，６５ミｌＪモル）の２−（
３−フルオロフェニル）−１，２−ベンゾイソセレナゾ
ール−３（２Ｈ）−オンから得られる。

収量：　２．１　ｇ　（理論量の６２チ）、Ｆｐ、２６
Ｂ〜２７４Ｃ（分解）Ｓｓ　　　　　　１３．２％　　　１２．９％実施例　
１１Ｓ−（２−フェニルカルバモイル−フェニルセレニル）
−Ｌ−システィン２．７１（１０ミリモル）の２−２エニル−１，２−ベ
ンゾインセレナゾール−３（２Ｈ）−オンおよび１゜２
１ｇ（１０ミリモル）のＬ−システィ／を２５Ｍのトリ
フルオロ酢酸に溶解する。この溶液を室温で１８時間債
拌する。ついでこのｆ容７１に１５０ｆｉｌの氷−水混
合物と加える。いくらか炭・拌した後に沈積した沈殿は固体になる。それを吸引濾過
し、最後にメタノールに溶解する。溶媒を蒸発はぜた後
に残留物が残留するが、そ几をエーテルで洗浄する。

収量：！、、８５ｇ（理論量の９７．５係）、Ｆｐ、２
５０℃（分解）実施例　１２゜Ｓ−（２−フェニルカルバモイル−フェニルセレニル）
−Ｄ−はニシルアミン５Ｆ（１８，２ミリモル）の２−７二二ルー１．２−ベ
ンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オンを２５０紅の
メタノールおよびｓｏｗｔのジメチルホルムアミドに溶
解する。これに１ｏｏｔｔの水中における２、７１ｇ（
１８，２ミリモル）のＤ−ベニジルアミンの溶液を攪拌
しながら加える。この澄んだ溶液に伍かなかすみが見ら
れるまで非常に多くの水を加える。１８時間攪拌後、沈
殿をＰ″遇しついでニタノール／水（３：２）から再結
晶させる。

収量：＆ＩＦ（理論量の７９％）、Ｆｐ、２６５〜２６
６℃ ｉ−ａ〕２０１ｊａ５Ｂｑ　＊　＋　６７．５Ｈｇｓ７
ａ　：　今６９．６実施例　１五５−（２−フニニルカルパモイル−７ニニルセレニル）
　−Ｄ、Ｌ−は二フルアミンこれは実施例１２と同様にして製造される。

収量：５．９１（理論量の７７．２チ）、Ｆｐ、２５５
〜５６ｃ実施例　１４゜５−（２−フェニルカルバモイル−フェニルセレニル）
−Ｎ−７セチルーＬ−システィンこれは実施例１２と同
様にして５０μのメタノールおよび６ｄのジメチルホル
ムアミド中におけるＩＦ（ｉ６ｓミリモル）の２−フェ
ニル−１，２−ベンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−
オンおよび２０ＪＩＪの水中におけるり、６ｆ）　（３
，６７ミ１，１モル）のＮ−ア七チルーＬ−７ステイン
から得られる。

収ｉ：１１９５Ｉ！（理論量（０６０％）、Ｆｐ、１６
７〜１６８℃ 尖方例　１５゜５−（２−フェニルカルパモイルーフニニルセレニル）
−Ｌ−システィンエチルエステルこれは実施例１１と同
様にして２０ＩＬｔのトリフルオロ酢酸中における２、
２ｇ（８ミリモル）の２−フェニル−１，２−ベンゾイ
ンセレナ７’　−Ａ−−３（２Ｈ）−オンおよび１．２
Ｆ（８ミリモル）のし−システィンエチルエステルから
得られる。

収量：２．２Ｆ（理こｔ廿の６５係）、Ｆｐ、２３０℃
（分解）。

実施例　１６゜５−（２−（４−フルオｏフェニルカルバモイル）−２
エニルセレニル〕−Ｎ−アセチル−Ｌ−７ステインこれは実施例１２と同様にして５０ゴのメタノールおよ
び（５ｒｎｌのジメチルホルムアミド中におけるＩＦ（
五４２ミリモル）の２−（４−フルオロフェニル）　−
１，２−ベンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オンお
よび２０１℃ｇの水中における０、　６９　（５，６７
ミリ七ル）のＮ−アセチル−Ｌ−システィ／から得られ
る。

収量：　ｔ　ｓ　ｐ　（理論量の９６％）、Ｆｐ、　１
１０℃実施例　１ｚｓ−［２−（４−ニトロフェニルカルバモイル）−フェ
ニルセレニル）−０−−＝ニシルアミ／これは実施例１
２と同様にして５０ばのメタノールおよび６ゴのジメチ
ルホルムアミド中における１　１　（３，１３ミリモル
）の２−（４−二トロフェニル）　−１，２−ベンゾイ
ソセレナゾール−３（２！（）−オンおよび２０ｄの水
中における０、！ＩＭ’（３，３５ミリモル）のＤ−は
ニシルアミンから得られる。

