JPS6156128A - ドキソルビシンおよびその類縁体と陰イオン性ポリマ−との新規配合体、その製造法、および該配合体を含有する制癌作用を有する医薬組成物 - Google Patents
ドキソルビシンおよびその類縁体と陰イオン性ポリマ−との新規配合体、その製造法、および該配合体を含有する制癌作用を有する医薬組成物Info
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- JPS6156128A JPS6156128A JP60110620A JP11062085A JPS6156128A JP S6156128 A JPS6156128 A JP S6156128A JP 60110620 A JP60110620 A JP 60110620A JP 11062085 A JP11062085 A JP 11062085A JP S6156128 A JPS6156128 A JP S6156128A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ドキンルビシ／およびその類縁体と陰イオン
性＆ ＩＪママ−の新規配合体、その製造法、および該
配合体を含有する制癌作用を有する医薬組成物に関する
。
性＆ ＩＪママ−の新規配合体、その製造法、および該
配合体を含有する制癌作用を有する医薬組成物に関する
。
従来の技術
制癌剤の適当な水溶性高分子キャリヤ化合物への結合は
、癌の化学療法において、医薬の治療効果を改善するた
めの新たなアプローチとして提案されている。実際、大
ていの制癌剤（アンスラサイクリン抗生物質を包含する
）の治癒指数は小であり、かつ宿主毒性が、適用可能な
医薬の使用を主として制限し続けている。
、癌の化学療法において、医薬の治療効果を改善するた
めの新たなアプローチとして提案されている。実際、大
ていの制癌剤（アンスラサイクリン抗生物質を包含する
）の治癒指数は小であり、かつ宿主毒性が、適用可能な
医薬の使用を主として制限し続けている。
問題点を解決するための手段
本発明によれば、ジビニルエーテルおよび無水マレイン
の１；２規則的に交互するシクロポリマーが、ポリカル
ボキシＶ−）の形で、ドキソルビシンまたはその類縁体
に、アンスラサイクリンの１４０原子へのエステル結合
により結１ 合されて成るアンスラサイクリン−
陰イオン性ポリマー配合体が得られる。
の１；２規則的に交互するシクロポリマーが、ポリカル
ボキシＶ−）の形で、ドキソルビシンまたはその類縁体
に、アンスラサイクリンの１４０原子へのエステル結合
により結１ 合されて成るアンスラサイクリン−
陰イオン性ポリマー配合体が得られる。
ジビニルエーテルおよび無水マレイン酸の１：２規則的
に交互するシクロポリマーは、式：〔ジビニルエーテル
−無水マレイン酸 コポリマー（ＩＷＡ −ＭＡ ） ） を有するＤ■−臥またはピランコポリマーとしても公知
である。
に交互するシクロポリマーは、式：〔ジビニルエーテル
−無水マレイン酸 コポリマー（ＩＷＡ −ＭＡ ） ） を有するＤ■−臥またはピランコポリマーとしても公知
である。
このものは、強塩基を使用し、有利に１２以上の−で、
例えば０．２Ｎ−水酸化す） ＩＪウム水溶液で加水分
解することによりポリカルボキシレートの形に変換され
ることができる。ポリカルボキシＶ−）の形のナトリウ
ム塩は、式：〔ポリカルボキシレート形〕 を有する。
例えば０．２Ｎ−水酸化す） ＩＪウム水溶液で加水分
解することによりポリカルボキシレートの形に変換され
ることができる。ポリカルボキシＶ−）の形のナトリウ
ム塩は、式：〔ポリカルボキシレート形〕 を有する。
本発明のアンスラサイクリン−陰イオン性ポリマー配合
