JPS6156231B2 - - Google Patents
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- JPS6156231B2 JPS6156231B2 JP53047136A JP4713678A JPS6156231B2 JP S6156231 B2 JPS6156231 B2 JP S6156231B2 JP 53047136 A JP53047136 A JP 53047136A JP 4713678 A JP4713678 A JP 4713678A JP S6156231 B2 JPS6156231 B2 JP S6156231B2
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Description
本発明は、ヒスタミンＨ−２拮抗質でありかつ
周期変更陽性作用に対する応答を阻止しかつ胃酸
分泌を阻止するグアニジン誘導体に関する。 動物体内で天然産生する生理学的に活性な化合
物ヒスタミンがその作用経路において、少なくと
も２種の明瞭なかつ別々の型である特定の特異性
重容体と合し得ることは自明である。最初のもの
はＨ−１受容体と呼ばれ〔アツシユ（Ash）及び
シツド（Schild）著、“ブリツテツシユ・ジヤー
ナル・オブ・フアーマコロジー・エンド・セモテ
ラピー（Brit.J.Pharmac.）、”27巻、427頁（1966
年）〕かつヒスタミンのこの受容体での作用はメ
ピラミンのような古典的な“抗ヒスタミン”剤に
より遮断される（拮抗される）。第２のヒスタミ
ン受容体はＨ−２受容体と呼ばれ〔ブラツク
（Black）及びその他共著、“ネイチヤー
（Nature）”、236巻、385頁（1972年）〕かつヒス
タミンのこの受容体での作用はシメチジンのよう
な薬剤により遮断される。Ｈ−２受容体で行なわ
れるヒスタミン作用の遮断の結果の１つが胃酸分
泌の阻止であり、それ故この特性を有する化合物
が消化性潰瘍及び胃液酸度により惹起されるか或
いは病勢悪化する他の症状の治療に有用であるこ
とは知られている。 英国特許第1338169号明細書及び同第1397436号
明細書には、４−位に側鎖を有し、その末端に例
えば尿素、チオ尿素、グアニジン又はＮ−シアノ
グアニジンが結合している、イミダゾール及びチ
アゾール誘導体であるヒスタミンＨ−２受容体拮
抗質が記載されている。ところで、場合により置
換されているグアニジノ基をそのような化合物の
２−位に装入する場合に有効なヒスタミンＨ−２
受容体拮抗質である化合物が生成されることが判
明した。 本発明により式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし； Ｙは硫黄原子、直接結合、メチレン基又はスル
フイニル基もしくはシス−又はトランス−ビニレ
ン基であり； ｍは０〜４でありかつｎは１〜４であり、但し
Ｙは酸素原子もしくはスルフイニル基である場合
にはｍは１〜４でありかつＹがスルフイニル基で
ある場合にはｎは２〜４であり； R1は水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原
子１〜６個のアルキル基であり； R2は水素原子、炭素原子１〜10個のアルキル
基、炭素原子１〜６個のアルカノイル基又はベン
ゾイル基であり； Ａは３・４−ジオキソシクロブテン−１・２−
ジイル基又は式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは酸素−又は硫
黄原子もしくは式：NCN、NNO2、CHNO2、
NCONH2、Ｃ（CH）2、NCO2R3、NSO2R3又は
NR4の基であり、その際にR3は炭素原子１〜６個
のアルキル基又は４−メチルフエニル基でありか
つR4は水素原子又は炭素原子１〜６個のアルキ
ル基である）の基であり； Ｂは炭素原子１〜６個のアルコキシ基又はアル
キルチオ基もしくは式：NR5R6（式中同じか又は
異なつていてよいR5及びR6は水素原子、炭素原
子１〜10個のアルキル基、二重結合が炭素原子少
なくとも１個によりNR5R6の窒素原子から離れて
いる炭素原子３〜10個のアルケニル基、炭素原子
３〜８個のシクロアルキル基、酸素原子が炭素原
子少なくとも２個によりNR5R6の窒素原子から離
れている炭素原子２〜６個の（第一ヒドロキシ）
アルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも２個
によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子
３〜10個のアルコキシアルキル基、窒素原子が炭
素原子少なくとも２個によりNR5R6の窒素原子か
ら離れている炭素原子３〜10個のアルキルアミノ
アルキル基又は窒素原子が炭素原子少なくとも２
個によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原
子４〜10個のジアルキルアミノアルキル基であ
る）の基である〕のグアニジン誘導体又はその製
薬学的に許容される酸付加塩が得られる。 前記式中及び本明細書全体にわたつて、両方
の側鎖中の二重結合は特定の位置に装入されてい
るが、種々の互変異性形が可能であり、本発明が
そのような互変異性形をその範囲内に包含するこ
とは明らかである。 R1はハロゲン原子又はアルキル基である場合
にその有利なものは臭素原子又はメチル基であ
る。 R2がアルキル基又はアルカノイル基である場
合にその有利なものはメチル基、ｎ−ブチル基、
アセチル基又はプロピオニル基である。 R3の有利なものはメチル基又はｐ−トリル基
である。 R4の有利なものはメチル基である。 Ｂがアルコキシ基又はアルキルチオ基である場
合に、その有利なものはメトキシ基、エトキシ基
又はメチルチオ基である。 R5又はR6がアルキル−、アルケニル−、シク
ロアルキル−、（第一ヒドロキシ）アルキル−、
アルコキシアルキル−又はジアルキルアミノアル
キル基である場合に、その有利なものはメチル
−、エチル−、ｎ−プロピル−、ｉ−プロピル
−、ｎ−ヘキシル−、アリル−、シクロヘキシル
−、２−ヒドロキシエチル−、３−ヒドロキシプ
ロピル−、２−メトキシエチル−又は２−ジメチ
ルアミノエチル基である。 次の８項目は式を有するグアニジン誘導体の
優れた場合を表わす。この８項目のうちのいずれ
か１つを単独で或いは前記の式を有するグアニ
ジン誘導体の他の一般的な定義と組合せて有する
際に、前記の一般的な定義の範囲に含まれる優れ
た二次的群類の化合物が得られる。 １ Ｘは硫黄原子である。 ２ R1は水素原子である。 ３ R2は水素原子又はアルキル基である。 ４ ＢはR6が水素原子である式：NR5R6の基であ
る。 ５ Ｂはアルコキシ基又はアルキルチオ基であ
る。 ６ Ａは３・４−ジオキソシクロブテン−１・２
−ジイル基もしくは式：Ｃ＝Ｚ〔式中Ｚは酸素
−又は硫黄原子もしくは式：NCN、NNO2又は
CHNO2の基である〕の基である。 ７ Ｙは硫黄原子でありかつｎは１でありかつｎ
は２であるかもしくはＹは直接結合でありかつ
ｍは２でありかつｎは２である。 ８ Ｂは式：NR5R6〔式中R5はメチル基でありか
つR6は水素原子である〕の基である。 殊に、次の化合物群類が優れている： ２−グアニジノ−４−〔２−（２−シアノ−３−
エチルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾー
ル、 ２−グアニジノ−４−〔２−（２−シアノ−３−
メチルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾー
ル、 ２−グアニジノ−４−〔２−（２−ニトログアニ
ジノ）エチルチオメチル〕チアゾール、 ２−グアニジノ−４−〔２−（２−シアノグアニ
ジノ）エチルチオメチル〕チアゾール、 ２−グアニジノ−４−〔２−（２−シアノ−３−
（２−ヒドロキシエチル）グアニジノ）−エチオチ
オメチル〕チアゾール、 ２−グアニジノ−４−〔４−（２−シアノ−３−
メチルグアニジノ）ブチル〕チアゾール、 ２−（２−メチルグアニジノ）−４−〔４−（２−
シアノ−３−メチルグアニジノ）ブチル〕チアゾ
ール、 ２−グアニジノ−４−〔４−（３−シアノ−２−
メチルイソウレイド）ブチル〕チアゾール、 １−〔４−（２−グアニジノチアゾール−４−イ
ル）ブチルアミノ〕−１−メチルアミノ−２−ニ
トロエチレン、 ２−グアニジノ−４−〔４−（２−ニトログアニ
ジノ）ブチル〕チアゾール、 １−〔４−（２−グアニジノチアゾール−４−イ
ル）ブチルアミノ〕−２−メチルアミノシクロブ
テン−３・４−ジオン 並びにその製薬学的に許容される酸付加塩。 例えば、本発明によるグアニジン誘導体の好適
な製薬学的に許容される酸付加塩は塩化水素酸、
臭化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、クエン酸又は
マレイン酸で形成される塩である。 本発明によるグアニジン誘導体は化学的に類似
している化合物を製造する場合の公知方法で製造
することができる。それ故、次の製造は本発明の
他の特徴である。その際に特に示さない限りＸ、
Ｙ、ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ、R1、R2、R3、R4、R5及び
R6は前記のものを表わす。 本発明方法は、 (a) 式： 〔式中R7は置換可能な基である〕の化合物を
式：Ｂ−Ｈの化合物と反応させるか又は (b) Ａが式：Ｃ＝Ｚ〔式中Ｚは酸素−又は硫黄原
子である〕の基でありかつＢが式：NR5R6〔式
中R6は水素原子でありかつR5はヒドロキシア
ルキル基又はアルキルアミノアルキル基以外の
ものを表わす〕の基である化合物の場合には、
式： の化合物を式：R8N＝Ｃ＝Ｄ〔式中Ｄは酸素−
又は硫黄原子でありかつR8は水素原子もしく
はアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル
基、アルコキシアルキル基又はジアルキルアミ
ノアルキル基である〕の化合物と反応させるか
又は (c) Ａが式：Ｃ＝Ｚ〔式中Ｚは式：NCNの基で
ある〕の基でありかつＢが式：NR5R6〔式中R5
及びR6は水素原子である〕の基である化合物
の場合には、前記の式の化合物をジシアンイ
ミド又はその塩と反応させるか又は (d) 前記の式の化合物を式： R7−Ａ−Ｂ （） 〔R7は置換可能な基である〕の化合物と反応さ
せるか又は (e) R2が水素原子又はアルキル基であり、Ａが
式：Ｃ＝Ｚ〔式中Ｚは式：NCONH2の基であ
る〕の基でありかつＢが式：NR5R6の基である
化合物の場合には、R2が水素原子又はアルキ
ル基であり、Ａが式：Ｃ＝Ｚ〔式中Ｚは式
〔NCNの基である〕の基でありかつＢが式：
NR5R6の基である式の化合物を加水分解する
か又は (f) R2がアルカノイル基又はベンゾイル基であ
る化合物の場合には、R2が水素原子である
式の化合物を式：R9CO2H〔式中R9は水素原
子、炭素原子１〜９個のアルキル基又はフエニ
ル基である〕の酸もしくは酸から誘導されるア
シル化剤と反応させるか又は (g) R2が水素原子又はアルキル基でありかつＢ
が式：NR5R6の基である化合物の場合には、式
： 〔式中R10は水素原子又は炭素原子１〜10個のア
ルキル基であり、R11及びR12の一方は炭素原子
１〜６個のアルカノイル基又はベンゾイル基で
ありかつ他方は水素原子である〕の化合物を加
水分解するか又は (h) Ｙがスルフイニル基である化合物の場合に
は、Ｙが硫黄原子である式の化合物を酸化す
るか又は (i) Ａが式：Ｃ＝Ｚ〔式中Ｚは酸素原子である〕
の基でありかつＢが式：NR5R6の基である化合
物の場合には、式： 〔式中Ｄは酸素−又は硫黄原子でありかつR13は
炭素原子１〜６個のアルキル基である〕の化合
物を加水分解するか又は (j) Ａが式：Ｃ＝Ｚ〔式中Ｚは式：NR4の基であ
る〕の基でありかつＢが炭素原子１〜６個のア
ルコキシ基又はアルキルチオ基である化合物の
場合には、式： 〔式中Ｄは酸素−又は硫黄原子でありかつR14は
水素原子又は炭素原子１〜６個のアルキル基で
ある〕の化合物をアルキル化するか又は (k) Ｙが硫黄原子でありかつＢが式：NR5R6の基
である化合物の場合には、式： 〔式中R7は置換可能な基である〕の化合物を式
： Ｈ−Ｄ−（CH2）o−Ａ−NR5R6 （） 〔式中Ｄは硫黄原子である〕の化合物と反応さ
せるか又は (l) Ｂが式：NR5R6〔式中R5とR6の少なくとも
一方は水素原子以外のものである〕の基である
化合物の場合には、式： の化合物をR15−Ｈ〔式中R15はアルキル基、ア
ルケニル基、シクロアルキル基、ヒドロキシア
ルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルア
ミノアルキル基又はジアルキルアミノアルキル
基である〕から誘導されたアルキル化剤と反応
させるか又は (m) Ａが式：Ｃ＝Ｚ〔式中Ｚは式：NCN、
NCOR3、NCO2R3又はNSO2R3の基である〕の
基でありかつＢが式：NR5R6の基である化合物
の場合には、式XI： の化合物を式：R7CN、R7COR3、R7CO2R3又
はR7SO2R3〔式中R7は置換可能な基である〕
の化合物と反応させるか又は (n) Ａが式：Ｃ＝Ｚ〔式中Ｚは式：NCN、
NCOR3、NCO2R3又はNSO2R3の基である〕の
基でありかつＢが式：NR5R6〔式中R6は水素原
子である〕の基である化合物の場合には、式
XII： 〔式中R16はR5の基かもしくは式：CN、
COR3、CO2R3又はSO2R3の基である〕の化合
物を式：H2N−R17〔式中R17はCN、COR3、
CO2R3又はSO2R3の基かもしくはR5の基であ
る〕の化合物と反応させるか又は (o) Ａが式：Ｃ＝Ｚ〔式中ＺはNCN、NCOR3、
NCO2R3又はNSO2R3の基である〕の基であり
かつＢが式：NR5R6〔式中R6は水素原子であ
る〕の基である化合物の場合には、前記の式
の化合物を式： R5N＝Ｃ＝Ｎ−R18 （） 〔式中R18は式：CN、COR3、CO2R3又はSO2R3
の基である〕の化合物と反応させるか又は (p) Ａが式：Ｃ＝Ｚ〔式中ＺはNCN、
