JPS6156125A - メシル酸ガベキサ−ト製剤 - Google Patents
メシル酸ガベキサ−ト製剤Info
- Publication number
- JPS6156125A JPS6156125A JP59177512A JP17751284A JPS6156125A JP S6156125 A JPS6156125 A JP S6156125A JP 59177512 A JP59177512 A JP 59177512A JP 17751284 A JP17751284 A JP 17751284A JP S6156125 A JPS6156125 A JP S6156125A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mesylate
- cyclodextrin
- gabexate mesylate
- gabexate
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はシクロデキストリンを配合することにより、組
織及び血球に対する刺激性を低減し、且つ、水溶液中で
の安定性を向上した医療上有用な、メシル酸ガベキサー
ト製剤に関する。
織及び血球に対する刺激性を低減し、且つ、水溶液中で
の安定性を向上した医療上有用な、メシル酸ガベキサー
ト製剤に関する。
メシル酸ガベキサート〔化学名：４−（６−ゲアニジノ
ヘキサノイルオキシ）安息香酸エチル・メタンスルホン
酸塩〕は優れた抗トリプシン、抗カリクレイン及び抗プ
ラスミン作用を有する蛋白分解酵素阻害剤で膵炎、汎発
性血管内血液凝固症、消化管痕、皮膚びらん、潰瘍の治
療剤等として臨床で広く使用されている。
ヘキサノイルオキシ）安息香酸エチル・メタンスルホン
酸塩〕は優れた抗トリプシン、抗カリクレイン及び抗プ
ラスミン作用を有する蛋白分解酵素阻害剤で膵炎、汎発
性血管内血液凝固症、消化管痕、皮膚びらん、潰瘍の治
療剤等として臨床で広く使用されている。
従来技術及び発明が解決しようとする問題点メシル酸ガ
ベキサートは一般に凍結乾燥品として製剤化され市販供
給されておｈ１使用に際しては、用時ブドウ糖又はリン
ゲル液を用いて溶かし点滴静注される。しかるにメシル
酸ガベキサートは強い局所障害性を有するため、水剤の
投与量又は長寿速度が増加すると、血管内壁を障害し、
静脈炎を起こすばかねでなく、注射部位の血管病、発赤
、炎症等の副作用があられれることがあわ、その場合に
は投与量の減量又は長寿を中止しなければならない。更
にメシル酸ガベキサートは水溶液状態あるいは水分の共
存下で極めて不安定な化合物であｈ１製剤の製造工程や
使用に際しての点滴静注時に分解物の増加することが知
られており、使用にあたり極めて多くの制約があった。
ベキサートは一般に凍結乾燥品として製剤化され市販供
給されておｈ１使用に際しては、用時ブドウ糖又はリン
ゲル液を用いて溶かし点滴静注される。しかるにメシル
酸ガベキサートは強い局所障害性を有するため、水剤の
投与量又は長寿速度が増加すると、血管内壁を障害し、
静脈炎を起こすばかねでなく、注射部位の血管病、発赤
、炎症等の副作用があられれることがあわ、その場合に
は投与量の減量又は長寿を中止しなければならない。更
にメシル酸ガベキサートは水溶液状態あるいは水分の共
存下で極めて不安定な化合物であｈ１製剤の製造工程や
使用に際しての点滴静注時に分解物の増加することが知
られており、使用にあたり極めて多くの制約があった。
本発明者らは上記メシル酸ガベキサートの局所障害性と
水分共存下での安定性を改善するべく、鋭意検討した結
果、全く意外にも、メシル酸ガベキサートにシクロデキ
ストリンを配合したメシル廠ガペキサート製剤をｌＩ＃
ｍすることＩどよｈ１メシル酸ガペキサートのもつ局所
障害性が顕著に低減され、水分共存下での安定性が向上
し、さらにシフロブキス） ＩＩンを配合したことでメ
シル酸ガベキサートの有効性に何ら影響を及ぼさないこ
とを見い出し本発明を完成ｌ−た。