体は、生体中で、エステル結合を加水分解することによ
り遊離の形の医薬を除々に放出することができ、こうし
て医薬の薬理学的挙動が変更される。側鎖（Ｃ−１３，
０−１４）を介する結合が、光学的医薬活性に不可欠で
あると思われる医薬アミノ楯の変性を回避する。
体は、生体中で、エステル結合を加水分解することによ
り遊離の形の医薬を除々に放出することができ、こうし
て医薬の薬理学的挙動が変更される。側鎖（Ｃ−１３，
０−１４）を介する結合が、光学的医薬活性に不可欠で
あると思われる医薬アミノ楯の変性を回避する。
生体中の実験的腫瘍モデルにおける制癌作用は、ポリ陰
イオン性ポリマーに結合されたアンスラサイクリンを使
用した場合、医薬毒性の低減および使用された全ての動
物腫瘍における効力の増大により反映されるような明白
な治療上の利点を示す。ポリマー結合医薬の治癒指数の
改善は、大きい細胞内容量を有する癌細胞への医薬の薬
理学的分配および選択的供給の期待された改善が得られ
ることができる。
イオン性ポリマーに結合されたアンスラサイクリンを使
用した場合、医薬毒性の低減および使用された全ての動
物腫瘍における効力の増大により反映されるような明白
な治療上の利点を示す。ポリマー結合医薬の治癒指数の
改善は、大きい細胞内容量を有する癌細胞への医薬の薬
理学的分配および選択的供給の期待された改善が得られ
ることができる。
さらに本発明は、本発明によるアンスラサイクリン−陰
イオン性ポリマー配合体を製造するに当り、ジビニルエ
ーテルおよび無水マンイン酸より成る１：２規則的に交
互するコポリマーを強塩基で加水分解し、かつ得られた
ポリカルボキシレートの形のポリマーと１４−デロムド
キンルビシンまたはドキンルビシン類縁体の１４−ブロ
ム誘導体とを反応させることより成る方法が得られる。
イオン性ポリマー配合体を製造するに当り、ジビニルエ
ーテルおよび無水マンイン酸より成る１：２規則的に交
互するコポリマーを強塩基で加水分解し、かつ得られた
ポリカルボキシレートの形のポリマーと１４−デロムド
キンルビシンまたはドキンルビシン類縁体の１４−ブロ
ム誘導体とを反応させることより成る方法が得られる。
この方法を、たんにドキソルビシン、４−デメトキシ−
ドキソルビシンおよび４′−デオキシードキンルビシン
につキ、以下の反応工程図により示す。
ドキソルビシンおよび４′−デオキシードキンルビシン
につキ、以下の反応工程図により示す。
蒙
↑
実施例
以下に本発明を実施例につぎ詳説する。
例 １
ピランコポリマー〔平均分子量３２０００（１００ｍ９
を蒸溜水５ ｍｌ Ｋ溶解）〕を、０．２Ｎ水酸化す）
ＩＪウム水溶液（ｐＨ＞１２）で最低１５分加水分解
することによりポリカルボキシレート形へ変換した。無
水マレイン酸の完全な加水分解を、滴定曲線により確認
した。刀日水分解後に、浴欣ＯＰＨ価を８．５に調節し
た。１４−ブロム−ダウノルビシン（２０〜５’０＋ｎ
９をわずかな容積のメタノールに新たに溶解した）を、
ポリマー浴液に攪拌下に添加した。反応を室温で実施し
た。求核的置換反応中に製造された酸を、希水酸化ナト
リウム水溶液を蘇加することにより中和した。この反応
混合物を２時間攪拌しかつその後にｐＨ７，０に調節し
た。全ての遊離の抗生物質を、ドウエックス（Ｄｏｗｅ
ｘ ） ５ Ｑ Ｗ−ｘ２上のイオン交侯クロマトグラ
フィーにより除去した。一般に、ダウノルビシン−ポリ
マー配合体を、ポリマー濃度を低減させるため水または
水性溶剤で希釈した。薄層クロマトグラ〔溶離のためク
ロロホルム：メタノール：酢酸８０：２０：４（単位：
容積）を使用〕およびＣ−１８逆相カラム上の高圧液体
クロマトグラフィー〔水ニアセトニトリル６６：３４（