NCONH2、NCOR3、NCO2R3、NSO2R3又は
NR4の基である〕の基でありかつＢは式：
NR5R6の基である化合物の場合には、式： 〔式中R7は置換可能な基である〕の化合物を
式：H2NCN、H2NCONH2、H2NCOR3、
H2NCO2R3、H2NSO2R3又はH2NR4の化合物と
反応させるか又は (q) Ａが式：Ｃ＝Ｚ〔式中Ｚは式：NCN、
NCOR3、NCO2R3又はNSO2R3の基である〕の
基でありかつＢが式：NR5R6の基である化合物
の場合には、式： 〔式中Ｄは硫黄−又は酸素原子である〕の化合
物を式：H2NCN、H2COR3、H2NCO2R3又は
H2NSO2R3の化合物と反応させるか又は (r) Ｂが式：NR5R6の基である化合物の場合に
は、式： の１分子を式： 〔式中R7は置換可能な基である〕の１分子と反
応させることを特徴とする。 本発明方法により式の化合物が遊離塩基の形
で生成されかつ酸付加塩が必要である場合には、
遊離塩基形の式の化合物を製薬学的に許容され
るアニオンを供給する酸と反応させる。 (a)法は、場合により水、メタノール、エタノー
ル又はピリジンのような稀釈剤又は溶剤の存在で
過剰のＢ−Ｈ、つまり過剰のアミンR5R6NHを使
用して或いは過剰のアルコールR13OH又はチオー
ルR13SH〔式中R13は炭素原子１〜６個のアルキ
ル基である〕を殊に稀釈剤又は溶剤としての同じ
アルコール又はチオール中のナトリウム塩のよう
な塩の形で使用して実施することができる。有利
には、R7はアルコキシ基又はアルキルチオ基、
例えばメトキシ基、エトキシ基又はメチルチオ
基、もしくはアミノ基である。本方法は熱の適用
により、例えば稀釈剤又は溶剤の沸点に加熱する
ことにより促進又は完結することができる。 (b)法は、過剰のイソシアネート又はイソチオシ
アネートR8N＝Ｃ＝Ｄを使用して実施する。Ｄが
硫黄原子である場合には、有利には反応はメタノ
ール又はエタノールのような稀釈剤又は溶剤中で
実施する。Ｄが酸素原子である場合、非アルコー
ル性稀釈剤又は溶剤を使用すべきである。 (c)法は、ｎ−ブタノールのような稀釈剤又は溶
剤中のジシアンイミドのナトリウム塩を使つて実
施することができる。反応は熱の適用により、例
えば稀釈剤又は溶剤の沸点に加熱することにより
促進又は完結させることができる。 (d)法は、メタノール、エタノール又はアセトニ
トリルのような稀釈剤又は溶剤中で過剰の式の
化合物を使用して実施することができる。有利に
は、R7はアルコキシ基又はアルキルチオ基、例
えばメトキシ基、エトキシ基又はメチルチオ基で
ある。反応は、熱の適用により例えば稀釈剤又は
溶剤の沸点に加熱することにより促進するか又は
完結することができる。 (e)法は、水のような稀釈剤又は溶剤中の稀鉱
酸、例えば稀塩化水素酸を使用して実施すること
ができる。反応は熱の適用により、例えば稀釈剤
又は溶剤の沸点に加熱することにより促進又は完
結することができる。 (f)法は、不活性な稀釈剤又は溶剤中でかつ塩基
の存在で室温又はそれ以下で実施することができ
る。殊に、稀釈剤又は溶剤は、塩基としても作用
するピリジンである。反応をアシル化剤として酸
塩化物又は酸無水物を使つて実施すると有利であ
る。 (g)法では、有利にはR11又はR12はアセチル基、
プロピオニル基又はベンゾイル基である。この方
法は、水性メタノール又は水性エタノールのよう
な稀釈剤又は溶剤中で水酸化ナトリウムのような
稀塩基を使用して実施することができる。 (h)法は、水性メタノール又は水性エタノールの
ような稀釈剤又は溶剤中のメタ過沃素酸ナトリウ
ムのような穏やかな酸化剤を使つて実施すること
ができる。 (i)法は、穏やかな水性塩基、例えば水性炭酸ナ
トリウムを用いて実施することができる。この反
応を熱の適用、例えば100℃に加熱することによ
り促進又は完結することができる。 (j)法では、Ｄが硫黄原子である場合には、反応
をエタノールのような稀釈剤又は溶剤中のハロゲ
ン化アルキル、例えば沃化アルキルを使つて実施
すると有利である。この反応は熱の適用により促
進又は完結することができる。 (k)法では、R7がハロゲン原子、例えば塩素−
又は臭素原子、或いはトリフエニルホスホニウム
基であると有利である。 (l)法では、R15−Ｈから誘導されるアルキル化
剤が相応するハロゲン化物であると有利である。 （ｍ）法では置換可能な基がハロゲン原子であ
ると有利である。 （ｐ）法では、R7がハロゲン原子もしくはア
ルコキシ基又はアルキルチオ基であると有利であ
る。 （ｒ）法では、R7がアルコキシ基又はアルキ
ルチオ基であると有利である。 Ｙが硫黄酸素原子である場合に、方法(b)、(c)、
(d)は（ｏ）に使用する式を有する出発物質は、
後記の例１、５又は18に記載のように、式：
ClCHR1CO（CH2）nClのジクロルケトンを式
： の化合物と反応させ、次にその生成物即ち式
： の化合物を式：HD−（CH2）o−NH2〔式中Ｄは硫
黄原子である〕の化合物と反応させることにより
生成することができる。 Ｙが直接結合、メチレン基もしくはシス−又は
トランス−ビニレン基である場合、方法(b)、(c)又
は(d)で使用する式を有する出発物質は、例えば
例26、28又は36に記載されているように、式
： のブロムケトンを前記の式の化合物と反応さ
せ、次にフタルイミド残基を加水分解することに
より生成することができる。 Ｙがシス−又はトランス−ビニレン基である場
合には、例えば例44又は46に記載されているよう
に式の出発物質は、ウイツチヒ反応により、
例えば式：BrCHR1CO（CH2）nCH＝Ｐ（Ph）3の
化合物を式XI： のアルデヒドと反応させ、次に必要な場合には二
重結合を異性化することにより生成することがで
きる。 R1がハロゲン原子である式の出発物質は、
例えば例43に記載されているようにR1が水素原
子である式の化合物をハロゲン化することによ
り生成することができる。 (a)法で使用する式の出発物質は式の化合物
を式：R7−Ａ−R7〔式中R7は置換可能な基であ
る〕の化合物と反応させることにより生成するこ
とができ、例えば例１、５、17、20、22、26、
28、30、32、33、37、38、41、44又は46に記載さ
れている。 (i)法で使われる式の出発物質は、Ａが式：Ｃ
＝Ｚ〔式中Ｚは酸素−又は硫黄原子である〕の基
である式の化合物をアルキル化することにより
得られ、例えば例25に記載されている。 （ｎ）法で使用するXIIの出発物質は、例えば式
XII： の化合物を硝酸銀と反応させることにより生成す
ることができる。 Ｘが硫黄原子である場合に、（ｒ）法で使用す
る式の出発物質は式を有する出発物質と同
様にして、但し式の化合物の代りにチオ尿素
を使用して生成することができる。それ故、本発
明方法の１つは式の化合物に相応する２−アミ
ノチアゾールで実施して式の化合物を生成す
る。ＸがNH基である場合には、式の出発物
質はシアナミドを式： のアミノケトンと反応させ、次にフタルイミド基
を除去しかつ生成物、式の化合物に相応する２
−アミノイミダゾール誘導体の側鎖を調製するこ
とにより生成することができる。 前記のように、本発明によるグアニジン誘導体
はヒスタミンＨ−２拮抗質であり、温血動物中の
胃酸の分泌を阻止し、それ故消化性潰瘍、及び胃
液酸度により惹起されるか又は病勢悪化する他の
症状、外傷によるストレス性潰瘍及び胃腸出血を
含めてそれらの治療に有用である。 ヒスタミンＨ−２拮抗作用は標準試験により、
例えばヒスタミンにより誘発されたモルモツトの
自発性搏動右心房の周期変更陽性作用に対する応
答を阻止する式の化合物の特性又はヒスタミン
により誘発された犬の胃粘膜から得られた遊離細
胞懸濁液中の環状AMP（ホスホジエステラーゼ
抑制因子の存在において）レベルの増加を阻止す
るその特性により確認することができる。 モルモツト心房試験は次のように実施する： モルモツト右心房を、酸素を飽和した（O295
％；CO25％）クレブス・ハンゼライト緩衝液
（PH7.4）を含有する恒温調節した（30℃）組織浴
（25ml）中に張力１ｇ（同長性）で懸垂させる。
組織を１時間にわたつて安定化させ、その間２〜
４回洗浄する。各収縮はフオースデイスプレイメ
ント・トランスジユーサ（force−dis−
placement transducer）によりストレイン・ゲ
ージ・カプラーを通して記録し、かつ瞬間変化速
度はカルジオタコメータで追跡する。ヒスタミン
１μＭに対する対照応答は、組織を３回洗いかつ
基本変化速度に対して再平衡化させた後で得られ
る。15分間の再平衡化後に、試験化合物を所望の
最終濃度に加える。この化合物を添加してから10
分後にヒスタミン（１μＭ）を再び加えかつ拮抗
質の存在におけるヒスタミンに対する応答をヒス
タミン対照応答と比較する。その結果はヒスタミ
ン対照応答のパーセントとして表わす。その後、
Ｈ−２拮抗質の明らかな解離定数を標準法で測定
する。 ２−グアジノ−４−〔２−（２−シアノ−３−メ
チルグアニジノ）エチルスルフイニルメチル〕チ
アゾール（例19）を除いて、本明細書中に挙げた
化合物はすべてモルモツト心房試験に関して10μ
Ｍの浴濃度で又はそれ以下で活性であり、かつ更
に活性な化合物はこの濃度で応答の完全な阻止を
呈する。 次の表は、モルモツト心房試験に関する本発
明による化合物の結果を示し、その結果は、特別
な浴濃度でヒスタミン調節応答のパーセントとし
て及び／又はヒスタミンＨ−２拮抗質の明らかな
解離定数（ＫD）として表わす。
周期変更陽性作用に対する応答を阻止しかつ胃酸
分泌を阻止するグアニジン誘導体に関する。 動物体内で天然産生する生理学的に活性な化合
物ヒスタミンがその作用経路において、少なくと
も２種の明瞭なかつ別々の型である特定の特異性
重容体と合し得ることは自明である。最初のもの
はＨ−１受容体と呼ばれ〔アツシユ（Ash）及び
シツド（Schild）著、“ブリツテツシユ・ジヤー
ナル・オブ・フアーマコロジー・エンド・セモテ
ラピー（Brit.J.Pharmac.）、”27巻、427頁（1966
年）〕かつヒスタミンのこの受容体での作用はメ
ピラミンのような古典的な“抗ヒスタミン”剤に
より遮断される（拮抗される）。第２のヒスタミ
ン受容体はＨ−２受容体と呼ばれ〔ブラツク
（Black）及びその他共著、“ネイチヤー
（Nature）”、236巻、385頁（1972年）〕かつヒス
タミンのこの受容体での作用はシメチジンのよう
な薬剤により遮断される。Ｈ−２受容体で行なわ
れるヒスタミン作用の遮断の結果の１つが胃酸分
泌の阻止であり、それ故この特性を有する化合物
が消化性潰瘍及び胃液酸度により惹起されるか或
いは病勢悪化する他の症状の治療に有用であるこ
とは知られている。 英国特許第1338169号明細書及び同第1397436号
明細書には、４−位に側鎖を有し、その末端に例
えば尿素、チオ尿素、グアニジン又はＮ−シアノ
グアニジンが結合している、イミダゾール及びチ
アゾール誘導体であるヒスタミンＨ−２受容体拮
抗質が記載されている。ところで、場合により置
換されているグアニジノ基をそのような化合物の
２−位に装入する場合に有効なヒスタミンＨ−２
受容体拮抗質である化合物が生成されることが判
明した。 本発明により式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし； Ｙは硫黄原子、直接結合、メチレン基又はスル
フイニル基もしくはシス−又はトランス−ビニレ
ン基であり； ｍは０〜４でありかつｎは１〜４であり、但し
Ｙは酸素原子もしくはスルフイニル基である場合
にはｍは１〜４でありかつＹがスルフイニル基で
ある場合にはｎは２〜４であり； R1は水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原
子１〜６個のアルキル基であり； R2は水素原子、炭素原子１〜10個のアルキル
基、炭素原子１〜６個のアルカノイル基又はベン
ゾイル基であり； Ａは３・４−ジオキソシクロブテン−１・２−
ジイル基又は式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは酸素−又は硫
黄原子もしくは式：NCN、NNO2、CHNO2、
NCONH2、Ｃ（CH）2、NCO2R3、NSO2R3又は
NR4の基であり、その際にR3は炭素原子１〜６個
のアルキル基又は４−メチルフエニル基でありか
つR4は水素原子又は炭素原子１〜６個のアルキ
ル基である）の基であり； Ｂは炭素原子１〜６個のアルコキシ基又はアル
キルチオ基もしくは式：NR5R6（式中同じか又は
異なつていてよいR5及びR6は水素原子、炭素原
子１〜10個のアルキル基、二重結合が炭素原子少
なくとも１個によりNR5R6の窒素原子から離れて
いる炭素原子３〜10個のアルケニル基、炭素原子
３〜８個のシクロアルキル基、酸素原子が炭素原
子少なくとも２個によりNR5R6の窒素原子から離
れている炭素原子２〜６個の（第一ヒドロキシ）
アルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも２個
によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子
３〜10個のアルコキシアルキル基、窒素原子が炭
素原子少なくとも２個によりNR5R6の窒素原子か
ら離れている炭素原子３〜10個のアルキルアミノ
アルキル基又は窒素原子が炭素原子少なくとも２
個によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原
子４〜10個のジアルキルアミノアルキル基であ
る）の基である〕のグアニジン誘導体又はその製
薬学的に許容される酸付加塩が得られる。 前記式中及び本明細書全体にわたつて、両方
の側鎖中の二重結合は特定の位置に装入されてい
るが、種々の互変異性形が可能であり、本発明が
そのような互変異性形をその範囲内に包含するこ
とは明らかである。 R1はハロゲン原子又はアルキル基である場合
にその有利なものは臭素原子又はメチル基であ
る。 R2がアルキル基又はアルカノイル基である場
合にその有利なものはメチル基、ｎ−ブチル基、