水分共存下での安定性を改善するべく、鋭意検討した結
果、全く意外にも、メシル酸ガベキサートにシクロデキ
ストリンを配合したメシル廠ガペキサート製剤をｌＩ＃
ｍすることＩどよｈ１メシル酸ガペキサートのもつ局所
障害性が顕著に低減され、水分共存下での安定性が向上
し、さらにシフロブキス） ＩＩンを配合したことでメ
シル酸ガベキサートの有効性に何ら影響を及ぼさないこ
とを見い出し本発明を完成ｌ−た。
すなわち、本発明の目的は、今迄のメシル酸ガベキサー
トの使用上の制約となっていた局所ＭＷ性と安定性を著
しく改善せしめた、医療上有用なメシル１牧ガベキサー
ト製剤を提供することｌζある。
トの使用上の制約となっていた局所ＭＷ性と安定性を著
しく改善せしめた、医療上有用なメシル１牧ガベキサー
ト製剤を提供することｌζある。
間ｍｔ解決するための手段
メシル酸ガベキサートの局所障害性と安定性を改善する
手段として本発明ではシクロデキストリンを使用する。
手段として本発明ではシクロデキストリンを使用する。
本発明に用いられるシクロデキストリンはでんぷんにあ
る種のアミラーゼを作用して得られる６〜８あるいはそ
７１以上のＤ−グルコース単位がａｌ −１，４
グリコシド結合によね結合した環状構造を有する化合物
である。シクロデキストリンはＤ−グルコース構成単位
の数によりα型、β型及びｒ型の３種類が存在するが、
これらの性質を表１にまとめて示す。
る種のアミラーゼを作用して得られる６〜８あるいはそ
７１以上のＤ−グルコース単位がａｌ −１，４
グリコシド結合によね結合した環状構造を有する化合物
である。シクロデキストリンはＤ−グルコース構成単位
の数によりα型、β型及びｒ型の３種類が存在するが、
これらの性質を表１にまとめて示す。
表１ シクロデキストリンの性質
本発明で使用されるシクロデキストリンとしてはα型、
β型、ｒ型またはこれらの２種以上の混合物が挙げられ
る。メシル酸ガベキサートに対するシクロデキストリン
の配合比はモル比で０２５以上であればよく、好ましく
は０５以上がよく、更に好ましくは、１．０以上がよい
。
β型、ｒ型またはこれらの２種以上の混合物が挙げられ
る。メシル酸ガベキサートに対するシクロデキストリン
の配合比はモル比で０２５以上であればよく、好ましく
は０５以上がよく、更に好ましくは、１．０以上がよい
。
本発明のメシル酸ガベキサート製剤は水の共存下にメシ
ル酸ガベキサートとシクロデキストリンを混練するか、
あるいは、必要に応じてこれに添加剤を加え、噴霧乾燥
するか、水にメシル酸ガベキサートとシクロデキストリ
ンを適切な割合に溶解し攪拌したのち凍結乾燥すること
によって調製することができる。その他メシル酸ガベキ
サートとシクロデキストリンが十分に接触した状態で存
在すればいかなる方法でも調製できる。
ル酸ガベキサートとシクロデキストリンを混練するか、
あるいは、必要に応じてこれに添加剤を加え、噴霧乾燥
するか、水にメシル酸ガベキサートとシクロデキストリ
ンを適切な割合に溶解し攪拌したのち凍結乾燥すること
によって調製することができる。その他メシル酸ガベキ
サートとシクロデキストリンが十分に接触した状態で存
在すればいかなる方法でも調製できる。
本発明のメシル酸ガベキサート製剤を注射剤とする場合
は、薬効を発現しうる量のメシル酸ガベキサートとシク
ロデキストリンを含み、必要ならば薬学上許容される添
加剤や、等張化剤、ｐＨ！ＩＩ整剤等を加え、注射用蒸
留水に溶かし、適当な方法で滅菌するか或は無菌操作法
により調製する。
は、薬効を発現しうる量のメシル酸ガベキサートとシク
ロデキストリンを含み、必要ならば薬学上許容される添
加剤や、等張化剤、ｐＨ！ＩＩ整剤等を加え、注射用蒸
留水に溶かし、適当な方法で滅菌するか或は無菌操作法
により調製する。
更ＩＣ凍結乾燥することによｈ用時溶解の製剤としてＩ
！Ｉｌ製することができる。
！Ｉｌ製することができる。
以下に本発明の実施例を挙げるが本発明はこれによね、
限定されるものではない。