単位：容積）を使用、燐酸でｐＨ３，８に調節、移動相
として流速１．５１１ｔｇ／分；螢元測光検出、励起波
長： ５００ ｎｍ ；放射波長： ５９０ ｎｍ ）
を、ポリマー誘導体のサンプル中の遊離のアンスラサイ
クリン誘導体を検出するために使用した。さらに、残り
の遊離の医薬を示すサンプルを、ドウエックス５０Ｗ−
Ｘ２上で再クロマトグラフ処理した。ポリマー誘導体中
の結合医薬の濃度を、４８Ｄｎｍの吸光度により推定し
た。
を蒸溜水５ ｍｌ Ｋ溶解）〕を、０．２Ｎ水酸化す）
ＩＪウム水溶液（ｐＨ＞１２）で最低１５分加水分解
することによりポリカルボキシレート形へ変換した。無
水マレイン酸の完全な加水分解を、滴定曲線により確認
した。刀日水分解後に、浴欣ＯＰＨ価を８．５に調節し
た。１４−ブロム−ダウノルビシン（２０〜５’０＋ｎ
９をわずかな容積のメタノールに新たに溶解した）を、
ポリマー浴液に攪拌下に添加した。反応を室温で実施し
た。求核的置換反応中に製造された酸を、希水酸化ナト
リウム水溶液を蘇加することにより中和した。この反応
混合物を２時間攪拌しかつその後にｐＨ７，０に調節し
た。全ての遊離の抗生物質を、ドウエックス（Ｄｏｗｅ
ｘ ） ５ Ｑ Ｗ−ｘ２上のイオン交侯クロマトグラ
フィーにより除去した。一般に、ダウノルビシン−ポリ
マー配合体を、ポリマー濃度を低減させるため水または
水性溶剤で希釈した。薄層クロマトグラ〔溶離のためク
ロロホルム：メタノール：酢酸８０：２０：４（単位：
容積）を使用〕およびＣ−１８逆相カラム上の高圧液体
クロマトグラフィー〔水ニアセトニトリル６６：３４（
単位：容積）を使用、燐酸でｐＨ３，８に調節、移動相
として流速１．５１１ｔｇ／分；螢元測光検出、励起波
長： ５００ ｎｍ ；放射波長： ５９０ ｎｍ ）
を、ポリマー誘導体のサンプル中の遊離のアンスラサイ
クリン誘導体を検出するために使用した。さらに、残り
の遊離の医薬を示すサンプルを、ドウエックス５０Ｗ−
Ｘ２上で再クロマトグラフ処理した。ポリマー誘導体中
の結合医薬の濃度を、４８Ｄｎｍの吸光度により推定し
た。
配合体中のポリマー含有率を、配合体を、全ての塩を除
去するため蒸溜水に対し排液透析した後の乾燥重量によ
り決定した。また滴定データ會、適用可能なカルボキシ
ル基を計算しかつ従つて医薬置換度を評価するため使用
した。この方法は同じ結果が得られた。また無水官能基
が医薬アミノ基と反応しアミＰ結合を生じることがあっ
たので、この種の反応は以下の観測で除外した： ａ）カップリング反応条件下に無水物の完全加水分解を
示した滴定曲線。
去するため蒸溜水に対し排液透析した後の乾燥重量によ
り決定した。また滴定データ會、適用可能なカルボキシ
ル基を計算しかつ従つて医薬置換度を評価するため使用
した。この方法は同じ結果が得られた。また無水官能基
が医薬アミノ基と反応しアミＰ結合を生じることがあっ
たので、この種の反応は以下の観測で除外した： ａ）カップリング反応条件下に無水物の完全加水分解を
示した滴定曲線。
ｂ）また残存無水物の存在を、遊離のアミノグリコシド
が混合されかつ、アルカリ加水分解されたポリマーが標
準的反応条件下に接種されたｍＫＮ−アシル誘導体が形
成されないことにより除外した。
が混合されかつ、アルカリ加水分解されたポリマーが標
準的反応条件下に接種されたｍＫＮ−アシル誘導体が形
成されないことにより除外した。
例 ２
１４−デロムーデオキシドキンルビシンを、例１の方法
における１４−プロムードキンルビシンの代りに使用し
、表記の化合物を得た。
における１４−プロムードキンルビシンの代りに使用し
、表記の化合物を得た。
例 ６
一関合体（曹）
１４−ブロム−４′−デオキシ−ダウノルビシンを、例