アセチル基又はプロピオニル基である。 R3の有利なものはメチル基又はｐ−トリル基
である。 R4の有利なものはメチル基である。 Ｂがアルコキシ基又はアルキルチオ基である場
合に、その有利なものはメトキシ基、エトキシ基
又はメチルチオ基である。 R5又はR6がアルキル−、アルケニル−、シク
ロアルキル−、（第一ヒドロキシ）アルキル−、
アルコキシアルキル−又はジアルキルアミノアル
キル基である場合に、その有利なものはメチル
−、エチル−、ｎ−プロピル−、ｉ−プロピル
−、ｎ−ヘキシル−、アリル−、シクロヘキシル
−、２−ヒドロキシエチル−、３−ヒドロキシプ
ロピル−、２−メトキシエチル−又は２−ジメチ
ルアミノエチル基である。 次の８項目は式を有するグアニジン誘導体の
優れた場合を表わす。この８項目のうちのいずれ
か１つを単独で或いは前記の式を有するグアニ
ジン誘導体の他の一般的な定義と組合せて有する
際に、前記の一般的な定義の範囲に含まれる優れ
た二次的群類の化合物が得られる。 １ Ｘは硫黄原子である。 ２ R1は水素原子である。 ３ R2は水素原子又はアルキル基である。 ４ ＢはR6が水素原子である式：NR5R6の基であ
る。 ５ Ｂはアルコキシ基又はアルキルチオ基であ
る。 ６ Ａは３・４−ジオキソシクロブテン−１・２
−ジイル基もしくは式：Ｃ＝Ｚ〔式中Ｚは酸素
−又は硫黄原子もしくは式：NCN、NNO2又は
CHNO2の基である〕の基である。 ７ Ｙは硫黄原子でありかつｎは１でありかつｎ
は２であるかもしくはＹは直接結合でありかつ
ｍは２でありかつｎは２である。 ８ Ｂは式：NR5R6〔式中R5はメチル基でありか
つR6は水素原子である〕の基である。 殊に、次の化合物群類が優れている： ２−グアニジノ−４−〔２−（２−シアノ−３−
エチルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾー
ル、 ２−グアニジノ−４−〔２−（２−シアノ−３−
メチルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾー
ル、 ２−グアニジノ−４−〔２−（２−ニトログアニ
ジノ）エチルチオメチル〕チアゾール、 ２−グアニジノ−４−〔２−（２−シアノグアニ
ジノ）エチルチオメチル〕チアゾール、 ２−グアニジノ−４−〔２−（２−シアノ−３−
（２−ヒドロキシエチル）グアニジノ）−エチオチ
オメチル〕チアゾール、 ２−グアニジノ−４−〔４−（２−シアノ−３−
メチルグアニジノ）ブチル〕チアゾール、 ２−（２−メチルグアニジノ）−４−〔４−（２−
シアノ−３−メチルグアニジノ）ブチル〕チアゾ
ール、 ２−グアニジノ−４−〔４−（３−シアノ−２−
メチルイソウレイド）ブチル〕チアゾール、 １−〔４−（２−グアニジノチアゾール−４−イ
ル）ブチルアミノ〕−１−メチルアミノ−２−ニ
トロエチレン、 ２−グアニジノ−４−〔４−（２−ニトログアニ
ジノ）ブチル〕チアゾール、 １−〔４−（２−グアニジノチアゾール−４−イ
ル）ブチルアミノ〕−２−メチルアミノシクロブ
テン−３・４−ジオン 並びにその製薬学的に許容される酸付加塩。 例えば、本発明によるグアニジン誘導体の好適
な製薬学的に許容される酸付加塩は塩化水素酸、
臭化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、クエン酸又は
マレイン酸で形成される塩である。 本発明によるグアニジン誘導体は化学的に類似
している化合物を製造する場合の公知方法で製造
することができる。それ故、次の製造は本発明の
他の特徴である。その際に特に示さない限りＸ、
Ｙ、ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ、R1、R2、R3、R4、R5及び
R6は前記のものを表わす。 本発明方法は、 (a) 式： 〔式中R7は置換可能な基である〕の化合物を
式：Ｂ−Ｈの化合物と反応させるか又は (b) Ａが式：Ｃ＝Ｚ〔式中Ｚは酸素−又は硫黄原
子である〕の基でありかつＢが式：NR5R6〔式
中R6は水素原子でありかつR5はヒドロキシア
ルキル基又はアルキルアミノアルキル基以外の
ものを表わす〕の基である化合物の場合には、
式： の化合物を式：R8N＝Ｃ＝Ｄ〔式中Ｄは酸素−
又は硫黄原子でありかつR8は水素原子もしく
はアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル
基、アルコキシアルキル基又はジアルキルアミ
ノアルキル基である〕の化合物と反応させるか
又は (c) Ａが式：Ｃ＝Ｚ〔式中Ｚは式：NCNの基で
ある〕の基でありかつＢが式：NR5R6〔式中R5
及びR6は水素原子である〕の基である化合物
の場合には、前記の式の化合物をジシアンイ
ミド又はその塩と反応させるか又は (d) 前記の式の化合物を式： R7−Ａ−Ｂ （） 〔R7は置換可能な基である〕の化合物と反応さ
せるか又は (e) R2が水素原子又はアルキル基であり、Ａが
式：Ｃ＝Ｚ〔式中Ｚは式：NCONH2の基であ
る〕の基でありかつＢが式：NR5R6の基である
化合物の場合には、R2が水素原子又はアルキ
ル基であり、Ａが式：Ｃ＝Ｚ〔式中Ｚは式
〔NCNの基である〕の基でありかつＢが式：
NR5R6の基である式の化合物を加水分解する
か又は (f) R2がアルカノイル基又はベンゾイル基であ
る化合物の場合には、R2が水素原子である
式の化合物を式：R9CO2H〔式中R9は水素原
子、炭素原子１〜９個のアルキル基又はフエニ
ル基である〕の酸もしくは酸から誘導されるア
シル化剤と反応させるか又は (g) R2が水素原子又はアルキル基でありかつＢ
が式：NR5R6の基である化合物の場合には、式
： 〔式中R10は水素原子又は炭素原子１〜10個のア
ルキル基であり、R11及びR12の一方は炭素原子
１〜６個のアルカノイル基又はベンゾイル基で
ありかつ他方は水素原子である〕の化合物を加
水分解するか又は (h) Ｙがスルフイニル基である化合物の場合に
は、Ｙが硫黄原子である式の化合物を酸化す
るか又は (i) Ａが式：Ｃ＝Ｚ〔式中Ｚは酸素原子である〕
の基でありかつＢが式：NR5R6の基である化合
物の場合には、式： 〔式中Ｄは酸素−又は硫黄原子でありかつR13は
炭素原子１〜６個のアルキル基である〕の化合
物を加水分解するか又は (j) Ａが式：Ｃ＝Ｚ〔式中Ｚは式：NR4の基であ
る〕の基でありかつＢが炭素原子１〜６個のア
ルコキシ基又はアルキルチオ基である化合物の
場合には、式： 〔式中Ｄは酸素−又は硫黄原子でありかつR14は
水素原子又は炭素原子１〜６個のアルキル基で
ある〕の化合物をアルキル化するか又は (k) Ｙが硫黄原子でありかつＢが式：NR5R6の基
である化合物の場合には、式： 〔式中R7は置換可能な基である〕の化合物を式
： Ｈ−Ｄ−（CH2）o−Ａ−NR5R6 （） 〔式中Ｄは硫黄原子である〕の化合物と反応さ
せるか又は (l) Ｂが式：NR5R6〔式中R5とR6の少なくとも
一方は水素原子以外のものである〕の基である
化合物の場合には、式： の化合物をR15−Ｈ〔式中R15はアルキル基、ア
ルケニル基、シクロアルキル基、ヒドロキシア
ルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルア
ミノアルキル基又はジアルキルアミノアルキル
基である〕から誘導されたアルキル化剤と反応
させるか又は (m) Ａが式：Ｃ＝Ｚ〔式中Ｚは式：NCN、
NCOR3、NCO2R3又はNSO2R3の基である〕の
基でありかつＢが式：NR5R6の基である化合物
の場合には、式XI： の化合物を式：R7CN、R7COR3、R7CO2R3又
はR7SO2R3〔式中R7は置換可能な基である〕
の化合物と反応させるか又は (n) Ａが式：Ｃ＝Ｚ〔式中Ｚは式：NCN、
NCOR3、NCO2R3又はNSO2R3の基である〕の
基でありかつＢが式：NR5R6〔式中R6は水素原
子である〕の基である化合物の場合には、式
XII： 〔式中R16はR5の基かもしくは式：CN、
COR3、CO2R3又はSO2R3の基である〕の化合
物を式：H2N−R17〔式中R17はCN、COR3、
CO2R3又はSO2R3の基かもしくはR5の基であ
る〕の化合物と反応させるか又は (o) Ａが式：Ｃ＝Ｚ〔式中ＺはNCN、NCOR3、
NCO2R3又はNSO2R3の基である〕の基であり
かつＢが式：NR5R6〔式中R6は水素原子であ
る〕の基である化合物の場合には、前記の式
の化合物を式： R5N＝Ｃ＝Ｎ−R18 （） 〔式中R18は式：CN、COR3、CO2R3又はSO2R3
の基である〕の化合物と反応させるか又は (p) Ａが式：Ｃ＝Ｚ〔式中ＺはNCN、
NCONH2、NCOR3、NCO2R3、NSO2R3又は
NR4の基である〕の基でありかつＢは式：
NR5R6の基である化合物の場合には、式： 〔式中R7は置換可能な基である〕の化合物を
式：H2NCN、H2NCONH2、H2NCOR3、
H2NCO2R3、H2NSO2R3又はH2NR4の化合物と
反応させるか又は (q) Ａが式：Ｃ＝Ｚ〔式中Ｚは式：NCN、
NCOR3、NCO2R3又はNSO2R3の基である〕の
基でありかつＢが式：NR5R6の基である化合物
の場合には、式： 〔式中Ｄは硫黄−又は酸素原子である〕の化合
物を式：H2NCN、H2COR3、H2NCO2R3又は
H2NSO2R3の化合物と反応させるか又は (r) Ｂが式：NR5R6の基である化合物の場合に
は、式： の１分子を式： 〔式中R7は置換可能な基である〕の１分子と反
応させることを特徴とする。 本発明方法により式の化合物が遊離塩基の形
で生成されかつ酸付加塩が必要である場合には、
遊離塩基形の式の化合物を製薬学的に許容され
るアニオンを供給する酸と反応させる。 (a)法は、場合により水、メタノール、エタノー
ル又はピリジンのような稀釈剤又は溶剤の存在で
過剰のＢ−Ｈ、つまり過剰のアミンR5R6NHを使
用して或いは過剰のアルコールR13OH又はチオー
ルR13SH〔式中R13は炭素原子１〜６個のアルキ
ル基である〕を殊に稀釈剤又は溶剤としての同じ
アルコール又はチオール中のナトリウム塩のよう
な塩の形で使用して実施することができる。有利
には、R7はアルコキシ基又はアルキルチオ基、
例えばメトキシ基、エトキシ基又はメチルチオ
基、もしくはアミノ基である。本方法は熱の適用
により、例えば稀釈剤又は溶剤の沸点に加熱する
ことにより促進又は完結することができる。 (b)法は、過剰のイソシアネート又はイソチオシ
アネートR8N＝Ｃ＝Ｄを使用して実施する。Ｄが
硫黄原子である場合には、有利には反応はメタノ
ール又はエタノールのような稀釈剤又は溶剤中で
実施する。Ｄが酸素原子である場合、非アルコー
ル性稀釈剤又は溶剤を使用すべきである。 (c)法は、ｎ−ブタノールのような稀釈剤又は溶
剤中のジシアンイミドのナトリウム塩を使つて実
施することができる。反応は熱の適用により、例
えば稀釈剤又は溶剤の沸点に加熱することにより
促進又は完結させることができる。 (d)法は、メタノール、エタノール又はアセトニ
トリルのような稀釈剤又は溶剤中で過剰の式の
化合物を使用して実施することができる。有利に
は、R7はアルコキシ基又はアルキルチオ基、例
えばメトキシ基、エトキシ基又はメチルチオ基で
ある。反応は、熱の適用により例えば稀釈剤又は
溶剤の沸点に加熱することにより促進するか又は
完結することができる。 (e)法は、水のような稀釈剤又は溶剤中の稀鉱
酸、例えば稀塩化水素酸を使用して実施すること
ができる。反応は熱の適用により、例えば稀釈剤
又は溶剤の沸点に加熱することにより促進又は完
結することができる。 (f)法は、不活性な稀釈剤又は溶剤中でかつ塩基
の存在で室温又はそれ以下で実施することができ
る。殊に、稀釈剤又は溶剤は、塩基としても作用
するピリジンである。反応をアシル化剤として酸
塩化物又は酸無水物を使つて実施すると有利であ
る。 (g)法では、有利にはR11又はR12はアセチル基、
プロピオニル基又はベンゾイル基である。この方
法は、水性メタノール又は水性エタノールのよう
な稀釈剤又は溶剤中で水酸化ナトリウムのような
稀塩基を使用して実施することができる。 (h)法は、水性メタノール又は水性エタノールの
ような稀釈剤又は溶剤中のメタ過沃素酸ナトリウ
ムのような穏やかな酸化剤を使つて実施すること
ができる。 (i)法は、穏やかな水性塩基、例えば水性炭酸ナ
トリウムを用いて実施することができる。この反
応を熱の適用、例えば100℃に加熱することによ
り促進又は完結することができる。 (j)法では、Ｄが硫黄原子である場合には、反応
をエタノールのような稀釈剤又は溶剤中のハロゲ
ン化アルキル、例えば沃化アルキルを使つて実施
すると有利である。この反応は熱の適用により促
進又は完結することができる。 (k)法では、R7がハロゲン原子、例えば塩素−
又は臭素原子、或いはトリフエニルホスホニウム
基であると有利である。 (l)法では、R15−Ｈから誘導されるアルキル化
剤が相応するハロゲン化物であると有利である。 （ｍ）法では置換可能な基がハロゲン原子であ
ると有利である。 （ｐ）法では、R7がハロゲン原子もしくはア
ルコキシ基又はアルキルチオ基であると有利であ
る。 （ｒ）法では、R7がアルコキシ基又はアルキ
ルチオ基であると有利である。 Ｙが硫黄酸素原子である場合に、方法(b)、(c)、
(d)は（ｏ）に使用する式を有する出発物質は、
後記の例１、５又は18に記載のように、式：
ClCHR1CO（CH2）nClのジクロルケトンを式
： の化合物と反応させ、次にその生成物即ち式
： の化合物を式：HD−（CH2）o−NH2〔式中Ｄは硫
黄原子である〕の化合物と反応させることにより
生成することができる。 Ｙが直接結合、メチレン基もしくはシス−又は
トランス−ビニレン基である場合、方法(b)、(c)又
は(d)で使用する式を有する出発物質は、例えば
例26、28又は36に記載されているように、式
： のブロムケトンを前記の式の化合物と反応さ
せ、次にフタルイミド残基を加水分解することに
より生成することができる。 Ｙがシス−又はトランス−ビニレン基である場
合には、例えば例44又は46に記載されているよう
に式の出発物質は、ウイツチヒ反応により、
例えば式：BrCHR1CO（CH2）nCH＝Ｐ（Ph）3の