限定されるものではない。
実施間ｌ
メシル酸ガベキサート２ｇに蒸留水を加えて溶かし、全
量を１００−とする。この溶液ｌＯｄずつを正確にとり
α−シクロデキストリンＣ以下α−ＣＤと略記する）を
それぞれ０１６６９゜０２３３９．０４６６ｇ、０９３
２ｇ加えて溶かした後、蒸留水を加えて、各々全量２０
−とじ、以下のメシル酸ガベキサート製剤を得る。
量を１００−とする。この溶液ｌＯｄずつを正確にとり
α−シクロデキストリンＣ以下α−ＣＤと略記する）を
それぞれ０１６６９゜０２３３９．０４６６ｇ、０９３
２ｇ加えて溶かした後、蒸留水を加えて、各々全量２０
−とじ、以下のメシル酸ガベキサート製剤を得る。
Ａ：メシル酸ガベキサート寡α−ＣＤのモル比１：α２
５の水溶液 Ｂ；メシル酸ガペキサート：α−ＣＤのモル比１Ｉ０５
の水溶液 Ｃ：メシル酸ガベキサート−α−ＣＤのモル比１＋１の
水溶液 Ｄ：メシル酸ガベキサート：α−ＣＤのモル比ｌ：２の
水溶液 実施間２ メシル酸ガベキサート２ｇに蒸留水を加えて溶かし、全
量を１００−とする。この溶液ｌ０Ｉ１１１！ずつを正
確にとり、β−シクロデキストリン（以下えて各々全量
２０−とじ以下のメシル酸ガベキサート製剤を得る。
５の水溶液 Ｂ；メシル酸ガペキサート：α−ＣＤのモル比１Ｉ０５
の水溶液 Ｃ：メシル酸ガベキサート−α−ＣＤのモル比１＋１の
水溶液 Ｄ：メシル酸ガベキサート：α−ＣＤのモル比ｌ：２の
水溶液 実施間２ メシル酸ガベキサート２ｇに蒸留水を加えて溶かし、全
量を１００−とする。この溶液ｌ０Ｉ１１１！ずつを正
確にとり、β−シクロデキストリン（以下えて各々全量
２０−とじ以下のメシル酸ガベキサート製剤を得る。
Ｅ；メシル酸ガベキサート−β−ＣＤのモル比ｌ：０５
の水溶液 Ｆ：メシル酸ガベキサート：γ−ＣＤのモル比ｌ：ｌの
水溶液 実施列３ メシル酸ガベキサート１ｇにα−ＣＤ２ｇを加え、生理
食塩液を加えて溶かし、全量を１２５ｍ７！とする。以
下常法に従って無菌ろ過した後１２．５−ずつをアンプ
ルに充填して溶閉し、１アンプル当りＯｌｇのメシル酸
ガベキサートを含む注射剤アンプル１０本を得る。
の水溶液 Ｆ：メシル酸ガベキサート：γ−ＣＤのモル比ｌ：ｌの
水溶液 実施列３ メシル酸ガベキサート１ｇにα−ＣＤ２ｇを加え、生理
食塩液を加えて溶かし、全量を１２５ｍ７！とする。以
下常法に従って無菌ろ過した後１２．５−ずつをアンプ
ルに充填して溶閉し、１アンプル当りＯｌｇのメシル酸
ガベキサートを含む注射剤アンプル１０本を得る。
実施Ｎ４
メシル酸ガベキサート２ｇにβ−ＣＤ２ｇを加え、注射
用蒸留水を加えて溶かし、全量を２００ｍ１とする。以
下常法に従って無菌ろ過した後１〇−ずつをバイアルび
んに充填し、凍結乾燥したのち、打栓、密封しｌバイア
ル５１０１ｇのメシル酸ガベキサートを含む用時溶解の
注射剤バイアル２０本を得る。
用蒸留水を加えて溶かし、全量を２００ｍ１とする。以
下常法に従って無菌ろ過した後１〇−ずつをバイアルび
んに充填し、凍結乾燥したのち、打栓、密封しｌバイア
ル５１０１ｇのメシル酸ガベキサートを含む用時溶解の
注射剤バイアル２０本を得る。
実施例５
メシル酸ガベキサート２ｇに注射用蒸留水を加えて溶か
し、全量を２０ｍとする。一方γ−ＣＤ４ｇに注射用蒸
留水を加えて溶かし、全量を２０−とする。内溶液を常
法に従って各々無菌ろ過した後、メシル酸ガベキサート
溶液ｌ−ずつをバイアルびんに充填し、更にｒ−ＣＤ溶
液ｌ ｍｅずつを加え、混合する。これらを凍結乾燥し
たのち打栓、密封し、ｌバイアル当り、０１ｇのメシル
酸ガベキサートを含む用時溶解の注射剤バイアル２０本
を得る。
し、全量を２０ｍとする。一方γ−ＣＤ４ｇに注射用蒸
留水を加えて溶かし、全量を２０−とする。内溶液を常
法に従って各々無菌ろ過した後、メシル酸ガベキサート
溶液ｌ−ずつをバイアルびんに充填し、更にｒ−ＣＤ溶
液ｌ ｍｅずつを加え、混合する。これらを凍結乾燥し
たのち打栓、密封し、ｌバイアル当り、０１ｇのメシル