１における１４−プロムドキンルピシンの代りに使用し
、表記の化合物を？８た。
１における１４−プロムドキンルピシンの代りに使用し
、表記の化合物を？８た。
ドキンルビシンービランコボリマー＼ｍＮｋ物（Ｉ）（
以下にＰ−ＤＸと略称する）を、実験用マウス中の腫瘍
に対する細胞毒素活性および制癌活性につぎ試験し、か
つ結果を、この種の制癌剤の標準的医薬としての遊にＷ
のダウノルビシン（ＤＲ）およびドキソルビシン（ＤＸ
）（７）結果と比較した。ＨｅＬａ細胞のコロニー形成
能の阻止を、ポリマーに結合された医薬の細胞毒素活性
の定量に使用した。たとえ遊離の医薬と比較した際の結
合医薬の細胞Ｓ未活性の多少の低減が不断に認められた
にせよ（第１表）、ＨｅＬａ細胞のコロニー形成能の阻
止率５ｏ％で必要な結合医薬の濃度（１５ｆｉｇ／ｍｌ
）は、遊離の医薬により必要な一度よりもわずかに大
であるにすぎなかった（１０ｎ＆／ｄ）。
以下にＰ−ＤＸと略称する）を、実験用マウス中の腫瘍
に対する細胞毒素活性および制癌活性につぎ試験し、か
つ結果を、この種の制癌剤の標準的医薬としての遊にＷ
のダウノルビシン（ＤＲ）およびドキソルビシン（ＤＸ
）（７）結果と比較した。ＨｅＬａ細胞のコロニー形成
能の阻止を、ポリマーに結合された医薬の細胞毒素活性
の定量に使用した。たとえ遊離の医薬と比較した際の結
合医薬の細胞Ｓ未活性の多少の低減が不断に認められた
にせよ（第１表）、ＨｅＬａ細胞のコロニー形成能の阻
止率５ｏ％で必要な結合医薬の濃度（１５ｆｉｇ／ｍｌ
）は、遊離の医薬により必要な一度よりもわずかに大
であるにすぎなかった（１０ｎ＆／ｄ）。
アンスラサイクリンの比較試験を、ｉ、ｐ、（２３８日
白血病、Ｊ−７４４リンパ腫）および１゜ｖ、 （グロ
ス白血病）の両者が移植された腫瘍組織で実施した。こ
れら研究において、医薬投与の経路を、腫瘍細胞接種の
経路と類似させた。
白血病、Ｊ−７４４リンパ腫）および１゜ｖ、 （グロ
ス白血病）の両者が移植された腫瘍組織で実施した。こ
れら研究において、医薬投与の経路を、腫瘍細胞接種の
経路と類似させた。
Ｐ３８８白血病に対する多数の実験の結果を第２表にま
とめた。遊離のダウノルビシンは、その最適用ｆ４ｆｆ
１９／／Ｃｇで’Ｉ’／Ｃ２０９％が得うした。ドキソ
ルビシンは、その最適用−ｆｆｉ１０ｍｐ／に９で試験
し、ダウノルビシンよりも活性（’Ｉ’／ｃ−２７４％
）であった。種々の用ｔ（配合体中のｒキンルビシンと
して表示）で試験したＰ−ＤＸは、用量依存性の７ｆｆ
ｔ’ｓ活性を示した。わずかな用量が、遊離の医薬と類
似の制癌作用を生じた。しかしながら、低毒性のドキン
ルビシンーボリマー配合体が用量の増大を許容し、従っ
て制癌剤の治療効果を改暑した。実際に大きい用ｔ（＞
４０η／にｇ）が容易に許容され、従ってＰ−ＤＸの医
薬毒性の著るしい低減を示した。同じ処置スケジュール
を使用し、遊離の医薬およびポリマーより成る混合物の
同時的投与は、最適（すなわち最高に許容された）用量
の範囲内で、遊離の医薬単独よりもわずかに優れている
にすぎない制癌作用が得られた。しかしながらピランコ
ポリマーは、医薬毒性に対する検知可能な影響がなかっ
た。また、ドキソルビシンの高分子誘導体の大ぎい活性
は、最適用量により得られた長期間（腫瘍フンク： ｔ
ｕｍｏｕｒｆｒｅｃ ）生存数の相対的割合に反映され
ている。
とめた。遊離のダウノルビシンは、その最適用ｆ４ｆｆ
１９／／Ｃｇで’Ｉ’／Ｃ２０９％が得うした。ドキソ
ルビシンは、その最適用−ｆｆｉ１０ｍｐ／に９で試験
し、ダウノルビシンよりも活性（’Ｉ’／ｃ−２７４％
）であった。種々の用ｔ（配合体中のｒキンルビシンと
して表示）で試験したＰ−ＤＸは、用量依存性の７ｆｆ