化合物を式XI： のアルデヒドと反応させ、次に必要な場合には二
重結合を異性化することにより生成することがで
きる。 R1がハロゲン原子である式の出発物質は、
例えば例43に記載されているようにR1が水素原
子である式の化合物をハロゲン化することによ
り生成することができる。 (a)法で使用する式の出発物質は式の化合物
を式：R7−Ａ−R7〔式中R7は置換可能な基であ
る〕の化合物と反応させることにより生成するこ
とができ、例えば例１、５、17、20、22、26、
28、30、32、33、37、38、41、44又は46に記載さ
れている。 (i)法で使われる式の出発物質は、Ａが式：Ｃ
＝Ｚ〔式中Ｚは酸素−又は硫黄原子である〕の基
である式の化合物をアルキル化することにより
得られ、例えば例25に記載されている。 （ｎ）法で使用するXIIの出発物質は、例えば式
XII： の化合物を硝酸銀と反応させることにより生成す
ることができる。 Ｘが硫黄原子である場合に、（ｒ）法で使用す
る式の出発物質は式を有する出発物質と同
様にして、但し式の化合物の代りにチオ尿素
を使用して生成することができる。それ故、本発
明方法の１つは式の化合物に相応する２−アミ
ノチアゾールで実施して式の化合物を生成す
る。ＸがNH基である場合には、式の出発物
質はシアナミドを式： のアミノケトンと反応させ、次にフタルイミド基
を除去しかつ生成物、式の化合物に相応する２
−アミノイミダゾール誘導体の側鎖を調製するこ
とにより生成することができる。 前記のように、本発明によるグアニジン誘導体
はヒスタミンＨ−２拮抗質であり、温血動物中の
胃酸の分泌を阻止し、それ故消化性潰瘍、及び胃
液酸度により惹起されるか又は病勢悪化する他の
症状、外傷によるストレス性潰瘍及び胃腸出血を
含めてそれらの治療に有用である。 ヒスタミンＨ−２拮抗作用は標準試験により、
例えばヒスタミンにより誘発されたモルモツトの
自発性搏動右心房の周期変更陽性作用に対する応
答を阻止する式の化合物の特性又はヒスタミン
により誘発された犬の胃粘膜から得られた遊離細
胞懸濁液中の環状AMP（ホスホジエステラーゼ
抑制因子の存在において）レベルの増加を阻止す
るその特性により確認することができる。 モルモツト心房試験は次のように実施する： モルモツト右心房を、酸素を飽和した（O295
％；CO25％）クレブス・ハンゼライト緩衝液
（PH7.4）を含有する恒温調節した（30℃）組織浴
（25ml）中に張力１ｇ（同長性）で懸垂させる。
組織を１時間にわたつて安定化させ、その間２〜
４回洗浄する。各収縮はフオースデイスプレイメ
ント・トランスジユーサ（force−dis−
placement transducer）によりストレイン・ゲ
ージ・カプラーを通して記録し、かつ瞬間変化速
度はカルジオタコメータで追跡する。ヒスタミン
１μＭに対する対照応答は、組織を３回洗いかつ
基本変化速度に対して再平衡化させた後で得られ
る。15分間の再平衡化後に、試験化合物を所望の
最終濃度に加える。この化合物を添加してから10
分後にヒスタミン（１μＭ）を再び加えかつ拮抗
質の存在におけるヒスタミンに対する応答をヒス
タミン対照応答と比較する。その結果はヒスタミ
ン対照応答のパーセントとして表わす。その後、
Ｈ−２拮抗質の明らかな解離定数を標準法で測定
する。 ２−グアジノ−４−〔２−（２−シアノ−３−メ
チルグアニジノ）エチルスルフイニルメチル〕チ
アゾール（例19）を除いて、本明細書中に挙げた
化合物はすべてモルモツト心房試験に関して10μ
Ｍの浴濃度で又はそれ以下で活性であり、かつ更
に活性な化合物はこの濃度で応答の完全な阻止を
呈する。 次の表は、モルモツト心房試験に関する本発
明による化合物の結果を示し、その結果は、特別
な浴濃度でヒスタミン調節応答のパーセントとし
て及び／又はヒスタミンＨ−２拮抗質の明らかな
解離定数（ＫD）として表わす。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
胃酸分泌の阻止は標準試験で、例えば静脈内、
胃内又は経口的に投与した場合に、胃瘻形成しか
つ胃腺分泌が分泌促進剤、例えばペンタガストリ
ン又はヒスタミンの投与により刺激される例えば
ラツト、ネコ、イヌの酸性胃液の分泌を阻止する
式の化合物の能力により確認することができ
る。 イヌの試験は次のように実施する： 慢性胃瘻を有する雌の純粋ブレツド・ビーグル
（９〜12Kg）を任意量の水で１晩絶食させる。実
験の間、イヌは立つている状態で軽く拘束する。
静脈内経路による試験化合物を研究する際に、瘻
管を開き、かつ30分間基礎分泌の不在を確認した
後で食塩中の分泌促進剤（ヒスタミン0.5μモ
ル／Kg／時間又はペンタガストリン２μモル／
Kl／時）の連続的な静脈内注入（15ml／時間）を
開始する。胃酸試料を15分毎に捕集する。各試料
の容量を測定しかつその１mlを0.1N−NaOHを用
いて中和滴定して酸濃度を測定する。分泌のプラ
トーに達したら（１〜２時間）、試験化合物を食
塩液で静脈内に投与しかつ分泌促進剤の注入を断
続せずに続けて２〜３時間胃酸試料を捕集する。 胃内経路により試験化合物を試験する場合、30
分間にわたる基礎分泌の不存在を確認しかつ水中
の0.5%w/v−ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース及び0.1%w/v−“トウイーン（Tween）”80
（Tweenは登録商標）25ml中に含有される試験化
合物を瘻管投与栓を介して胃中に点滴注入する。
１時間後に、瘻管を再開しかつ前記のような分泌
促進剤の静脈内注入を直ちに開始する。胃酸試料
を前記のように測定しかつプラトーへの酸分泌の
アプローチを、胃内に投与用賦形剤だけを投与す
る対照動物と比較する。 経口による試験化合物の研究では、それをゼラ
チンカプセルで水15mlで流し込んで投与する。１
時間後に、瘻管を開きかつ分泌促進剤の静脈内注
入を直ちに開始する。胃酸試料を前記のように測
定しかつプラトーへの酸分泌のアプローチを未投
与の対照動物のそれと比較する。 次の表は、胃瘻のイヌの試験に関する本発明
による化合物の結果を示す。すべての化合物が記
載の用量及び投与経路を使つて活性であることが
明らかになつた。
胃内又は経口的に投与した場合に、胃瘻形成しか
つ胃腺分泌が分泌促進剤、例えばペンタガストリ
ン又はヒスタミンの投与により刺激される例えば
ラツト、ネコ、イヌの酸性胃液の分泌を阻止する
式の化合物の能力により確認することができ
る。 イヌの試験は次のように実施する： 慢性胃瘻を有する雌の純粋ブレツド・ビーグル
（９〜12Kg）を任意量の水で１晩絶食させる。実
験の間、イヌは立つている状態で軽く拘束する。
静脈内経路による試験化合物を研究する際に、瘻
管を開き、かつ30分間基礎分泌の不在を確認した
後で食塩中の分泌促進剤（ヒスタミン0.5μモ
ル／Kg／時間又はペンタガストリン２μモル／
Kl／時）の連続的な静脈内注入（15ml／時間）を
開始する。胃酸試料を15分毎に捕集する。各試料
の容量を測定しかつその１mlを0.1N−NaOHを用
いて中和滴定して酸濃度を測定する。分泌のプラ
トーに達したら（１〜２時間）、試験化合物を食
塩液で静脈内に投与しかつ分泌促進剤の注入を断
続せずに続けて２〜３時間胃酸試料を捕集する。 胃内経路により試験化合物を試験する場合、30
分間にわたる基礎分泌の不存在を確認しかつ水中
の0.5%w/v−ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース及び0.1%w/v−“トウイーン（Tween）”80
（Tweenは登録商標）25ml中に含有される試験化
合物を瘻管投与栓を介して胃中に点滴注入する。
１時間後に、瘻管を再開しかつ前記のような分泌
促進剤の静脈内注入を直ちに開始する。胃酸試料
を前記のように測定しかつプラトーへの酸分泌の
アプローチを、胃内に投与用賦形剤だけを投与す
る対照動物と比較する。 経口による試験化合物の研究では、それをゼラ
チンカプセルで水15mlで流し込んで投与する。１
時間後に、瘻管を開きかつ分泌促進剤の静脈内注
入を直ちに開始する。胃酸試料を前記のように測
定しかつプラトーへの酸分泌のアプローチを未投
与の対照動物のそれと比較する。 次の表は、胃瘻のイヌの試験に関する本発明
による化合物の結果を示す。すべての化合物が記
載の用量及び投与経路を使つて活性であることが
明らかになつた。
【表】
【表】
１つの例を除いてすべてにおいて心房試験で得
られた結果はイヌの試験において活性の兆を示
す。例外は２−グアニジノ−４−〔２−（２−シア
ノ−３−メチルグアニジノ）エチルスルフイニル
メチル〕チアゾール（例19）であり、これは心房
試験で10μＭで不活性であるが、胃内投与する場
合にはイヌの試験で酸分泌を阻止する。この生体
内活性は代謝的変換によるものであり得る。 明白な毒性又は副作用はイヌの試験の間いずれ
の化合物によつても認められなかつた。本明細書
中に挙げた化合物から任意に選択した次の化合物
は、記載の用量で４〜５匹のマウスから成る群に
腹腔内投与した際に目だつた毒性は示さなかつ
た。
られた結果はイヌの試験において活性の兆を示
す。例外は２−グアニジノ−４−〔２−（２−シア
ノ−３−メチルグアニジノ）エチルスルフイニル
メチル〕チアゾール（例19）であり、これは心房
試験で10μＭで不活性であるが、胃内投与する場
合にはイヌの試験で酸分泌を阻止する。この生体
内活性は代謝的変換によるものであり得る。 明白な毒性又は副作用はイヌの試験の間いずれ
の化合物によつても認められなかつた。本明細書
中に挙げた化合物から任意に選択した次の化合物
は、記載の用量で４〜５匹のマウスから成る群に
腹腔内投与した際に目だつた毒性は示さなかつ
た。
【表】
この記載を具体的に明らかにするために行なつ
た、後記の例３による化合物の急性毒性試験の結
果は次の通りであつた。 ２−グアニジノ−４−〔２−（２シアノ−３−メ
チルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾール
の急性毒性をラツトとマウスで測定した。結果を
次表に掲載する。
た、後記の例３による化合物の急性毒性試験の結
果は次の通りであつた。 ２−グアニジノ−４−〔２−（２シアノ−３−メ
チルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾール
の急性毒性をラツトとマウスで測定した。結果を
次表に掲載する。
【表】
更に、本発明により製薬学的組成物が得られ、
これは本発明によるグアニジン誘導体を無毒性の
製薬学的に許容される稀釈剤又は賦形剤と組合せ
ることを特徴とする。 例えば、この製薬学的組成物は経口的に、直腸
に、腸管外又は局所に投与する好適な形状であつ
てよく、いずれの目的にも当業界に公知の手段に
より例えば錠剤、カプセル、水性又は油性の溶液
又は懸濁液、エマルジヨン、散末剤、坐薬、滅菌
した水性又は油性の注射溶液又は懸濁液、ゲル、
クリーム、軟膏もしくはローシヨンの形状に調製
することができる。 式のグアニジン誘導体の他に、経口直腸又は
腸管外投与する際の本発明による製薬学的組成物
は制酸剤、例えば水酸化アルミニウム／水酸化マ
グネシウム−混合物：抗ペプシン化合物、例えば
ペプスタチン；他のヒスタミンＨ−２拮抗質、例
えばジメチジン；潰瘍治療剤、例えばジヒドロカ
ナデンソリド、カルベノキソロン又はビスマス
塩；抗炎剤、例えばイブプロフエン、インドメタ
シン、ナプロキセン又はアスピリン；プロスタグ
ランシン、例えば16・16−ジメチル−プロスタグ
ランジンE2；古典的な抗ヒスタミン剤（ヒスタ
ミンＨ−１拮抗質）、例えばメピラミン又はジフ
エンヒドラミン；抗コリン剤、例えばアトロピン
又は臭化プロパンテリン；精神安定剤、例えばジ
アゼパム、クロルジアゼポキシド又はフエノバル
ビタールから選択される公知の薬剤１種又は数種
を含有するか又はそれと共に投与することができ
る。 局所投与するための本発明による製薬学的組成
物はグアニジン誘導体以外に古典的な抗ヒスタミ
ン剤（ヒスタミンＨ−１拮抗質）１種又は数種、
例えばメピラミン又はジフエンヒドラミン及び／
又はステロイド系抗炎剤１種又は数種、例えばフ
ルオシノロン又はトリアムシノロンを含有してい
てもよい。 局所用調剤は本発明によるグアニジン誘導体１
〜10%w/wを含有していてよい。優れている本
発明による製薬学的組成物は単位用量形の経口投
与に好適なもの、例えばグアニジン誘導体10〜
500mgを含有する錠剤又はカプセル剤もしくは静
脈内、皮下又は筋肉内注射に好適なもの、例えば
グアニジン誘導体0.1〜10%w/wを含有する滅菌
水溶液である。 一般に、本発明による製薬学的組成物はヒトに
対して消化性潰瘍及び胃液酸度により惹起される
か又は病勢悪化する他の症状に関してシメチジン
で使われるのと同じ一般的方法で投与し、本発明
によるグアニジン誘導体の有効性に関する投与量
レベルについてはシメチジンに関連してしかるべ
く配慮されるべきである。従つて、患者１人当り
にグアニジン誘導体15〜1500mg、殊に20〜200mg
の経口投与量でもしくは静脈内、皮下又は筋肉内
にグアニジン誘導体1.5〜150mg、殊に５〜20mgの
投与量で与え、この組成物を１日当り２〜４回投
与する。直腸投与量は経口投与量と殆んど同じで
ある。この組成物が、１日当り２〜４回与える場
合に有効である量の数倍の量のグアニジン誘導体
を含有する場合には回数を減らして投与すること
ができる。 本発明を次の実施例により詳説するが、これに
限定されるものではない。 例 １ メタノール（300ml）中の２−グアニジノ−４
−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾール
ヒドロクロリド（9.12ｇ）の懸濁液をトリエチル
アミン（6.06ｇ）で処理して澄明な薄黄色溶液を
生成した。ジメチル（シアノイミド）ジチオカル
ボネート（4.38ｇ）を加えかつ溶液を１晩室温で
撹拌した。混合物を水中に注ぎかつ酢酸エチルで
抽出して黄色ゴム状物を生成した。アセトンで擦
ると２−グアニジノ−４−〔２−（３−シアノ−２
−メチルイソチオウレイド）エチルチオメチル〕
