JPS5810565A - トリプトフアン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なトリプトファン誘導体及びその製法に関
し、更に詳しくは一般式 （但し、Ｒ１は水酸基又は低級アルコキシ基を表わし、
Ｂ！は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ハロゲン原子又はニトロ基を表わす。）で示されるＮ″
−ベンジルチオ・チオカルボニル−トリプトファン類化
合物及びその製法に関する。

本発明の化合物（Ｉ）は、すぐれた血中脂質低下作用及
び過酸化脂質生成抑制作用を有すると共に肝機能障害等
の副作用が少なく、血中脂質低下剤及び抗動脈硬化剤と
して有用な医薬化合物となるものである。

本発明化合物（Ｉ）の具体例としては、一般式〔Ｉ〕に
おいてＲ１が水酸基；又はメトキシ基、エトキシ基の如
き低級アルコキシ基であり、ｔが水素原子；メチル基、
エチル基の如き低級アルキル基；メトキシ基、エトキシ
基の如き低級アルコキシ基；塩素原子の如きハロゲン原
子；又はニトロ基等である化合物があげられる。これら
の化合物のうち好ましいものとしては、一般式〔■〕に
おいでＶが水酸基又はエトキシ基であり、Ｖが水素原子
、メチル基、メトキシ基、塩素原子又はニトロ基である
化合物があげられる。

本発明によれば、目的化合物ＣＩ）　１１一般式（但し
、　ｉｌは前記と同一意味を有する。）で示されるトリ
プトファン類化合物を二硫化炭素（Ｃ８Ｉ）及び一般式 （但し、Ｘは）・ロゲン原子を表わし、Ｖは前記と同一
意味を有する。） で示されるベンジル／１ライド類と反応させることｋよ
）製造することができる。又、目的化合物（Ｉ）のうち
ＩＬｌが低級アルコキシ基である化合物は、上記反応よ
り得られた一般式 （但し、Ｖは前記と同一意味を有する。）で示される化
合物をエステル化して一般式（但し、Ｒ”は低級アルキ
ル基を表わす。）で示される化合物とすることにより製
造することができる。

以下本発明の反応を具体的に説明する。

化合物（ＩＩ）と二硫化炭素（ＣＳｓ　）及び化合物（
ＩＮ）の反応は適当な溶媒中脱酸剤の存在下に実施する
ことができる。脱酸剤としては１例えば水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム。

アンモニアの如き無機塩基、或いはトリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピ
リジン、塩基性イオン交換樹脂の如き有機塩基があげら
れる。溶媒としては、水或いは水と有機溶媒（例えば、
エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グイグ
ライム、モノグライム等）との混合溶媒があげられる。

本反応は一２０℃〜５０℃、特にθ℃〜８０℃で実施す
るのが好ましい。

化合物〔ト４〕のエステル化反応は化合物Ｃｌ−１）と
ＲＩ　ＯＨ（但し、Ｒ″は前記と同一意味を有する。）
で示されるアルコール類とをチオニルクロリドもしくは
適当な酸触媒（例えば、塩化水素、硫酸。

トルエンスルホン酸、酸性イオン交換樹脂など）の存在
下に実施することができる。式ｖＯＨで示されるアルコ
ール類としては９例えばメタノール。

エタノール、グロパノールなどが好適にあげられる。本
反応＄１−４（１−１００℃、特に−２００〜７０℃で
実施するのが好ましい。

かくして得られる本発明の化合物ＣＩ）のうちＶが水酸
基である化合物全医薬として使用する場合。

遊離カルボ／酸の形で使用できるが、その薬理的に許容
しうる塩の形でも使用することができる。

このような塩としては９例えばナトリウム塩、カリウム
塩、リチウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム、マ
グネシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、メチルアミン
、エチルアミン、ジエチルアミ７ｅ　　ト’）エチルア
ミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、シク
ロヘキシルアミン、シンクロヘキシルアミン、エタノー
ルアミン、ジェタノールアミン、オルニチン、リジン、
アルギニンの如き非毒性アミンもしくは塩基性アミノ酸
との塩またはカルニチンとの塩などが適している。

本発明の化合物ＣＩ）　’ｔ−医薬として用いる場合。

経口的にも非経口的にも投与してもよい。本発明の化合
物（Ｉ）を経口的に投与する場合は１例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤等とすることができ。

それらは慣用の賦形剤１例えば炭酸カルシウム。

リン酸カルシウム、とうもろこしでんぷん、ジャカイモ
でんぷん、砂糖、ラクトース、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等を含有していてもよい。

