JPH03215430A - 関節腔抗凝固剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用汁野］ 本発明の関節腔抗凝固剤は医療に関する、し従来技術の
説明］ 関節は二つ或いはそれ以上の骨か連絡するもので、その
関節面は軟骨に覆われている。　相対する骨端は結合織
性の膜で連絡されている．間節包と呼ばれ、その外側は
強靭な靭帯様構造を呈し、滑膜へ移行する。　内層は、
滑膜と呼ばれ、２〜３層の滑膜細胞によって覆われ、電
顕的には賞食作用を持つ組織球様のＡｌｉｌ胞とヒアル
ロン酸を分泌する線維芽細胞様のＢｉｔ胞に区別され、
両者の移行型はＣ細胞と呼ばれる。

滑膜は関節腔を満たす滑液の産生、代謝を司る，関節炎
の内、滲出性炎症は滑膜より始まるので、滑膜炎という
ことができる、 急性関節炎は、打撲、捻挫などによって起こる場合、周
囲組織の炎症の波及する場合および血行性の感染によっ
て起こる場合などがある。

滲出物の性状によって漿液性関節炎、線維素性閏節炎、
化膿性関節炎，淋菌性関節炎等がある。

慢性関節炎として慢性癒着性関節炎があり、慢性関節リ
ウマチの時にみられ，１−ばしば多くの関節か同時にま
た次々と冒される。　急性炎より移行することもあり、
また初めから慢性の経過を取ることもある、　また慢性
関節リウマチでも急性憎悪を繰り返す場合がある。　そ
して関節嚢は肥厚し、関節軟骨は変形を起こＬ、また関
節腔は！ｉｆ性或いは骨性に癒着し、変形のまま強直を
きたして運動不能となる，これら急性或いは慢性閏節炎
や閏節リウマ千に対して水溶性金製剤、Ｄ−ペニシラミ
ン抗リウマチ剤、アスピリンやインドメタシン等の解熱
鎮痛消炎剤、副腎皮質ホルモンである副腎皮質ステロイ
ド剤が投与されている， 感染性の関節炎やりウマチ様関節炎の際、ヒアルロン酸
の量が増加することが認められているが、この様な症状
にともなって検出されるヒアルロン酸は、完全な高分子
になっていない、つまり、その様な不完全な半合成品の
ヒアルロン酸では閏節機能を正常に保つことが出来ない
わけである。　まｔ：この様な症状が観察される場合、
ヒアルロン酸分解酵素であるヒアルロニダーゼの活性が
，著しく増加していることが認められている。　しかし
多くの場合、ヒドロコ！レチゾンと言うステロイドホル
モンによってヒアルロン酸は正常な高分子に合成され、
それによって痛みの激しい関節炎の症状が改善される６
　しかしステロイド製剤は薬の中でも鰻も使い方か難し
いものの一つであり、副作用には注意が必要とされてい
る。

［解決しようとする問題点］ 急性関節炎ならびに急性憎悪をむし返す慢性関節リウマ
チに於いて、滑膜血管の透過性冗進が起こり、滑膜は充
血、浮腫、フィブリン析出などの変化を起こし、滑膜細
胞は増殖して、絨毛を形成する。　この急性炎症が慢性
に移行するにつれて線維化による関節の拘縮や骨性の強
直を残す事が臨床的に大きな問題である。

フィブリン滲出時には関節液は粘性度や弾性度が低下し
、運動機能障害を起こす。　このフィブリンは練維芽細
胞などの間葉系細胞の侵入によりコラーゲン線維に置き
変わり、瘉痕化する，口問題点を解決する手段ｌ 関節炎に於ける関節腔のフィブリン析出の間題を解決す
るＨ法として，２イブリノゲンのフィブリンＩ＼の転ｆ
ヒを抑制するア〉チｌ・口冫ビンＩＩＩを関節腔内に投
与することを発案ｔる。

このアンチ１〜口〉ヒンＩＩＩを粘弾性物質で．らるヒ
アルロ〉酸ナトリウム水溶Ｚ＾に混合して用いれば、そ
の粘弾性のため、より長時間関節腔内に停まることが期
待できる、　本発明の関節腔抗凝固剤は関節腔の局所に
投与され、本来の血液凝固阻止剤の様な全身的な投与は
行わない。

本発明の薬剤と従来の関節炎に用いられている薬剤の複
合投与により、より効果的に関節炎の治療が行える二と
となる。

［ｆヤ用ｊ 急性関節炎に於ける関節の血管透過性九進状態に対して
、凝固系のトロンビン活性を強力に抑制するアンチ１・
ロンビンＩＩＩを滑膜腔に導入すると、滑脱腔でのフィ
ブリノゲンのフィ７リンへの転化か抑制される　　関節
腔内に析出するフィブリンの量を最小限に押さえること
により、慢性期の関節機能障害を軒くすることが出来ろ
，生木内物質として，１・ロンビン活性を阻害するアン
チ１一ロン・ビンが■からｖｔまで５ｔ類された、しか
しその後，実体が証明されたのは肝臓で合成さね、＠液
中に存在し　而液凝固を生埋的に調整するアンチトロン
ビンＶＪ（．ＡＴＩｎ）の．みである２ト【７ンビンの
活性を阻害ずるこのアンナ１・ロンビン■はその反応が
ヘパリンにより即峙的となる機横が解明されている６　
つまりヘパリン自体には抗凝固作用は無く、アンチトロ
ンビン■の抗凝固作用を加速する働きがある血液凝固阻
止剤としてのアンチトロンビン■は血液凝固異常に起因
する汎発付血管内凝固症候群＜ＤＥＣ）や先天性Ａ”Ｆ
ｌ欠乏症患者の血栓形成傾向時の治療剤とし゜〔その安
全性と有効性が認められている， ヒアルロン酸は人の血液中にら多量にあるＮアセチルグ
ルコサミンとグルクロン酸が交互に結合し、構成されて
いる高分子多糖類で生体適合性があるため，医工品とし
て用いても人体の拒否反応はほとんど無い。　ヒアルロ
〉酸は脊椎動物の結き組織の中でもＩ１帯、関節液およ
び硝子体に高濃度で存在する９　この医薬品としてその
枯弾性、保水性，透明性を持つ生体高分子化合物として
のヒアルロン酸ナトリウム水溶液は、変形性関節症治療
剤および、眼科での全層角膜移植術や眼内レンス移植手
術時の手術補助剤となっており、安全性と有効性が認め
られている。