チアゾール（7.3ｇ）がピンク色の固体（m.p.146
〜148℃）として得られた。 出発物質として使用した２−グアニジノ−４−
〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾールヒ
ドロクロリドを次のように生成した： アセトン（75ml）中のアミジノチオ尿素（16.8
ｇ）の懸濁液をアセトン（60ml）中の１・３−ジ
クロルアセトン（18ｇ）で処理した。弱い発熱が
ありかつ次第にその結晶性懸濁液は微細な白色の
固体に変化した。室温で１晩撹拌した後で、固体
を取しかつアセトンで洗浄した。エタノールか
らの結晶により２−グアニジノ−４−クロルメチ
ルチアゾールヒドロクロリド（m.p.191〜193
℃）が得られた。 エタノール（40ml）中の２−アミノエタンチオ
ールヒドロクロリド（4.52ｇ）の溶液を少量ずつ
エタノール（60ml）中のナトリウムエトキシド
（ナトリウム２ｇから生成）の溶液に０℃で窒素
雰囲気下に加えた。０℃で２時間撹拌後、エタノ
ール（35ml）中の２−グアニジノ−４−クロルメ
チルチアゾールヒドロクロリド（4.54ｇ）の溶液
を、温度を０〜２℃に保持しながら15分間にわた
つて滴加した。添加が完結した後で、反応混合物
を室温で16時間撹拌し、過しかつ液を濃塩酸
で酸性にした。放置すると、２−グアジノ−４−
〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾールヒ
ドロクロリドが白色結晶固体（4.56ｇ）として沈
澱した；m.p.268〜270℃（分解）。 例 ２ エタノール（25ml）中の２−グアニジノ−４−
〔２−（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイ
ド）エチルチオメチル〕チアゾール（1.1ｇ）の
混合物を70%w/v−水性エチルアミン（５ml）で
室温で処理した。混合物を１晩室温で撹拌しかつ
溶液を蒸発乾固させた。残渣をメタノールから結
晶させると２−グアニジノ−４−〔２−（２−シア
ノ−３−エチルグアニジノ）エチルチオメチル〕
チアゾール（0.53ｇ）が得られた；m.p.181〜182
℃。 例 ３ エタノール（25ml）中の２−グアニジノ−４−
〔２−（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイ
ド）エチルチオメチル〕チアゾール（１ｇ）と30
%w/v−水性メチルアミン（５ml）の混合物を室
温で５時間撹拌しかつ溶液を蒸発乾固させた。残
留白色泡沫状物をアセトン（10ml）中に溶かしか
つアセトン（12ml）中のマレイン酸（１ｇ）の溶
液を加えた。沈澱した白色固体を過しかつメタ
ノールから結晶させると２−グアニジノ−４−
〔２−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）−エ
チルチオメチル〕チアゾール水素マレアートが得
られた；m.p.175〜177℃。 前記の反応で、30%w/v−エタノール性メチル
アミン（17ml）を水性メチルアミンの代りに使用
すると更に純粋な生成物が得られた。 前記生成物の次の酸付加塩は常法で得られた：
これは本発明によるグアニジン誘導体を無毒性の
製薬学的に許容される稀釈剤又は賦形剤と組合せ
ることを特徴とする。 例えば、この製薬学的組成物は経口的に、直腸
に、腸管外又は局所に投与する好適な形状であつ
てよく、いずれの目的にも当業界に公知の手段に
より例えば錠剤、カプセル、水性又は油性の溶液
又は懸濁液、エマルジヨン、散末剤、坐薬、滅菌
した水性又は油性の注射溶液又は懸濁液、ゲル、
クリーム、軟膏もしくはローシヨンの形状に調製
することができる。 式のグアニジン誘導体の他に、経口直腸又は
腸管外投与する際の本発明による製薬学的組成物
は制酸剤、例えば水酸化アルミニウム／水酸化マ
グネシウム−混合物：抗ペプシン化合物、例えば
ペプスタチン；他のヒスタミンＨ−２拮抗質、例
えばジメチジン；潰瘍治療剤、例えばジヒドロカ
ナデンソリド、カルベノキソロン又はビスマス
塩；抗炎剤、例えばイブプロフエン、インドメタ
シン、ナプロキセン又はアスピリン；プロスタグ
ランシン、例えば16・16−ジメチル−プロスタグ
ランジンE2；古典的な抗ヒスタミン剤（ヒスタ
ミンＨ−１拮抗質）、例えばメピラミン又はジフ
エンヒドラミン；抗コリン剤、例えばアトロピン
又は臭化プロパンテリン；精神安定剤、例えばジ
アゼパム、クロルジアゼポキシド又はフエノバル
ビタールから選択される公知の薬剤１種又は数種
を含有するか又はそれと共に投与することができ
る。 局所投与するための本発明による製薬学的組成
物はグアニジン誘導体以外に古典的な抗ヒスタミ
ン剤（ヒスタミンＨ−１拮抗質）１種又は数種、
例えばメピラミン又はジフエンヒドラミン及び／
又はステロイド系抗炎剤１種又は数種、例えばフ
ルオシノロン又はトリアムシノロンを含有してい
てもよい。 局所用調剤は本発明によるグアニジン誘導体１
〜10%w/wを含有していてよい。優れている本
発明による製薬学的組成物は単位用量形の経口投
与に好適なもの、例えばグアニジン誘導体10〜
500mgを含有する錠剤又はカプセル剤もしくは静
脈内、皮下又は筋肉内注射に好適なもの、例えば
グアニジン誘導体0.1〜10%w/wを含有する滅菌
水溶液である。 一般に、本発明による製薬学的組成物はヒトに
対して消化性潰瘍及び胃液酸度により惹起される
か又は病勢悪化する他の症状に関してシメチジン
で使われるのと同じ一般的方法で投与し、本発明
によるグアニジン誘導体の有効性に関する投与量
レベルについてはシメチジンに関連してしかるべ
く配慮されるべきである。従つて、患者１人当り
にグアニジン誘導体15〜1500mg、殊に20〜200mg
の経口投与量でもしくは静脈内、皮下又は筋肉内
にグアニジン誘導体1.5〜150mg、殊に５〜20mgの
投与量で与え、この組成物を１日当り２〜４回投
与する。直腸投与量は経口投与量と殆んど同じで
ある。この組成物が、１日当り２〜４回与える場
合に有効である量の数倍の量のグアニジン誘導体
を含有する場合には回数を減らして投与すること
ができる。 本発明を次の実施例により詳説するが、これに
限定されるものではない。 例 １ メタノール（300ml）中の２−グアニジノ−４
−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾール
ヒドロクロリド（9.12ｇ）の懸濁液をトリエチル
アミン（6.06ｇ）で処理して澄明な薄黄色溶液を
生成した。ジメチル（シアノイミド）ジチオカル
ボネート（4.38ｇ）を加えかつ溶液を１晩室温で
撹拌した。混合物を水中に注ぎかつ酢酸エチルで
抽出して黄色ゴム状物を生成した。アセトンで擦
ると２−グアニジノ−４−〔２−（３−シアノ−２
−メチルイソチオウレイド）エチルチオメチル〕
チアゾール（7.3ｇ）がピンク色の固体（m.p.146
〜148℃）として得られた。 出発物質として使用した２−グアニジノ−４−
〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾールヒ
ドロクロリドを次のように生成した： アセトン（75ml）中のアミジノチオ尿素（16.8
ｇ）の懸濁液をアセトン（60ml）中の１・３−ジ
クロルアセトン（18ｇ）で処理した。弱い発熱が
ありかつ次第にその結晶性懸濁液は微細な白色の
固体に変化した。室温で１晩撹拌した後で、固体
を取しかつアセトンで洗浄した。エタノールか
らの結晶により２−グアニジノ−４−クロルメチ
ルチアゾールヒドロクロリド（m.p.191〜193
℃）が得られた。 エタノール（40ml）中の２−アミノエタンチオ
ールヒドロクロリド（4.52ｇ）の溶液を少量ずつ
エタノール（60ml）中のナトリウムエトキシド
（ナトリウム２ｇから生成）の溶液に０℃で窒素
雰囲気下に加えた。０℃で２時間撹拌後、エタノ
ール（35ml）中の２−グアニジノ−４−クロルメ
チルチアゾールヒドロクロリド（4.54ｇ）の溶液
を、温度を０〜２℃に保持しながら15分間にわた
つて滴加した。添加が完結した後で、反応混合物
を室温で16時間撹拌し、過しかつ液を濃塩酸
で酸性にした。放置すると、２−グアジノ−４−
〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾールヒ
ドロクロリドが白色結晶固体（4.56ｇ）として沈
澱した；m.p.268〜270℃（分解）。 例 ２ エタノール（25ml）中の２−グアニジノ−４−
〔２−（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイ
ド）エチルチオメチル〕チアゾール（1.1ｇ）の
混合物を70%w/v−水性エチルアミン（５ml）で
室温で処理した。混合物を１晩室温で撹拌しかつ
溶液を蒸発乾固させた。残渣をメタノールから結
晶させると２−グアニジノ−４−〔２−（２−シア
ノ−３−エチルグアニジノ）エチルチオメチル〕
チアゾール（0.53ｇ）が得られた；m.p.181〜182
℃。 例 ３ エタノール（25ml）中の２−グアニジノ−４−
〔２−（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイ
ド）エチルチオメチル〕チアゾール（１ｇ）と30
%w/v−水性メチルアミン（５ml）の混合物を室
温で５時間撹拌しかつ溶液を蒸発乾固させた。残
留白色泡沫状物をアセトン（10ml）中に溶かしか
つアセトン（12ml）中のマレイン酸（１ｇ）の溶
液を加えた。沈澱した白色固体を過しかつメタ
ノールから結晶させると２−グアニジノ−４−
〔２−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）−エ
チルチオメチル〕チアゾール水素マレアートが得
られた；m.p.175〜177℃。 前記の反応で、30%w/v−エタノール性メチル
アミン（17ml）を水性メチルアミンの代りに使用
すると更に純粋な生成物が得られた。 前記生成物の次の酸付加塩は常法で得られた：
【表】
例 ４
メタノール（30ml）中の２−グアニジノ−４−
〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾールヒ
ドロクロリド（1.52ｇ）の懸濁液をトリエチルア
ミン（1.01ｇ）で処理して薄黄色溶液を生成し
た。メチルイソチオシアネート（0.365ｇ）を加
えかつ溶液を室温で16時間撹拌した。溶剤の蒸発
によりゴム状物が得られ、これをアセトン（20
ml）中に溶かしかつアセトン（20ml）中のマレイ
ン酸（１ｇ）で処理した。沈澱を取しかつエタ
ノールから再結晶させると２−グアニジノ−４−
〔２−（３−メチルチオウレイド）エチルチオメチ
ル〕チアゾール水素マレアートが薄褐色固体
（0.420ｇ）として得られた。実測値：Ｃ 37.4；
Ｈ 4.7；Ｎ 19.8；Ｓ 22.7。C13H20N6S3O4は
Ｃ 37.14；Ｈ 4.76；Ｎ 20.00；Ｓ 22.85％が
必須である。 内標準（δ＝０）としてテトラメチルシランを
使うd6ジメチルスルホキシド中のn.m.r.スペクト
ルは次の共鳴特性（δ）を有していた：2.65
（2H、多重線）、2.85（3H、二重線）、3.60（2H、
多重線）、3.8（2H、一重線）、6.1（2H、一重
線）、7.1（1H、一重線）、7.55（2H、広幅一重
線）、8.1（4H、広幅一重線）。 例 ５ 冷いメタノール（20ml）中の２−グアニジノ−
４−〔（３−アミノプロピル）チオメチル〕チアゾ
ールヒドロクロリド（1.64ｇ）及びトリエチルア
ミン（1.01ｇ）の溶液をジメチル（シアノイミ
ド）ジチオカルボネート（0.73ｇ）で処理しかつ
溶液を16時間室温で撹拌した。33%w/v−エタノ
ール性メチルアミン（12ml）を加えかつ混合物を
室温で18時間撹拌した。溶液を蒸発させて褐色の
ゴム状物を生成し、これをメルク（Merck）60F
−254調製プレートに施しかつ酢酸エチル／アン
モニア（比重0.880）／エタノール６：１：１
（ｖ／ｖ／ｖ）で溶離した。この薄黄色の油状物
を水素マレイン酸塩に変換しかつ生成物をメタノ
ールから再結晶させると２−グアジノ−４−〔３
−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）プロピ
ルチオメチル〕チアゾール水素マレアートが得ら
れた；m.p.175〜177℃。 出発物質は次のように生成することができる： エタノール（20ml）中の３−アミノプロパンチ
オールヒドロクロリド（2.54ｇ）をエタノール中
のナトリウムエトキシドの溶液（25ml中のNa １
ｇ）に０℃で窒素雰囲気下に加えた。懸濁液を０
℃で２時間撹拌しかつエタノール（25ml）中の２
−グアニジノ−４−クロルメチルチアゾールヒド
ロクロリド（2.27ｇ）の溶液を加えた。懸濁液を
室温にしかつ16時間撹拌した。懸濁液を過しか
つ液を濃塩酸で酸性化すると２−グアニジノ−
４−〔（３−アミノプロピル）チオメチル〕チアゾ
ールヒドロクロリドの沈澱が得られた；m.p.＞
350℃。 例 ６ メタノール（15ml）中の２−グアニジノ−４−
〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾールヒ
ドロクロリド（0.608ｇ）をトリエチルアミン
（0.404ｇ）で処理しかつ溶液を15分間撹拌し、そ
の後で２−メチル−１−ニトロイソチオ尿素
（0.606ｇ）を添加した。反応混合物を蒸気浴上で
４時間加熱した。その後、それを蒸発乾固させか
つ残渣を少容量のエタノール中に取りかつ過し
た。エタノール液をメルク60F−254調製プレ
ートに施しかつ酢酸エチル／アンモニア（比重
0.880）／エタノール６：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）
で溶離した。泡沫状物として得られた必要な生成
物を固体沈澱を生ぜしめるマレイン酸のアセトン
溶液で処理し、これを過しかつアセトンとメタ
ノールで洗うことにより２−グアニジノ−４−
〔２−（２−ニトログアニジノ）エチルチオメチ
ル〕チアゾール水素マレアートが得られた；m.