ｔ’ｓ活性を示した。わずかな用量が、遊離の医薬と類
似の制癌作用を生じた。しかしながら、低毒性のドキン
ルビシンーボリマー配合体が用量の増大を許容し、従っ
て制癌剤の治療効果を改暑した。実際に大きい用ｔ（＞
４０η／にｇ）が容易に許容され、従ってＰ−ＤＸの医
薬毒性の著るしい低減を示した。同じ処置スケジュール
を使用し、遊離の医薬およびポリマーより成る混合物の
同時的投与は、最適（すなわち最高に許容された）用量
の範囲内で、遊離の医薬単独よりもわずかに優れている
にすぎない制癌作用が得られた。しかしながらピランコ
ポリマーは、医薬毒性に対する検知可能な影響がなかっ
た。また、ドキソルビシンの高分子誘導体の大ぎい活性
は、最適用量により得られた長期間（腫瘍フンク： ｔ
ｕｍｏｕｒｆｒｅｃ ）生存数の相対的割合に反映され
ている。
この治療効果は、ダウノルビシンで認められず、かつド
キソルビシンでわずかに認められたにすぎない。ポリマ
ー自体は、この腫瘍組織中でわずかな活性を有したにす
ぎない（最高Ｔ／Ｃ−１６５％）。
キソルビシンでわずかに認められたにすぎない。ポリマ
ー自体は、この腫瘍組織中でわずかな活性を有したにす
ぎない（最高Ｔ／Ｃ−１６５％）。
遊離のアンスラサイクリンおよび高分子誘導体間の相異
を明白にするため、他の研究を、Ｔ−７４４リンパ腫お
よびグロス白血病で実施した（第６表）。Ｊ−７４４リ
ンパ腫を有するマウス全使用する比較試験の結果は、Ｐ
３８８白血病を有するマウスを使用した結果と全（同じ
であった。Ｐ−ＤＸは、遊離のダウノルビシンかまたは
遊離のドキソルビシンよりも寿命を犬ぎ（増大させた。
を明白にするため、他の研究を、Ｔ−７４４リンパ腫お
よびグロス白血病で実施した（第６表）。Ｊ−７４４リ
ンパ腫を有するマウス全使用する比較試験の結果は、Ｐ
３８８白血病を有するマウスを使用した結果と全（同じ
であった。Ｐ−ＤＸは、遊離のダウノルビシンかまたは
遊離のドキソルビシンよりも寿命を犬ぎ（増大させた。
Ｐ−ＤＸだけが長期生存者を生じた。
これらの医薬を、多数回注射部ｔｅ使用し、グロス白血
病モデルに対し評価した（第４表）。
病モデルに対し評価した（第４表）。
ドキソルビシンのポリマーへの結合が医薬効果を低減さ
せるにせよ、その最適用量におけるＰ−ＤＸは、ダウノ
ルビシンかまたはｌ−”キンルビシンよりも著るしく活
性であり、寿命の犬ぎい増大および相当数の長期生存者
を生じた。
せるにせよ、その最適用量におけるＰ−ＤＸは、ダウノ
ルビシンかまたはｌ−”キンルビシンよりも著るしく活
性であり、寿命の犬ぎい増大および相当数の長期生存者
を生じた。
４−デメトキシげキンルビシン−ピランコポリマー配合
体（Ｐ −ＤｍＸ ）は、グロス白血病に対し多数回の
処置スケジュール（ｑ３ｄＸ３、ｉ。
体（Ｐ −ＤｍＸ ）は、グロス白血病に対し多数回の
処置スケジュール（ｑ３ｄＸ３、ｉ。
ｖ、 ）を使用し試験した場合、４−デメトキシダウノ
ルビシン（ＤｍＤＲ）と比べて優れ、かつ４−デメトキ
シドキンルビシン（Ｄｒｒ、ＤＸ ） ト比べわずかに
愛れた制癌効果が得られた（第５表）。
ルビシン（ＤｍＤＲ）と比べて優れ、かつ４−デメトキ
シドキンルビシン（Ｄｒｒ、ＤＸ ） ト比べわずかに
愛れた制癌効果が得られた（第５表）。
しかしながら、Ｐ−ＤＸで明白なように、配合体だけが
相当数の長期生存者を生じた。
相当数の長期生存者を生じた。
組織毒性の低減が、配合体の形の医薬の大量投与を許容
した：遊離の医薬（ＬＤｌｏ”０．６ｍ９／ｋｇ）オよ
びポリマー結合医薬（Ｌ Ｄ １０＝１．７ Ｔｎ９７
に９ ’）の等毒性用量間の比は約３であった。
した：遊離の医薬（ＬＤｌｏ”０．６ｍ９／ｋｇ）オよ
びポリマー結合医薬（Ｌ Ｄ １０＝１．７ Ｔｎ９７