［実施例］ 本発明の実施例では、分子量約５９．１）００〜、６５
．０００のア〉チ１・口冫ビンＩＩＩを少なくとも０．
５倍／′ｍ１配合し、水性注射剤として等張化剤、安定
剤及び緩衝剤を加え蒸留水で溶解し，関節腔に注入する
ものである，また、分子量約３５万一８００万のヒアル
ロン酸ナｌ・リウムに汁子量約５９，０００〜６５，０
００のアンチトロン′ヒンＩＩＩを少なくとも０．５倍
，／　ｍｌ配合し、水性注射剤として等張化剤、安定剤
及ひＩＩＷｉ剤を加え蒸留水で溶解し、関節腔に注入す
るものである。

本発明の薬剤に従来よりの関節炎或いは関節リウマ千痛
治療の薬剤を混合しても良いが，本発明の説明ではアン
チトロンビン■或いはアンチトロンビンＩＩＩとヒアル
ロン酸ナトリウムとを主配合として説明している。

アンチ｝・ロンビン■の１倍とは正常人の血液１　ｍｌ
中に含まれるア２チｌ・ロンビン■の量に相当する。

（実施例　１） 分子量約３５万〜１２０万のヒアルロン酸ナトリウムが
１　０　ｔｗ　．／　ｍｌ、分子量約５９，０００の入
アンチトロンビ＞′ｍが１０倍／ｍｌを配合し、等張化
剤、安定剤及び＊＊剤を添加、蒸留水で溶解し、関節腔
粘弾性抗凝固剤とした２（実施例　２》 分子量約７５万〜４００万のヒアルロン酸ナトリウムが
１０■／ｍ１，分子量約５９，０００の人アンチトロン
ビン■が５倍／　ｍｌを配合し、等張化剤、安定剤及び
緩衝剤を添加，蒸留水で溶解し、関節腔粘弾性抗凝固剤
とした。

（実施例　３》 分子量約５９，０００の人アンチ）・ロンビン■が１０
０倍，７ｍｌを配ｈし、＊張化剤，安定剤及び緩衝剤を
添和、蒸留水で溶解し、関節腔抗凝固剤とした。

実施例１〜３に討して等張『ヒ剤として塩化ナトリウム
を０．８重屓′３６、安定剤及び緩衝剤として、り冫′
酸水素ナｌ・リウムを０．２５■２７ｍ１，リン酸二水
素ナトリウムを０．０４■／　ｍｌ、クエン酸ナトリウ
ムを３．５■７ｍ１、Ｌ−グルタミン酸ナ１・リウムを
１０■／ｍｌ等の内、少なくとも一つ以上を配合した。

「発明の効宋」 本発明の関節腔抗凝固剤或いは関節腔粘弾性抗凝固剤を
急性の関節炎が起こった関節腔内に注入する二とにより
フィブリン析出を防ぎ、結果的に関節の拘縮ならびに強
直を防止すると予想される， 息性関節炎や〕性憎悪を繰り返す慢性関節リウマチ及び
炎症性変化を（’Ｐ　；変形性膝関節症にも適応が出来
る。

現在、整形外科領域に於いて、ク・ソショ冫作用による
関節の疼痛軽減を目的としてヒアルロ冫酸ナｌ−リウム
製剤の局所投与が行わｌ−ｔ“ζいる８本発明の関節腔
粘弾性抗凝固剤は、ヒアルロン酸ナトリウム製剤に同時
に抗凝固性を持たせる二とにより、すなわち一種のドラ
ッグ・デリバリー・システム（ＤＤＳ）として使用する
事によって単なる疼痛軽減剤としてたけではなく、慢性
期の関節機能Ｒ’＃の軽減を企画するものである。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）アンチトロンビンIIIと高分子ヒアルロン酸ナト
   リウムを主配合とした事を特徴とする関節腔粘弾性抗凝
   固剤。
2. （２）分子量約５９，０００〜６５，０００のアンチト
   ロンビンIIIを正常人血液１ｍｌ中のアンチトロンビン
   IIIを１倍とした時の少なくとも０．５倍／ｍｌ以上の
   配合とする事を特徴とし、等張化剤、安定剤及び緩衝剤
   を添加し、蒸留水で溶解した関節腔抗凝固剤。
3. （３）分子量約３５万〜８００万のヒアルロン酸ナトリ
   ウムを０．１〜２．０重量％と、分子量約５９，０００
   〜６５，０００のアンチトロンビンIIIを正常人血液１
   ｍｌ中のアンチトロンビンIIIを１倍とした時の少なく
   とも０．５倍／ｍｌ以上の配合とする事を特徴とし、等
   張化剤、安定剤及び緩衝剤を添加し、蒸留水で溶解した
   関節腔粘弾性抗凝固剤。