収量：Ｑ、６１（理論量の４３チ）、Ｆｐ、１５８℃（
分解）実施例　１８゜！９−（２−フェニルカルバモイル−６−メトキシーフ
エニルセレニル）−Ｎ−７セチルーＬ−システィンこれは実施例１２と同様にして５０１Ｌｔのメタノール
および６ゴのジメチルホルムアミド中における１１Ｉ（
３，２９ミリモル）の２−フェニル−７−メドキシー１
．２−ベンゾインセレナシーｙｖ　−３（２Ｈ）−オン
および２０ゴの水中におケルα５５１！（３，３７ミリ
モル）のＮ−７セチルーＬ−システィンから得られる。

収量：１．４ｓｙ（理論量の９４．４％）、Ｆｐ、１８
１℃実施例　１９Ｓ−（２−７ニニルカルパモイルーフニニルセレニル）
−ＤＬ−ホモシスティンこれは実施例１１と同様にして２．７４’（１０ミリモ
ル）の２−フ二二ルー１．２−ベンゾイン七レナゾール
−３（２Ｈ）−オンおよび１．３５．Ｐ（ｉ。

ミＩＪモル）のＤＬ−ホモシスティンから得られる。

収量：３−７ｏ、ｐ（理論量の９Ｑ、５チ）、Ｆｐ、２
７０℃（分解）実施例　２［ｌ５−（２−−＜７ジルカルパそイルーフェニルセレニル
）　＋　ｐ　−−％’ニシルアミンこれは実施例１２と
同様にして２．８１（１０ミリモル）の２−ベンジル−
１，２−ベンゾイソセレナゾール−３（２Ｅ：）−オン
および１５Ｆ（１０ミリモル）のＤ−１ニフルアミンか
ら得られる。

収量＝４３ｇ（理論量の９８．４チ）、Ｆｐ、　１８２
Ｃ実施例　２ｔＳ−（２−ペンジルカルパモイルーフニニルセレニル）
−Ｌ−システィンこれは実施例１１と同様にして２−８８Ｆ（１０ミリモ
ル）の２−ベリジル−１，２−ベンゾインセレナゾール
−３（２Ｈ）−オンおよびｔ２１Ｆ（１０ミリモル）の
Ｌ−システィンから得られる。。

収ｉ：４．ｏＩ！（理論１ｏ９７．８％）、Ｆｐ、ｉ９
２〜１９４℃ 実施例　２２゜５−（２−ベンジルカルバモイル−フェニルセレニル）
−Ｌ−システィンエチルエステルこｎは実施例１１と同
様にして２．８８ｇ（１０ミリモル）の２−ぺ／ジルー
１．２−インズイン七レナゾール−３（２Ｈ）−オ／お
よび１５Ｆ（１０ミリモル）のＬ−システィンエチルエ
ステルから得られる。

収廿：五９＆（理論全の８９％）、Ｆｐ、２２０℃（分
解）ベシュレンクテル・ハフラング外２名

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４は同一である
かまたは異なっていることがてき、各々は独立して水素
、ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿
４−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ
、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキ
シカルボニルであり、ｎは０または１〜４の整数であり
そしてＡはグルタチオン基またはα−アミノ酸基を表す
が、その際そのカルボキシル基はＣ＿１＿〜＿３−アル
コールでエステル化されたものであり、そのアミノ基は
アシル化されたものでありうる）で表わされるグルタチ
オンないしα−アミノメルカプトカルボン酸類のＳ−（
カルバモイル−フェニルセレニル）誘導体。２）式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２が同一であるかまたは異なっ
ていて、各々が独立して水素、弗素、塩素、メチル、メ
トキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ
であり）Ｒ＾３、Ｒ＾４が同一であるかまたは異なって
いて、各々が独立して水素、弗素、塩素、メトキシまた
はヒドロキシであり、ｎが０でありそしてＡがＬ−グル
タチオン基を表す前記第１項に記載の式（ I ）による
Ｌ−グルタチオンのＳ−（カルバモイル−フェニルセレ
ニル）誘導体。３）式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２が同一であるかまたは異なっ
ていて、各々が独立して水素、弗素、塩素、メチル、メ
トキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ
であり、Ｒ＾３、Ｒ＾４が同一であるかまたは異なって
いて、各々が独立して水素、弗素、塩素、メチル、メト
キシまたはヒドロキシであり、ｎが０または１〜４の整
数でありそしてＡがＬ−システイン基を表す前記第１項
に記載の式（ I ）によるＬ−システインのＳ−（カル
バモイル−フェニルセレニル）誘導体。４）水と混和性の溶媒に約等モル量溶解した式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは式
（ I ）に記載の定義を有する）の１，２−ベンゾイソ
セレナゾロンを式（III）Ａ−ＳＨ（III）（式中、Ａは式（ I ）に記載の定義を有する）で表わ
される各メルカプト基含有化合物の水溶液と室温で撹拌
しながら反応させることを特徴とする前記第１〜３の各
項の記載による式（ I ）の化合物の製法。５）活性成分として前記第１〜３の各項の記載による式
（ I ）の化合物を通常の製薬上の補助剤および担体と
の混合物で含有することを特徴とする製剤。