p.202〜206℃ 例 ７ ２−グアニジノ−４−〔（２−アミノエチル）チ
オメチル〕チアゾールヒドロクロリド（3.04ｇ）
とｎ−ブタノール（30ml）との混合物をトリエチ
ルアミン（2.02ｇ）で、次にナトリウムジシアン
イミド（0.89ｇ）で処理しかつ生成溶液を還流下
に2.5時間加熱した。溶液を蒸発乾固すると黄色
ゴム状物が生じ、これをメルク60F−254調製プ
レートに施しかつクロロホルム／メタノール／ア
ンモニア（比重0.880）７：３：0.5v／ｖ／ｖで
溶離することにより精製した。生じる黄色ゴム状
物を水素マレイン酸塩に変換し、これを過しか
つ沸騰メタノールで洗うことにより２−グアニジ
ノ−４−〔２−（２−シアノグアニジノ）エチルチ
オメチル〕チアゾール水素マレアートが得られ
た；m.p.179〜181℃。 例 ８ ２−グアニジノ−４−〔２−（２−シアノ−３−
メチルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾー
ル（1.0ｇ）及び2.5N−塩酸（12ml）の混合物を
蒸気浴上で４分間加熱した。冷却する際に白色の
固体が沈澱し、これをメルク60F−254調製プレ
ートに施しかつクロロホルム／メタノール／アン
モニア（比重0.880）７：３：0.5v／ｖ／ｖで溶
離した。得られた黄色泡沫状物をメタノール中に
溶かしかつメタノール性塩化水素を加えた。溶液
を蒸発乾固しかつ残渣をメタノールから結晶させ
ると２−グアニジノ−４−〔２−（２−カルバモイ
ル−３−メチルグアニジノ）エチルチオメチル〕
チアゾールヒドロクロリドが得られた；m.p.148
〜150℃。 例 ９ 例３に記載した方法を、エタノール中のメチル
アミンの代りに過剰量の適当なアミンを使つて繰
返して次の化合物が得られた：
〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾールヒ
ドロクロリド（1.52ｇ）の懸濁液をトリエチルア
ミン（1.01ｇ）で処理して薄黄色溶液を生成し
た。メチルイソチオシアネート（0.365ｇ）を加
えかつ溶液を室温で16時間撹拌した。溶剤の蒸発
によりゴム状物が得られ、これをアセトン（20
ml）中に溶かしかつアセトン（20ml）中のマレイ
ン酸（１ｇ）で処理した。沈澱を取しかつエタ
ノールから再結晶させると２−グアニジノ−４−
〔２−（３−メチルチオウレイド）エチルチオメチ
ル〕チアゾール水素マレアートが薄褐色固体
（0.420ｇ）として得られた。実測値：Ｃ 37.4；
Ｈ 4.7；Ｎ 19.8；Ｓ 22.7。C13H20N6S3O4は
Ｃ 37.14；Ｈ 4.76；Ｎ 20.00；Ｓ 22.85％が
必須である。 内標準（δ＝０）としてテトラメチルシランを
使うd6ジメチルスルホキシド中のn.m.r.スペクト
ルは次の共鳴特性（δ）を有していた：2.65
（2H、多重線）、2.85（3H、二重線）、3.60（2H、
多重線）、3.8（2H、一重線）、6.1（2H、一重
線）、7.1（1H、一重線）、7.55（2H、広幅一重
線）、8.1（4H、広幅一重線）。 例 ５ 冷いメタノール（20ml）中の２−グアニジノ−
４−〔（３−アミノプロピル）チオメチル〕チアゾ
ールヒドロクロリド（1.64ｇ）及びトリエチルア
ミン（1.01ｇ）の溶液をジメチル（シアノイミ
ド）ジチオカルボネート（0.73ｇ）で処理しかつ
溶液を16時間室温で撹拌した。33%w/v−エタノ
ール性メチルアミン（12ml）を加えかつ混合物を
室温で18時間撹拌した。溶液を蒸発させて褐色の
ゴム状物を生成し、これをメルク（Merck）60F
−254調製プレートに施しかつ酢酸エチル／アン
モニア（比重0.880）／エタノール６：１：１
（ｖ／ｖ／ｖ）で溶離した。この薄黄色の油状物
を水素マレイン酸塩に変換しかつ生成物をメタノ
ールから再結晶させると２−グアジノ−４−〔３
−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）プロピ
ルチオメチル〕チアゾール水素マレアートが得ら
れた；m.p.175〜177℃。 出発物質は次のように生成することができる： エタノール（20ml）中の３−アミノプロパンチ
オールヒドロクロリド（2.54ｇ）をエタノール中
のナトリウムエトキシドの溶液（25ml中のNa １
ｇ）に０℃で窒素雰囲気下に加えた。懸濁液を０
℃で２時間撹拌しかつエタノール（25ml）中の２
−グアニジノ−４−クロルメチルチアゾールヒド
ロクロリド（2.27ｇ）の溶液を加えた。懸濁液を
室温にしかつ16時間撹拌した。懸濁液を過しか
つ液を濃塩酸で酸性化すると２−グアニジノ−
４−〔（３−アミノプロピル）チオメチル〕チアゾ
ールヒドロクロリドの沈澱が得られた；m.p.＞
350℃。 例 ６ メタノール（15ml）中の２−グアニジノ−４−
〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾールヒ
ドロクロリド（0.608ｇ）をトリエチルアミン
（0.404ｇ）で処理しかつ溶液を15分間撹拌し、そ
の後で２−メチル−１−ニトロイソチオ尿素
（0.606ｇ）を添加した。反応混合物を蒸気浴上で
４時間加熱した。その後、それを蒸発乾固させか
つ残渣を少容量のエタノール中に取りかつ過し
た。エタノール液をメルク60F−254調製プレ
ートに施しかつ酢酸エチル／アンモニア（比重
0.880）／エタノール６：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）
で溶離した。泡沫状物として得られた必要な生成
物を固体沈澱を生ぜしめるマレイン酸のアセトン
溶液で処理し、これを過しかつアセトンとメタ
ノールで洗うことにより２−グアニジノ−４−
〔２−（２−ニトログアニジノ）エチルチオメチ
ル〕チアゾール水素マレアートが得られた；m.
p.202〜206℃ 例 ７ ２−グアニジノ−４−〔（２−アミノエチル）チ
オメチル〕チアゾールヒドロクロリド（3.04ｇ）
とｎ−ブタノール（30ml）との混合物をトリエチ
ルアミン（2.02ｇ）で、次にナトリウムジシアン
イミド（0.89ｇ）で処理しかつ生成溶液を還流下
に2.5時間加熱した。溶液を蒸発乾固すると黄色
ゴム状物が生じ、これをメルク60F−254調製プ
レートに施しかつクロロホルム／メタノール／ア
ンモニア（比重0.880）７：３：0.5v／ｖ／ｖで
溶離することにより精製した。生じる黄色ゴム状
物を水素マレイン酸塩に変換し、これを過しか
つ沸騰メタノールで洗うことにより２−グアニジ
ノ−４−〔２−（２−シアノグアニジノ）エチルチ
オメチル〕チアゾール水素マレアートが得られ
た；m.p.179〜181℃。 例 ８ ２−グアニジノ−４−〔２−（２−シアノ−３−
メチルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾー
ル（1.0ｇ）及び2.5N−塩酸（12ml）の混合物を
蒸気浴上で４分間加熱した。冷却する際に白色の
固体が沈澱し、これをメルク60F−254調製プレ
ートに施しかつクロロホルム／メタノール／アン
モニア（比重0.880）７：３：0.5v／ｖ／ｖで溶
離した。得られた黄色泡沫状物をメタノール中に
溶かしかつメタノール性塩化水素を加えた。溶液
を蒸発乾固しかつ残渣をメタノールから結晶させ
ると２−グアニジノ−４−〔２−（２−カルバモイ
ル−３−メチルグアニジノ）エチルチオメチル〕
チアゾールヒドロクロリドが得られた；m.p.148
〜150℃。 例 ９ 例３に記載した方法を、エタノール中のメチル
アミンの代りに過剰量の適当なアミンを使つて繰
返して次の化合物が得られた：
【表】
【表】
例 10
エタノール（25ml）中の２−グアニジノ−４−
〔２−（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイ
ド）エチルチオメチル〕チアゾール（1.06ｇ）の
溶液を硝酸銀（0.60ｇ）、イソプロピルアミン
（５ml）及びエタノール（20ml）からの撹拌混合
物に加えた。混合物を室温で４日間撹拌し、過
しかつ残渣をメタノール（10ml）で洗つた。合し
た液を蒸発乾固させ、かつ残留粗製遊離塩基を
マレイン酸塩に変換した。これをメタノール／ト
ルエンから再結晶させると２−グアニジノ−４−
〔２−（２−シアノ−３−イソプロピルグアニジ
ノ）エチルチオメチル〕チアゾール水素マレアー
トが得られた；m.p.162〜165℃（分解）。 例 11 メタノール（10ml）中の２−メトキシエチルア
ミン（４ｇ）と２−グアニジノ−４−〔２−（３−
シアノ−２−メチルイソチオウレイド）エチルチ
オメチル〕チアゾール（１ｇ）の混合物を室温で
３日間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留粗
製遊離塩基をマレイン酸塩に変換し、これをエタ
ノールから再結晶させると２−グアニジノ−４−
〔２−（２−シアノ−３−（２−メトキシエチル）
グアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾール水素
マレアートが得られた；m.p.159〜161℃。 前記の方法を２−メトキシエチルアミンの代り
に適当なアミンを使つて繰返すと、次の化合物が
水素マレイン酸塩として得られた：
〔２−（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイ
ド）エチルチオメチル〕チアゾール（1.06ｇ）の
溶液を硝酸銀（0.60ｇ）、イソプロピルアミン
（５ml）及びエタノール（20ml）からの撹拌混合
物に加えた。混合物を室温で４日間撹拌し、過
しかつ残渣をメタノール（10ml）で洗つた。合し
た液を蒸発乾固させ、かつ残留粗製遊離塩基を
マレイン酸塩に変換した。これをメタノール／ト
ルエンから再結晶させると２−グアニジノ−４−
〔２−（２−シアノ−３−イソプロピルグアニジ
ノ）エチルチオメチル〕チアゾール水素マレアー
トが得られた；m.p.162〜165℃（分解）。 例 11 メタノール（10ml）中の２−メトキシエチルア
ミン（４ｇ）と２−グアニジノ−４−〔２−（３−
シアノ−２−メチルイソチオウレイド）エチルチ
オメチル〕チアゾール（１ｇ）の混合物を室温で
３日間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留粗
製遊離塩基をマレイン酸塩に変換し、これをエタ
ノールから再結晶させると２−グアニジノ−４−
〔２−（２−シアノ−３−（２−メトキシエチル）
グアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾール水素
マレアートが得られた；m.p.159〜161℃。 前記の方法を２−メトキシエチルアミンの代り
に適当なアミンを使つて繰返すと、次の化合物が
水素マレイン酸塩として得られた：
【表】
例 12
シクロヘキシルアミン（４ml）、ピリジン（６
ml）及び２−グアニジン−４−〔２−（３−シアノ
−２−メチルイソチオウレイド）エチルチオメチ
ル〕チアゾール（１ｇ）の混合物を室温で２週間
放置した。混合物を蒸発乾固させかつ残留粗製遊
離塩基を水素マレイン酸塩に変換した。これをメ
タノール／エーテルから再結晶させると２−グア
ニジノ−４−〔２−（２−シアノ−３−シクロヘキ
シルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾール
水素マレアートが得られる；m.p.156〜159℃。 例 13 無水酢酸（0.39ｇ）をピリジン（６ml）中の２
−グアニジノ−４−〔２−（２−シアノ−３−メチ
ルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾール
（1.10ｇ）の撹拌懸濁液に室温で加えた。２時間
撹拌した後で、混合物を水（50ml）で稀釈し、塩
化メチレン（３×30ml）で抽出しかつ合した抽出
物を水（100ml）で洗いかつ硫酸マグネシウム上
で乾燥させた。溶液を過しかつ蒸発乾固させる
とゴム状物が残り、これをカラムクロマトグラフ
イー（シリカカラム、酢酸エチル／エタノール／
アンモニア（比重0.880）６：１：1v／ｖ／ｖで
溶離した）により精製すると２−（２−アセチル
グアニジノ）−４−〔２−（２−シアノ−３−メチ
ルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾールが
無定形固体として得られた。内標準としてテトラ
メチルシランを使用してd6ジメチルスルホキシド
中のn.m.r.スペクトルは次の吸収特性を有してい
た（δ）：2.1（3H、一重線）；2.7（5H、多重
線）；3.3（多重線、H2Oにより不明瞭）；3.7
（2H、一重線）；6.8（1H、一重線）；7.0（2H、
広幅多重線）；9.0（2H、極めて広幅）及び10.7
（1H、広幅）。 同様の方法で、無水プロピオン酸との反応によ
り２−（３−プロピオニルグアニジノ）−４−〔２
−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）エチル
チオメチル〕チアゾールがゴム状物として得られ
た。内標準としてテトラメチルシランを使用して
d6ジメチルスルホキシド中のn.m.r.スペクトルは
次の共鳴特性（δ）を有していた：1.1（3H、三
重線）；2.4（2H、四重線）；2.6（2H、三重
線）；2.8（3H、二重線）；3.3（2H、三重
線）；3.7（2H、一重線）；6.55及び6.60（重な
り一重線）；8.9及び9.5（広幅） 例 14 ピリジン（５ml）中の無水安息香酸（0.73ｇ）
の溶液をピリジン（５ml）中の２−グアニジノ−
４−〔２−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）
エチルチオメチル〕チアゾール（1.0ｇ）の撹拌
懸濁液に添加した。混合物を24時間撹拌し、水
（50ml）で稀釈しかつ生じる白色懸濁液を過し
た。残留白色固体を最初に水性メタノールから、
次にアセトン／シクロヘキサンから再結晶させる
ことにより２−（２−ベンゾイルグアニジノ）−４
−〔２−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）エ
チルチオメチル〕チアゾールが得られた；m.