に９ ’）の等毒性用量間の比は約３であった。
第１表
ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびＰキンルビシン
−ピランコポリマー配合体のＨｅＬａ細胞に対する細胞
毒素活性 細胞を医薬に２４時間曝した。生存率ｒ１処置された細
胞のコロニー形成能により決定した。
−ピランコポリマー配合体のＨｅＬａ細胞に対する細胞
毒素活性 細胞を医薬に２４時間曝した。生存率ｒ１処置された細
胞のコロニー形成能により決定した。
処置後に、媒体を除去し、細胞を洗浄しかつ、胎生仔牛
血清１０％を含有するイーグルの最低必須媒体中に懸濁
しかつ展延した。コロニーを接種８日後に計算した。
血清１０％を含有するイーグルの最低必須媒体中に懸濁
しかつ展延した。コロニーを接種８日後に計算した。
第２表
Ｐ３８８白血病１に対する１、ｐ、処置の治療効果の比
較 注１ 実験を、１ｘｉｏ’細胞／マウスで１．ｐ、接種
したＢＤＦ ｌマウスで実施した。コントロールマウス
の平均生存時間（ＴＳＴ ）の範囲は６回の実験で９〜
１０日であった。
較 注１ 実験を、１ｘｉｏ’細胞／マウスで１．ｐ、接種
したＢＤＦ ｌマウスで実施した。コントロールマウス
の平均生存時間（ＴＳＴ ）の範囲は６回の実験で９〜
１０日であった。
注２ ＤＲ＋Ｐはダウノルビシンおよびピランコポリ
マーの混合物；ＰはピランコポリマーＯ 注３ 癌細胞移植後１日で１回１．ｐ６処置した。
マーの混合物；ＰはピランコポリマーＯ 注３ 癌細胞移植後１日で１回１．ｐ６処置した。
Ｐ−ＤＸについて、用量ラドキンルビシン含有率として
表わした。ＤＲ＋Ｐについて、用量をダウノルビシン含
有率として表わした。
表わした。ＤＲ＋Ｐについて、用量をダウノルビシン含
有率として表わした。
注４ 処置群だけの死亡マウスのＭＡＴ ’ｉコントロ
ール群のＭＡＴにより除し、１００倍（Ｘ１００）ｔ、
た。括弧内は、単独実験のデータまたは範囲である。
ール群のＭＡＴにより除し、１００倍（Ｘ１００）ｔ、
た。括弧内は、単独実験のデータまたは範囲である。
注５ ＬＴＳは長期生存数（〉６０日）。
注６ 用量をポリマーのりとして表わした；新規医薬／
ポリマーのモル比は種々の調剤中で１９〜２９゜ 第３表 Ｊ−７４４リンパ腫 に対する活性 性１ 実験金、Ｉ Ｘ １０’細胞／マウスで１．ｐ。
ポリマーのモル比は種々の調剤中で１９〜２９゜ 第３表 Ｊ−７４４リンパ腫 に対する活性 性１ 実験金、Ｉ Ｘ １０’細胞／マウスで１．ｐ。
接種したＢＡＬＢ ／ ｃマウスで実施した。
コントロールマウスのＭＳＴハ１９ 日テアった。
注２ 癌細胞移植後１日で１目処蓋した。
注３ ＬＴＳは長期生存数（〉９０日）。
第４表
グロス白血病に対する多数回投与の効果１注１ 実験金
、Ｉ Ｘ １６’細胞／マウスで１．ｖ。
、Ｉ Ｘ １６’細胞／マウスで１．ｖ。
接種したＣ３Ｈ／ Ｈｅマウスで実施した。
コントロールマウスのＭＳＴは２つの実験で５．５日で
あった。
あった。
注２ 癌細胞移植後１，４および７日でｉ、ｖ。
処置した。
注３ ＬＴＳは長期生存数（〉６０日）。
第５表
４−デメトキシ−ダウノルビシン（ＤｍＤＲ）、４−デ
メトキシードキンルピシン（ＤｍＤＸ）および４−デメ
トキシードキンルビシンービランコ式すマー配合体（Ｐ
−ＤｍＤＸ）のグロス白血病に対する効果１ （ダＡ９ ） （チ） ＤｍＤＲＯ，７５１４３１／１０ ０／１０ＤｍＤＸ
０．５０ ２８８ （２８５−２９１） Ｏ
／２０ １／２００．７５ ２２９ （２００−２５
８） ＩＺ／２０ １／２０ｐ−ＤｍＸ １．１３
３５０ １／１０ ０／１０１
．７０ ２８６ （２７２−３００） ３／２０