酸ガベキサートを含む用時溶解の注射剤バイアル２０本
を得る。
実施例６
メシル酸ガベキサート１ｇにα−ＣＤ２．！ｉ’を加え
、注射用蒸留水を加えて溶かし、全量を５０−とする。
、注射用蒸留水を加えて溶かし、全量を５０−とする。
以下常法に従って無菌ろ過した後５ ｍｌずつをバイア
ルびんに充填し、凍結乾燥したのち打栓、密封し、ｌバ
イアル当りα１ｇのメシル酸ガベキサートを含む用時溶
解の注射剤バイアル１０本を得る。
ルびんに充填し、凍結乾燥したのち打栓、密封し、ｌバ
イアル当りα１ｇのメシル酸ガベキサートを含む用時溶
解の注射剤バイアル１０本を得る。
実施例７
［メシル酸ガベキサート１ｇにα−ＣＤ２＃、Ｄ−マン
ニラ） ４．３ ｇを加え注射用蒸留水を加えて溶かし
、全量を５０−とする。以下常法に従って無菌ろ過した
後５−ずつをバイアルびんに充填し、凍結乾燥したのち
、打栓、密封し％ ｌバイアル当り０１ｇのメシル酸ガ
ベキサートを含む用時溶解の注射剤バイアル１０本を得
る。
［メシル酸ガベキサート１ｇにα−ＣＤ２＃、Ｄ−マン
ニラ） ４．３ ｇを加え注射用蒸留水を加えて溶かし
、全量を５０−とする。以下常法に従って無菌ろ過した
後５−ずつをバイアルびんに充填し、凍結乾燥したのち
、打栓、密封し％ ｌバイアル当り０１ｇのメシル酸ガ
ベキサートを含む用時溶解の注射剤バイアル１０本を得
る。
試験結果
実施Ｎ１及び２で得た、本発明製剤のメシル酸ガベキサ
ート水溶液Ａ−Ｆの４０°における経時安定性をメシル
酸ガベキサートの１％水溶液を対照にして実施した結果
を図１及び図２に示す。
ート水溶液Ａ−Ｆの４０°における経時安定性をメシル
酸ガベキサートの１％水溶液を対照にして実施した結果
を図１及び図２に示す。
ベキサートを生理食塩液Ｃ日周）に溶かしたものを対照
にし、局所障害性の試験を行った結果を表２に示す。
にし、局所障害性の試験を行った結果を表２に示す。
障害度の判定は厚生省通達［注射剤の局所障害性に関す
る試験法Ｃ案）」（昭和５３年１２月）に準拠し、試験
は下記の様に行った。
る試験法Ｃ案）」（昭和５３年１２月）に準拠し、試験
は下記の様に行った。
体重３匂前後の日本白色種雄性ウサギを用い、メシル酸
ガベキサート及び実施例管）〜＋）の本発明の組成物の
浸透圧比を約１に調製した。０８％溶液をそれぞれウサ
ギの後肢外側広筋にｌ−宛筋注した。筋注後４８時時間
化屠殺剖検し、摘出した外側広筋を２０係ホルマリン液
に固定した。その後厚さ５朋のスライス筋肉片を作製し
、肉眼的観察を行うと同時に写真撮影した。また、これ
らの変化を病理組織学的にも確認した。
ガベキサート及び実施例管）〜＋）の本発明の組成物の
浸透圧比を約１に調製した。０８％溶液をそれぞれウサ
ギの後肢外側広筋にｌ−宛筋注した。筋注後４８時時間
化屠殺剖検し、摘出した外側広筋を２０係ホルマリン液
に固定した。その後厚さ５朋のスライス筋肉片を作製し
、肉眼的観察を行うと同時に写真撮影した。また、これ
らの変化を病理組織学的にも確認した。
表２ メシル酸ガベキサート及び本発明製剤の局所障害
性 グレード 」＋；高高度 十：中等度 ±：軽度 −：変化な１− 次に本発明の注射剤の溶血試験の結果を説明する。
性 グレード 」＋；高高度 十：中等度 ±：軽度 −：変化な１− 次に本発明の注射剤の溶血試験の結果を説明する。
メシル酸・ガベキサートに各種磯度のシクロデキストリ
ンを添加し、常法によね浸透圧比約１のメジ（ｌＯ） ル酸ガベキサート含量１ ％ （Ｗ／Ｖ ）の注射剤１
＋ｔ／にヘパリン加家兎全血０１−を混和し、３０分間
加温したのち低速で遠心分離し、溶血の程度を肉眼的に
観察した。なお、対照として生理食塩液及び注射用蒸留
水についても試験した。結果を表３に示す。
ンを添加し、常法によね浸透圧比約１のメジ（ｌＯ） ル酸ガベキサート含量１ ％ （Ｗ／Ｖ ）の注射剤１
＋ｔ／にヘパリン加家兎全血０１−を混和し、３０分間
加温したのち低速で遠心分離し、溶血の程度を肉眼的に
観察した。なお、対照として生理食塩液及び注射用蒸留