p.179〜181℃。 例 15 ２−（２−アセチルグアニジノ）−４−〔２−（２
−シアノ−３−メチルグアニジノ）エチルチオメ
チル〕チアゾール（13.6mg）、メタノール（１
ml）及び0.2N−水酸化ナトリウム水溶液（２
ml）の混合物を室温で20分間撹拌した。これは例
３で得られた生成物の遊離塩基と同一である２−
グアニジノ−４−〔２−（２−シアノ−３−メチル
グアニジノ）−エチルチオメチル〕チアゾールに
完全に変換された。 例 16 ２−（２−ベンゾイルグアニジノ）−４−〔２−
（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）エチルチ
オメチル〕チアゾール（10.7mg）、メタノール
（１ml）及び1N−水酸化ナトリウム水溶液（２
ml）の混合物を室温で一晩撹拌した。生成物は例
３で得られた生成物の遊離塩基と同一の２−グア
ニジノ−４−〔２−（２−シアノ−３−メチルグア
ニジノ）エチルチオメチル〕チアゾールであつ
た。 例 17 ジメチル（トルエン−ｐ−スルホニルイミド）
ジチオカーボネート（0.90ｇ）、トリエチルアミ
ン（0.69ｇ）、エタノール（10ml）及び２−グア
ニジノ−４−（２−アミノエチルチオメチル）チ
アゾールジヒドロクロリド（1.0ｇ）の混合物を
室温で２時間撹拌しかつ３日間放置した。メチル
アミンのエタノール性溶液（33%w/v；３ml）を
加えかつ混合物を３日間放置した。混合物を蒸発
乾固させた。残渣を水素マレイン酸塩に変換し、
これを水から再結晶させると２−グアニシノ−４
−〔２−（２−トルエン−ｐ−スルホニル−３−メ
チルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾール
水素マレアートが得られた；m.p.167〜170℃。 例 18 ２−（２−ｎ−ブチルグアニジノ）−４−（２−
アミノエチル）チオメチルチアゾールヒドロクロ
リド（1.10ｇ）、メチルイソチオシアネート
（0.70ｇ）、トリエチルアミン（0.90ｇ）及びメタ
ノール（５ml）からの混合物を室温で４時間撹拌
した。その後水（25ml）で稀釈し、酢酸エチル
（２×25ml）で抽出しかつ合した抽出物を水（50
ml）で洗つた。有機層を1N−塩酸（２×25ml）
で抽出し、合した水層を酢酸エチル（25ml）で洗
いかつアンモニア水の添加により塩基性にした。
生成エマルジヨンを酢酸エチルで抽出しかつ抽出
物を水で洗いかつ硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た。それを過しかつ蒸発乾固させると２−（２
−ｎ−ブチルグアニジノ）−４−〔２−（３−メチ
ルチオウレイド）エチルチオメチル〕チアゾール
が褐色のゴム状物として得られた。内標準として
テトラメチルシランを使つてd6ジメチルスルホキ
シド中のn.m.r.スペクトルは次の共鳴特性（δ）
を有していた：0.6〜1.5（7H、多重線）；2.5
（2H、多重線）；2.75（3H、三重線）；３〜3.5
（4H、多重線）；3.55（2H、一重線）；6.45
（1H、一重線）；6.7〜7.6（広幅多重線）。 出発物質として使用した２−（２−ｎ−ブチル
グアニジノ）−４−（２−アミノエチル）チオメチ
ルチアゾールヒドロクロリドを次のように生成す
ることができる： アセトン（10ml）中の１・３−ジクロルアセト
ン（3.02ｇ）の溶液をアセトン（25ml）中の（Ｎ
−ｎ−ブチルアミジノ）チオ尿素（4.04ｇ）の撹
拌懸濁液に室温で加えた。生じる澄明な薄黄色溶
液を３日間撹拌し、氷中で冷却しかつ沈澱した固
体を取しかつアセトンで洗うと２−（２−ｎ−
ブチルグアニジノ）−４−クロルメチルチアゾー
ルヒドロクロリドが得られた。 エタノール（30ml）中の２−アミノエタンチオ
ールヒドロクロリド（1.85ｇ）の溶液をエタノー
ル（50ml）中のナトリウム（0.90ｇ）の撹拌溶液
に窒素雰囲気下に加えた。エタノール（50ml）中
の２−（２−ｎ−ブチルグアニジノ）−４−クロル
メチルチアゾールヒドロクロリド（2.20ｇ）の溶
液をその混合物に滴加し、その後それを室温に加
温しながら３時間撹拌した。その後、濃塩酸（５
ml）及び水（15ml）の混合液を加えかつ混合物を
蒸発乾固させた。残留ゴム状固体を沸騰エタノー
ル（３×20ml）で抽出しかつ残留白色固体を除い
た。合したエタノール性抽出液を過しかつ液
を蒸発乾固させると、２−（２−ｎ−ブチルグア
ニジノ）−４−（２−アミノエチル）チオメチルチ
アゾールヒドロクロリドが濃ゴム状物として得ら
れ、これを更に精製せずに使用した。 例 19 水性メタノール（水120ml、メタノール20ml）
中の２−グアニジノ−４−〔２−（２−シアノ−３
−メチルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾ
ール（0.614ｇ）の懸濁液をメタ過沃素酸ナトリ
ウム（0.440ｇ）で処理しかつ室温で16時間撹拌
した。溶液を蒸発乾固させかつｎ−プロパノール
を残渣に加えかつ懸濁液を回転式蒸発器上で蒸発
乾固させた。残渣をエタノールと一緒に沸騰させ
かつ過した。残留固体をメタノール（10ml）中
に溶解しかつマレイン酸のアセトン溶液に加え
た。生じる沈澱を過しかつメタノールで洗浄す
ると２−グアニジノ−４−〔２−（２−シアノ−３
−メチルグアニジノ）エチルスルフイニルメチ
ル〕チアゾール水素マレアートが得られた；m.
p.205〜210℃。 例 20 エタノール（15ml）中のジエチル（Ｎ−シアノ
イミド）カーボネート（1.59ｇ）の撹拌溶液に室
温でエタノール（25ml）中の２−グアニジノ−４
−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾール
（2.58ｇ）の溶液を15分間にわたつて温度約20℃
に保持すべく十分に冷却しながら加えた。溶液を
室温で更に30分間撹拌しかつ更にエタノール（３
ml）中のジエチル（Ｎ−シアノイミド）カーボネ
ート（0.318ｇ）を加えた。溶液を室温で15分間
撹拌し、次いで減圧下に蒸発乾固させると薄黄色
のペースト状物が得られた。この残渣を酢酸エチ
ル（20ml）中に溶解しかつ溶液を水（20ml、２×
10ml）で洗い、次に乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）かつ減圧下に蒸発させると少量の酢酸エチル
を含有する２−グアニジノ−４−〔２−（３−シア
ノ−２−エチルイソウレイド）エチルチオメチ
ル〕チアゾールが得られた。内標準としてテトラ
メチルシランを使つてCDCl3中のn.m.r.スペクト
ルは次の共鳴特性を有していた（δ）：6.5
（5H、極めて広幅）；6.4（1H、一重線）；４〜
4.5（酢酸エチルにより不明瞭）；3.6（2H、一重
線）；3.4（2H、多重線）；2.7（2H、多重
線）；2.0（酢酸エチル）；1.2〜1.5（酢酸エチル
により不明瞭）。 例 21 ２−グアニジノ−４−〔４−（３−シアノ−２−
エチルイソウレイド）エチルチオメチル〕チアゾ
ール（0.540ｇ）と25〜30%w/v−水性メチルア
ミン（3.5ml）との混合物を窒素雰囲気下に105〜
110℃で33分間撹拌し、その後室温に冷却させ
た。その澄明な溶液に水（2.0ml）を添加するこ
とにより橙色ゴム状物を沈澱させた。混合物を氷
中で30分間撹拌し、その後一晩室温に放置した。
帯灰白色の固体（0.229ｇ）を捕集し、水（２
ml）で洗いかつ60℃で２時間乾燥させ、その後水
性ジメチルホルムアミドから再結晶させることに
より２−グアニジノ−４−〔２−（２−シアノ−３
−メチルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾ
ールが得られた；m.p.159〜161℃。 例 22 トリエチルアミン（2.02ｇ）をメタノール（30
ml）中の２−グアニジノ−４−〔（２−アミノエチ
ル）チオメチル〕チアゾールジヒドロクロリド
（3.04ｇ）の懸濁液に加え、室温で撹拌した。ジ
メチル（Ｎ−シアノイミド）カーボネート（1.14
ｇ）を加えかつ混合物を室温で３時間撹拌し、減
圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチル（35ml）で
抽出しかつ溶液を水（25ml、10ml）で洗い、乾燥
させ（硫酸マグネシウム）かつ減圧下に蒸発させ
ると２−グアニジノ−４−〔２−（３−シアノ−２
−メチルイソウレイド）エチルチオメチル〕チア
ゾール（2.16ｇ）が得られた。内標準としてテト
ラメチルシランを使用してCDCl3／d6ジメチルス
ルホキシド中のn.m.r.スペクトルは次の共鳴特性
（δ）を有していた：7.7（1H、極めて広幅）；
6.7（4H、広幅）；6.4（1H、一重線）；3.8
（3H、一重線）；3.6（2H、一重線）；3.4（H2O
により不明瞭）；2.7（2H、広幅三重線）。 例 23 ２−グアニジノ−４−〔２−（３−シアノ−２−
メチルイソウレイド）エチルチオメチル〕チアゾ
ール（1.88ｇ）及び30%w/v−水性メチルアミン
（6.0ml）の混合物を室温で撹拌した。１時間40分
後に水（20ml）を加えかつ撹拌を15分間継続し
た。白色固体（1.265ｇ）を捕集し、水で洗いか
つ真空中で一晩乾燥させた。水性ジメチルホルム
アミドからの再結晶により２−グアニジノ−４−
〔２−シアノ−３−メチルグアニジノ）エチルチ
オメチル〕チアゾールが得られた；m.p.160〜
161.5℃。 例 24 エタノール30ml及びトリエチルアミン（2.22
ｇ）中の２−グアニジノ−４−〔（２−アミノエチ
ル）チオメチル〕チアゾールヒドロクロリド
（3.34ｇ）の溶液を１−メトキシカルボニル−２
−メチルイソチオ尿素（1.61ｇ）で処理しかつ生
成溶液を48時間室温で撹拌した。溶液を蒸発させ
かつ残渣を少容量のエタノールに取りかつ過し
た。エタノール溶液をマレイン酸のアセトン溶液
に加えかつ沈澱を２時間の放置後過した。エタ
ノールから２回再結晶させることにより２−グア
ニジノ−４−〔２−（２−メトキシカルボニルグア
ニジノ）エチルチオメチル〕チアゾールジ（水素
マレアート）が得られた；m.p.173〜175℃。 例 25 エタノール（15ml）中の２−グアニジノ−４−
〔２−（３−メチルチオウレイド）エチルチオメチ
ル〕チアゾール水素マレアート（0.42ｇ）の溶液
を沃化メチル（0.175ｇ）で処理した。澄明な溶
液を還流下に蒸気浴上で1.5時間加熱し、冷却し
かつ容量を減圧下に減発させることにより５mlに
減少させた。不溶物を過しかつエタノールから
再結晶させることにより２−グアニジノ−４−
〔２−（２・３−ジメチルイソチオウレイド）エチ
ルチオメチル〕チアゾール水素マレアートヒドロ
ヨジドが得られた。実測値：Ｃ 30.2；Ｈ
4.1；Ｎ 14.8；Ｓ 17.2。C14H23IN6O4S3はＣ
29.94；Ｈ 4.09；Ｎ 14.97；Ｓ 17.11％が必須
である。 水（10ml）中の２−グアニジノ−４−〔２−
（２・３−ジメチルイソチオウレイド）エチルチ
オメチル〕チアゾール水素マレアートヒドロヨジ
ド（0.8ｇ）の溶液を炭酸カリウムの水溶液（水
５ml中の0.3ｇ）で処理しかつ溶液を蒸気浴上で
４時間加熱した。冷却しかつ16時間放置した後で
水層を褐色ゴム状物からデカンテーシヨンしかつ
ゴム状物をエタノール中に取りかつ過した。
液を蒸発乾固させかつ残渣を水素マレイン酸塩に
変換し、これをエタノールから再結晶させると２
−グアニジノ−４−〔２−（３−メチルウレイド）
エチルチオメチル〕チアゾール水素マレアートヘ
ミヒドレートが得られた；m.p.167〜170℃。 例 26 エタノール（25ml）中の２−グアニジノ−４−
（４−アミノブチル）チアゾールヒドロクロリド
ヒドロブロミド（0.4ｇ）の撹拌混合物に周囲温
度でトリエチルアミン（0.3ml）及びジメチル
（シアノイミド）ジチオカーボネート（0.18ｇ）
を添加しかつ全混合物を室温で５時間撹拌した。
エタノール（30ml）中の33%w/v−メチルアミン
の溶液を加えかつ混合物を16時間放置した。少量
の活性炭を加え、混合物を数分間撹拌し、その後
で過しかつ液を蒸発乾固した。残留ゴム状物
を、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／ア
ンモニア（比重0.880）80：20：0.5v／ｖ／ｖを
使つてシリカゲル上でカラムクロマトグラフイー
処理することにより精製した。精製した生成物
（0.25ｇ）をアセトニトリルから再結晶させると
２−グアニジノ−４−〔４−（２−シアノ−３−メ
チルグアニジノ）ブチル〕チアゾールが得られ
た；m.p.165〜167.5℃。 出発物質として使用した２−グアニジノ−４−
（４−アミノブチル）チアゾールヒドロクロリド
ヒドロブロミドは次のように生成することができ
た： エタノール（300ml）中のＮ−（６−ブロム−５
−オキソヘキシル）フタルイミド（4.5ｇ）及び
アミジノチオ尿素（1.65ｇ）を還流下に１時間加
熱した。反応混合物を冷却させかつ生成物２−グ
アニジノ−４−（４−フタルイミドブチル）チア
ゾールヒドロブロミド（4.3ｇ）を取した；m.