３／２０注１ 実験を、ｌＸ１０６細胞／マウスで１
．ｖ。
メトキシードキンルピシン（ＤｍＤＸ）および４−デメ
トキシードキンルビシンービランコ式すマー配合体（Ｐ
−ＤｍＤＸ）のグロス白血病に対する効果１ （ダＡ９ ） （チ） ＤｍＤＲＯ，７５１４３１／１０ ０／１０ＤｍＤＸ
０．５０ ２８８ （２８５−２９１） Ｏ
／２０ １／２００．７５ ２２９ （２００−２５
８） ＩＺ／２０ １／２０ｐ−ＤｍＸ １．１３
３５０ １／１０ ０／１０１
．７０ ２８６ （２７２−３００） ３／２０
３／２０注１ 実験を、ｌＸ１０６細胞／マウスで１
．ｖ。
接種したＣ３Ｈ／ Ｈｅマウスで実施した。
注２ 癌細胞移植後１，４および７日で１．ｖ。
処置した。
注３ 括弧内は範囲。
注４ ＬＴ８は長期生存数（〉６０日）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、ドキソルビシンおよびその類縁体と、ピランコポリ
マーをそのポリカルボキシレートの形に０．２−ＮａＯ
Ｈで温和に加水分解することにより得られた陰イオン性
ポリマーとより成る新規配合体。 ２、ドキソルビシンおよびその類縁体と、ピランコポリ
マーをそのポリカルボキシレートの形に０．２Ｎ−Ｎａ
ＯＨで温和に加水分解することにより得られた陰イオン
性ポリマーとより成る化合物を製造するに当り、１４−
ブロムダウノルビシンまたはその１４−ブロム類縁体と
、メタノール水溶液中で、室温でおよび１２０〜１８０
分の時間前記ポリカルボキシレートの形の陰イオン性ポ
リマーとを反応させるとともに、この溶液を、希水酸化
ナトリウム水溶液を添加することにより中性に維持し、
引続き全ての遊離の抗生物質をイオン交換樹脂上のクロ
マトグラフィーにより除去し、所望の新規配合体の純粋
な溶液を得ることを特徴とするドキソルビシンおよびそ
の類縁体と陰イオン性ポリマーとの新規配合体の製造法
。 ３、ドキソルビシンおよびその類縁体と、陰イオン性ポ
リマーをそのポリカルボキシレートの形に０．２Ｎ−Ｎ
ａＯＨで温和に加水分解することにより得られた陰イオ
ン性ポリマーとより成る配合体を含有することを特徴と
するドキソルビシンおよびその類縁体と陰イオン性ポリ
マーとの新規配合体を含有する制癌作用を有する医薬組
成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848413464A GB8413464D0 (en) | 1984-05-25 | 1984-05-25 | Anthracycline-anionic polymer conjugates |
| GB8413464 | 1984-05-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6156128A true JPS6156128A (ja) | 1986-03-20 |
Family
ID=10561522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60110620A Pending JPS6156128A (ja) | 1984-05-25 | 1985-05-24 | ドキソルビシンおよびその類縁体と陰イオン性ポリマ−との新規配合体、その製造法、および該配合体を含有する制癌作用を有する医薬組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6156128A (ja) |
| BE (1) | BE902344A (ja) |
| DE (1) | DE3515178A1 (ja) |