水についても試験した。結果を表３に示す。
表３ 溶血性試験結果
グレード −；溶血なし ＋８弱溶血溶血 廿；
溶血 血球の凝集 −：認めない ＋：わずかに変化を認ぬる
廿：完全に変化 以上述べたように本発明製剤は、メシル酸ガベキサート
の水溶液中の安定性を向上させ、局所障害性や血球への
刺激性を低下させることができる医療上有用なメシル酸
ガベキサート製剤であるー。
溶血 血球の凝集 −：認めない ＋：わずかに変化を認ぬる
廿：完全に変化 以上述べたように本発明製剤は、メシル酸ガベキサート
の水溶液中の安定性を向上させ、局所障害性や血球への
刺激性を低下させることができる医療上有用なメシル酸
ガベキサート製剤であるー。
第１．２図は、それぞれ実施例１．２で得られた本発明
製剤の経時安定性を示すグラフである。 第１図中、−〇−１−ロー、−（１−は、それぞれ実施
列ｌで得られた本発明製剤Ａ、Ｃ，Ｄを−・・・−はメ
シル酸ガベキサートのｌチ水溶液（対照）を表す。 第２図中−〇−、−〇−はそれぞれ実施例２で得られた
本発明製剤Ｅ、Ｆを・・・・・・・は、メシル酸ガベキ
サートの１チ水溶液（対照）を表す。
製剤の経時安定性を示すグラフである。 第１図中、−〇−１−ロー、−（１−は、それぞれ実施
列ｌで得られた本発明製剤Ａ、Ｃ，Ｄを−・・・−はメ
シル酸ガベキサートのｌチ水溶液（対照）を表す。 第２図中−〇−、−〇−はそれぞれ実施例２で得られた
本発明製剤Ｅ、Ｆを・・・・・・・は、メシル酸ガベキ
サートの１チ水溶液（対照）を表す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、メシル酸ガベキサートにシクロデキストリンを配合
した製剤。 ２、注射用凍結乾燥物である特許請求の範囲第１項記載
の製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59177512A JPS6156125A (ja) | 1984-08-28 | 1984-08-28 | メシル酸ガベキサ−ト製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59177512A JPS6156125A (ja) | 1984-08-28 | 1984-08-28 | メシル酸ガベキサ−ト製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6156125A true JPS6156125A (ja) | 1986-03-20 |
Family
ID=16032199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59177512A Pending JPS6156125A (ja) | 1984-08-28 | 1984-08-28 | メシル酸ガベキサ−ト製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6156125A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003089632A (ja) * | 2001-09-17 | 2003-03-28 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 注射用水性製剤 |
-
1984
- 1984-08-28 JP JP59177512A patent/JPS6156125A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003089632A (ja) * | 2001-09-17 | 2003-03-28 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 注射用水性製剤 |
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