ま九、水性もしくは油性けん濁剤、溶液、シロップ、エ
リキシル剤等の如き液剤としてもよい。

さらに、非経口的に投与する場合は１例えに注射用製剤
、坐剤などとし、注射用製剤とする場合は溶液又はけん
濁液のような形態で与えられ、それらは注射用蒸留水、
精油（例えば、ビーナツツ油、とうもろこし油）或い線
非水溶媒（例えば。

ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、
ラノリン、ココナツツ油など）を含有していてもよい。

岡９本発明の化合１１１１ｊ　（Ｉ）はＤＬ体、Ｄ体、
Ｌ体とともに有効であるが、主作用の強さ、毒性の強さ
などよりしてＬ体を使用するのが一層好ましい。

実験例１ （脂質低下作用） 検体をラット用粉末飼料ＫＯ，１％の割合で混合し、骸
混合物ｔ−５Ｄ系雄性ラット（体重；１２０〜１４０１
，１群６匹）に１週間自由摂取させた後、エーテル麻酔
下に尾部より採血し、その後速やかに肝臓を摘出して計
重量を測定した。一方。

採血した血液を用いて血清コレステロール量を１ａｌＬ
法（Ａｍｅｒ、Ｊ、　ＣＩ　ｉｎ　−Ｐｓｉｔｈｏｌ、
　、　Ｖｏｌ　２４．　ＰＰ１８０７（１９５４）　）
　、血清トリグリセリド量をＶａｎＨａｎｄｅｌ−Ｚｉ
ｌ　ｖｅｒｓｍｉｔ法（Ｊ、Ｌａｂ、　＆　Ｃ１ｉｎｌ
Ｍｅｄ、、　Ｖｏｌ　５Ｑ　；デＰ１５ｇ（１９５７）
　）　Ｋより測定した。これらの結果から下式により血
清コレステロール及びトリグリセリド低下率並びに肝相
対重量増加率を求めた。

その結果は下記第１表の通りである。

実験例２ （過酸化脂質生成抑制作用） リン酸緩衡液（０，０６７Ｍ、　ＰＨ７，４）　２．４
ｍ／、　１０％ラット脳ホモゲネート０．５ｇ／及び検
体を溶かしたエタノール溶液（検体濃度１（ｒ”Ｍ　）
　０．ＩＩＩｔを混合し、３７ｔｒＥ置き、８０分後Ｅ
ｇｏ％トリク°ロロ酢酸溶液ｌＩＩ／ｌｌ−加えた。過
酸化脂質量はチオバルビッール酸を用いる比色法（Ｊ、
ＲｏｂａＫ、　ｅｔ　ａｌ、。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　Ｖｏｌ、
　ｇ５．　Ｉ”ｐ２２８７（１９７６）　）ｋよシ測定
した。過酸化脂質生成抑制率は下式により求めた。その
結果は下記第２表の通シである。

第　　　　２　　　　表 実施例１ Ｌ−）リプドアアン１ｇ、　８　ｆの５０％エタノール
１５０ｇ／溶液に２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム６０ｇ／及
び二硫化炭素３．６−を加え、室温でかく拌する。該混
合物にベンジルプロミド１０．２ｆを１．５時間要して
滴下し、室温で３時間かく拌する。反応終了後。

反応液を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残置に水及
びエーテルを加え、よく振とりする。水層を分取し、１
０％塩酸で液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水で洗浄し、乾燥後溶媒を減圧下に留去する。油
状の残置をエーテルに溶解し、シクロヘキシルアミン４
．２ｆを滴下し。

析出結晶をろ取し、メタノールよシ再結晶する。

この結晶にＩＯＸクエン酸溶液及びエーテルを加え、よ
く振とうする。エーテル層を分取し水で洗浄後、乾燥し
、エーテルを減圧下に留去することによｆｉＮ″−ベン
ジルチオ・チオカルボニル−Ｌ−トリブトファン８．２
１を淡黄色樹脂状物質として得る。

収率：８７！Ｘ ＩＲｙ’４％番ａｍ”：ｓｓ　　５　ｏ、　　　１７２
０．　　　ｔａ゛ｏｏ、　　１５５０〔α〕＾＋４１．
８°（Ｃ＝１．０．メタノール）実施例２ Ｌ−トリブトファン１２．８９の５０％エタノール１５
０ｇ１／溶液ｒ２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム６０ｍ／及び
二硫化炭素８．６＋＋ｇ／を加え、室温で２時間かく拌
する。紋混合物に４−クロロペンジルクロリ、ド９．７
ｆを１時間要して滴下し室温で２時間かく拌する。