| GB (2) | GB8413464D0 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0130906B1 (ko) * | 1987-03-11 | 1998-04-23 | 팜이탈리아 카를로 에르바 에스. 알. 엘. | 면역글로불린 결합체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| ATE120647T1 (de) * | 1987-05-28 | 1995-04-15 | Hiroshi Maeda | Superoxid-dismutase-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel. |
| IT1230505B (it) * | 1988-10-11 | 1991-10-25 | Sicor Spa | Procedimento per la conversione della daunorubicina in doxorubicina. |
| JPH03101616A (ja) * | 1989-07-12 | 1991-04-26 | Union Carbide Chem & Plast Co Inc | 製薬学的活性誘導体の放出系 |
| US5378456A (en) * | 1993-03-25 | 1995-01-03 | American Cyanamid Company | Antitumor mitoxantrone polymeric compositions |
| US5609867A (en) | 1994-11-01 | 1997-03-11 | American Cyanamid Company | Polymeric antitumor agents |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1602967A (en) * | 1977-07-16 | 1981-11-18 | Hercules Inc | Reaction prodcut of methotrexate with divinyl ether and maleic anhydride copolymer |
-
1984
- 1984-05-25 GB GB848413464A patent/GB8413464D0/en active Pending
-
1985
- 1985-04-22 GB GB08510222A patent/GB2158078B/en not_active Expired
- 1985-04-26 DE DE19853515178 patent/DE3515178A1/de not_active Withdrawn
- 1985-05-03 BE BE0/214956A patent/BE902344A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-05-24 JP JP60110620A patent/JPS6156128A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2158078B (en) | 1987-09-16 |
| GB2158078A (en) | 1985-11-06 |
| DE3515178A1 (de) | 1985-11-28 |
| GB8413464D0 (en) | 1984-07-04 |
| GB8510222D0 (en) | 1985-05-30 |
| BE902344A (fr) | 1985-09-02 |
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