反応終了後１反応液を減圧下に濃縮して溶媒を留去する
。残渣に水及びエーテルを加え、よく振とうする。水層
を分堆し、１０％塩酸で液性を酸性とし、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水で洗浄し、乾燥後溶媒を減圧下に
留去する。油状の残液をエーテルに溶解し、シクロヘキ
シルアミン４．５クエン酸溶液及びエーテルを加えて、
よく振とうする。エーテル層を分取し、水で洗浄後、乾
燥し。

エーテルを減圧下に留去することによシＮ”−（４クロ
ロベンジルチオ・チオカルボニル）−Ｌ−）リプトラア
ン１０．１１ｔ−淡黄色粉末として得る。

収率：４２％ Ｍ、Ｐ、４１３ｔ：：〜５２℃ ■訃塁計ｔｓ−”　：　８８ｇ０．１７１０．１４９０
〔α９％０＋８６．２°（Ｃ＝１．０．メタノール）実
施例８ Ｌ−）リプトンアン１Ｌ８ｆｏ５０ １　５　０ＩＩｌ溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム６０ｍ及
び二硫化炭素８．６ｄを加え，室温にて２時間かく拌す
る。該混合物に４−メチルベンジルクロリド８．４ｆを
１．５時間要して滴下，！温で８．５時間かく拌する。

反応終了後１反応液を減圧下に濃縮して溶媒を留去する
。残渣に水及びエーテルを加え、よく振とうする。水層
を分取し、１０％塩酸で液性を酸性とし、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水で洗浄し、乾燥後溶媒を減圧下に
留去する。油状の残渣をエーテルに溶解し、シクロヘキ
シルアミン４．Ｏｆを滴下し、析出結晶をろ取し、イソ
プロピルアルコールによ）再結晶する。この結晶に１０
％クエン酸溶液及びエーテルを加えてよく振とうする。

エーテル層を分取し、水で洗浄後乾燥し。

エーテルを減圧下に留去する仁とによｐ、Ｎ′−（４−
メチルベンジルチオ・チオカルボニル）　−Ｌ−トリプ
トファン８．４Ｉを淡黄色粉末として得る。

収率：８６Ｘ Ｍ、Ｐ、　　５５℃〜５７℃ １’ｌＬｙニ一番３−”　：　８４８０．８８５０．１
１２０．１６１０゜１５５０、１５１０ 〔α３丁　＋８９．２°（Ｃ＝１，０．　　メタノール
）実施例４ Ｌ−トリプトファン１ｇ、ｓｆ及び炭酸カリウム８．８
ｆの５０Ｘエタノール２６０ｓ／溶液に二硫化炭素７．
９ｓｌ／１ｌ−１４℃〜１７ｔで１０分間を要して滴下
し、１７℃〜２１１で１時間かく拌する。該混合物に４
−ニトロベンジルプロミド１９．４９を加え。

室温で１８時間かく拌する。反応終了後９反応液を減圧
下に濃縮して溶媒を留去する。残渣に水及びエーテルを
加え、よく振とうする。水層を分取し、１０％塩酸で液
性を酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗
浄し、乾燥後溶媒を減圧下に留去する。油状の残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝５０：ｌ）で精製することによシ、Ｎ″−（
４−二トロペンジルチオ・チオカルボニル）−Ｌ−）リ
グトファン１０．８１を黄色粉末状物として得る。

収率：４１％ Ｍ、？、　　７４℃〜７９℃ ＩＲν　３　　、８４００．８８ｇ０．１７１０．１５
１０（α）”、”　　＋６２．２°（Ｃ＝１．１．ｚ／
／−ｋ）実施例５ Ｌ−トリプトファン１０．２　Ｆの５０％エタノール１
２５Ｗｔに２Ｎ水酸化ナトリウム５０耐を加え。

この溶液に二硫化炭素８．０−を１０℃〜１４℃で６分
間要して滴下し、室温で２時間かく拌する。

該混合物に４−メトキシベンジルクロリド７．８ｆｔ−
１８℃〜１８℃で５０分間にて滴下し、室温で２．５時
間かく拌する。反応液にＩＯＸ塩酸を加えて液性を中性
とし、該溶液を減圧下ＥｊｌＪ１する。

得られた濃縮液に１０％塩酸を加えて液性を酸性とし、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗浄し、乾燥後溶
媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）
で精製することにより。

Ｎ’−（４−メトキシベンジルチオ・チオカルボニル）
−Ｌ−）リプトファン９．６ｆを黄色粉末状物として得
る。収率：４８％ Ｍ、Ｐ、　　６８．５℃〜６７．５℃ ＩＩＬｙ、：’：４ｍ−”　＝　８４１Ｌ　８８２５ｍ
　１７１５．１５１０〔α）％１＋ｓｏ、ｇ０（Ｃ＝１
．０．クロロホルム）実施例６ 実施例１で得九Ｎ′−ベンジルチオ・チオカルボニル−
Ｌ−）リプトファンのシクロヘキシルアンモニウム塩ｑ
、ｌｙ＠酢酸エチルにけん濁し、該けん濁液に０．５Ｍ
クエン酸溶液を加えて激しくかく拌する。酢酸エチル液
を分取後、水で洗浄し、１乾燥後減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残渣のエタノール５０ｍ溶液にチオニルク
ロリド２．１ｆを一２８℃で滴下し、その後徐々に温度
を上げながら室温で１８時間かく拌する。さらに、７０
ｒで９０分間かく拌する。反応終了後１反応液を減圧下
に濃縮して溶媒を留去する。残渣をエーテルに溶解し、
水、ＩＮ炭酸カリウム、水で順次洗浄し。

乾燥後溶媒を減圧下に留去することにより、Ｎ″−ベン
ジルチオ・チオカルボニル−Ｌ−トリプト７アンエチル
エステル５．７ｇを淡黄色油状物として得る。収率：９
５％ ＩＲｓ’、；：ｃＩｒ”　：　８４１０．８８８０．１
７２５．１４９０Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ　：　８９８．２７
５．２１６．１２８．１２８．９１（α）’、’　　＋
７．６°（Ｃ＝１，０．　　エタ／−ル）代理人　弁理
士　中部　正二 自発手続補正書 昭和！２年７２ｆ１２ｒ日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和り年特許願第　（ｏ（、ｙｏｏ’ｌ　　号２、発明
の名称 日つ°雪４ンも６番４−ＩＰｌ心“゛ｈ７蓄痣３、補正
をする者 事件との関係　特許出願人 大阪府大阪市東区道修町３丁目２１番地（〒５４１）（
２９５）田辺製薬株式会社 代表者　松　原　−部 ４、代理人 大阪府大阪市淀川区加島３丁目１６番８９号（〒５３２
）田辺製薬株式会社内 （６４６１）弁理土中嶋正二・ （置　０６−３０１−１２２１　　特許室）５、補正に
より増加する発明の数 ６、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ７、補正の内容 別紙の通り 補　　正　　の　　内　　容 １、明細書第８頁、ｈから１行目の 「シクロヘキシルアミン」を ［シクロヘキシルアミン、１に訂正する。

２、明細書第９頁、下から５行目の 「Ｚｉｌ　ｖｅｒＲｍｉｔ法」を ｆ：　Ｚｉｌｖ＠ｒｓＩＩＩｉｔ法」に訂正する。

３、明細書第１２頁２．下から８行目の［室温でかく拌
する。］を ［゛室温で２時間かく拌する。］１こ訂正する。

代理人　弁理士　中　鴫　正　ニ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （但し＊Ｒ”ｔｉ水酸基又は低級アルコキシ基を表わし
   、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
   、ハロゲン原子又はニトロ基を表わす。）で示されるＮ
   ″−ベンジルチオ・チオカルボニル−トリプトファン類
   化合物もしくはその薬理的に許容しうる塩。 ２、一般式（Ｉ）においてＶが水酸基であり、Ｒ″が塩
   素原子である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、一般式〔Ｉ〕においてＲ１がエトキシ基であり。 Ｂｌが水素原子である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 −一般式〔Ｉ〕においてＴＬｌが水酸基であり、Ｒ１が
   エトキシ基である特許請求の範Ｓ第１項記載の化合物。 ５、一般式 （但し、Ｒ１は水酸基又は低級アルコキシ基を表わす。 ） で示されるトリプトファン類化合物を二硫化炭素（Ｃ８
   ｍ）及び一般式 （但し、Ｘに）・ロゲン原子を表わし、Ｂ−″は水素原
   子、低級アルキル基、低級アルコキ／基、ノ＼ロゲン原
   子父にニトロ基を表わす。） で示されるべ／ジルノ・ライド類とを反応させ１次いで
   所望により生成物をその薬理的に許容しうる塩とするこ
   とを特徴とする一般式 （但し、Ｒ１及びＲ１線前記と同一意味を有する。）で
   示されるＮ′−ベンジルチオ・チオカルポニルートリグ
   トファン類化合物もしくはその薬理的に許容しうる塩の
   製法。 ６、一般式 （但し　Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
   キシ、ハロゲン原子又はニトロ基を表わす。）で示され
   るＮ“−ベンジルチオ・チオカルボニル−トリプトファ
   ン類化合物をエステル化することを特徴とする一般式 （但し　Ｒ１は低級アルキル基を表わし、Ｒ３は前記と
   同一意味を有する。） で示されるｆ−ベンジルチオ・チオカルボニル−トリプ
   トファンエステル類化合物の製法。