p.218〜221℃。 水（50ml）中の２−グアニジノ−４−（４−フ
タルイミドブチル）チアゾールヒドロブロミド
（3.43ｇ）及び水酸化カリウム（1.68ｇ）の混合
物を100℃で15分間加熱した。反応混合物を2N−
HClでPH２の酸性にし、混合物を１時間100℃に
加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで３
回抽出し、水層を蒸発乾固させかつその残渣にト
ルエンを加え、これを蒸発乾固させた。生じたゴ
ム状固体をメタノール中に溶かし、不溶物質を
別しかつ液を蒸発乾固させると２−グアニジノ
−４−（４−アミノブチル）チアゾールヒドロブ
ロミドヒドロクロリドが得られた。遊離塩基
（1.2ｇ）が50%v/v−メタノール／水中のイオン
交換体カラム〔アンバーライト（Amberlite）
IRA−400（OH）〕を通すことにより得られた。 例 27 エタノール（５ml）中の２−グアニジノ−４−
（４−アミノブチル）チアゾール（0.213ｇ）とメ
チルイソチオアネート（0.076ｇ）との混合物を
周囲温度で２時間撹拌した。生成物２−グアニジ
ノ−４−〔４−（３−メチルチオウレイド）ブチ
ル〕チアゾール（0.2ｇ）を取しかつ乾燥させ
た；m.p.189〜192℃ 例 28 12より高いPHを維持すべく十分な量の水酸化ナ
トリウムを含有するエタノール／水３：1v／ｖ
（50ml）中の２−（２−メチルグアニジノ）−４−
（４−フタルイミドブチル）チアゾールヒドロブ
ロミド（0.65ｇ）の溶液を15分間還流下に加熱し
た。その後、PHを濃塩酸で３に調節しかつその溶
液を還流下に更に15分間加熱した。溶液を稀水酸
化ナトリウムの添加により強アルカリにしかつ蒸
発乾固させた。残渣を水（30ml）中に溶かしかつ
溶液を酢酸エチル（２×40ml）で抽出した。合し
た酢酸エチル抽出液を蒸発乾固させかつ残渣
（0.27ｇ）をエタノール（10ml）中に溶かしかつ
ジメチル（シアノイミド）ジチオカーボネート
（0.18ｇ）で処理した。混合物を一晩放置すると
エタノール中の２−（２−メチルグアニジノ）−４
−〔４−（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイ
ド）ブチル〕チアゾールの溶液が得られた。 出発物質として使用した２−（２−メチルグア
ニジノ）−４−（４−フタルイミドブチル）チアゾ
ールヒドロブロミドは次のように生成することが
できる： 熱いエタノール（20ml）中の（Ｎ−メチルアミ
ノ）チオ尿素（0.4ｇ）の溶液にＮ−（６−ブロム
−５−オキソヘキシル）フタルイミド（1.5ｇ）
を加えた。混合物を還流下に１時間加熱し、冷却
させかつ蒸発乾固させた。残渣をアセトニトリル
で擦りかつ生成固体を過しかつ乾燥させると２
−（２−メチルグアニジノ）−４−（４−フタルイ
ミドブチル）チアゾールヒドロブロミドが得られ
た；m.p.210〜212℃。 例 29 エタノール（30ml）中の２−（２−メチルグア
ニジノ）−４−〔４−（３−シアノ−２−メチルイ
ソチオウレイド）ブチル〕チアゾール（0.38ｇ）
の溶液に33%w/v−エタノール性メチルアミン
（40ml）を加えた。混合物を一晩撹拌し、蒸発乾
固させかつ残渣を水で擦つた。このようにして得
られた固体を取しかつ乾燥させると２−（２−
メチルグアニジノ）−４−〔４−（２−シアノ−３
−メチルグアニジノ）ブチル〕チアゾールが得ら
れた；m.p.119〜122℃。 例 30 エタノール（10ml）中の２−グアニジノ−４−
（４−アミノブチル）チアゾール（0.8ｇ）の溶液
にジメチル（シアノイミド）ジチオカーボネート
（0.6ｇ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。白色
沈澱を取しかつアセトニトリルから再結晶させ
ると２−グアニジノ−４−〔４−（３−シアノ−２
−メチルイソチオウレイド）ブチル〕チアゾール
が得られた；m.p.178〜180℃。 例 31 水素化ナトリウム（油中の50%w/w−分散
液）0.005ｇを含有するメタノール（10ml）中の
２−グアニジノ−４−〔４−（３−シアノ−２−メ
チルイソチオウレイド）ブチル〕チアゾール
（0.2ｇ）の溶液を還流下に加熱した。４時間後に
混合物を活性炭処理し、過しかつ蒸発乾固させ
た。残渣をアセトン（10ml）中に溶かしかつアセ
トン中の過剰マレイン酸を加えて塩を沈澱させ
た。これを取しかつ乾燥させると２−グアニジ
ノ−４−〔４−（３−シアノ−２−メチルイソウレ
イド）ブチル〕チアゾール水素マレアートが得ら
れた；m.p.174〜176℃。 例 32 アセトニトリル（15ml）中の２−グアニジノ−
４−（４−アミノブチル）チアゾール（0.43ｇ）
及び１・１−ジ（メチルチオ）−２−ニトロエチ
レン（0.33ｇ）の混合物を還流下に１時間加熱し
た。混合物を蒸発乾固させかつ33%w/v−エタノ
ール性メチルアミン（200ml）を加えた。混合物
を室温で１時間撹拌し、過しかつ液を蒸発乾
固させた。残渣をエタノールから結晶させると１
−〔４−（２−グアニジノチアゾール−４−イル）
ブチルアミノ〕−１−メチルアミノ−２−ニトロ
エチレンが得られた；m.p.225℃（分解）。 例 33 アセトニトリル（10ml）中の２−グアニジノ−
４−（４−アミノブチル）チアゾール（0.43ｇ）
と１・１−ジシアノ−２−メチルアミノ−２−メ
チルチオエチレン（0.3ｇ）の混合物を還流下に
16時間加熱した。混合物を蒸発乾固させかつ生成
ゴム状物を展開剤としてクロロホルム／メタノー
ル／アンモニア（比重0.880）80：20：0.5v／
ｖ／ｖを使つてシリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフイー処理することにより精製すると１−〔４
−（２−グアニジノチアゾール−４−イル）ブチ
ルアミノ〕−１−メチルアミノ−２・２−ジシア
ノエチレンが得られた。内標準としてテトラメチ
ルシラン（δ＝ｏ）を使つてd6ジメチルスルホキ
シド中のこの生成物のn.m.r.スペクトルは次の共
鳴特性（δ）を有していた：1.6（4H、広幅多重
線）；2.5（DMUOにより不明瞭）；2.8（3H、
二重線）；2.2（H2Oにより不明瞭）；6.25
（1H、一重線）；6.8（4H、広幅一重線）；7.2
（2H、広幅多重線）。 例 34 エタノール（10ml）中の２−グアニジノ−４−
（４−アミノブチル）イミダゾール（0.15ｇ）及
びメチルイソチオシアネート（0.1ｇ）の混合物
を一晩撹拌しかつ蒸発乾固させた。残渣をクロマ
トグラフイー処理によりシリカゲルカラム上でク
ロロホルム／メタノール／アンモニア（比重
0.880）80：20：0.3v／ｖ／ｖを使つて精製し
た。蒸発時の適当なフラクシヨンからゴム状物が
得られ、これを石油エーテル（b.p.40〜60℃）中
で擦る際に結晶させると２−グアニジノ−４−
〔４−（３−メチルチオウレイド）ブチル〕イミダ
ゾールが得られた；m.p.179〜184℃。 出発物質として使用した２−グアニジノ−４−
（４−アミノブチル）イミダゾールは次のように
して得られた： ビグアニド（1.01ｇ）を無水ジメチルホルムア
ミド（15ml）中で撹拌しかつＨ−（６−ブロム−
５−オキソヘキシル）フタルイミド（1.5ｇ）を
加えた。混合物を３時間撹拌し、酢酸（５ml）を
加えかつ全反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を
水（10ml）中に溶かしかつ酢酸エチル（５×20
ml）で抽出した。合した酢酸エチル抽出物を蒸発
させると褐色の泡沫状物が得られ、これをシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフイーによりクロロ
ホルム／メタノール／アンモニア（比重0.880）
80：20：0.5v／ｖ／ｖを使つて精製した。適当な
フラクシヨンを蒸発させると２−グアニジノ−４
−（４−フタルイミドブチル）イミダゾールが褐
色の泡沫状物（0.3ｇ）として得られた。 水／エタノール１：1v／ｖ（20ml）中の２−
グアニジノ−４−（４−フタルイミドブチル）イ
ミダゾール（0.25ｇ）の溶液に十分な量の稀水酸
化ナトリウム溶液を加えてPH12にした。混合物を
還流下に30分間加熱し、PHを濃塩酸で３に調節
し、混合物を還流下に更に30分間加熱しかつ冷却
した。PHを水酸化ナトリウム溶液で12に調節し、
その後で全反応混合物を蒸発乾固させると粗製２
−グアニジノ−４−（４−アミノブチル）イミダ
ゾールが得られ、これを更に精製せずに使用し
た。 例 35 エタノール（10ml）中の２−グアニジノ−４−
（６−アミノヘキシル）チアゾール（1.0ｇ；ヒド
ロクロリド塩から得られた）及びメチルイソチオ
シアネート（0.45ｇ）との混合物を室温で16時間
撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をエタノールから
再結晶させかつ生成物を還流トルエン上で2.5時
間乾燥させると２−グアニジノ−４−〔６−（３−
メチルチオウレイド）ヘキシル〕チアゾールが得
られた；m.p.162〜164℃。 出発物質として使用した２−グアニジノ−４−
（６−アミノヘキシル）チアゾールジヒドロクロ
リドを次のように生成することができる： 無水フタル酸（5.3ｇ）及び７−アミノヘプタ
ン酸（5.8ｇ）との混合物を185〜190℃で40分間
加熱しかつ冷却させた。冷却した部分固化生成物
を酢酸エチル中に溶かしかつ溶液を稀HClで数回
洗つた。有機層を乾燥させ（MgSO4）、過しか
つ蒸発乾固させかつ残渣を酢酸から再結晶させる
と７−フタルイミドヘプタン酸（５ｇ）が生成し
た；m.p.112〜115℃。 ７−フタルイミドヘプタン酸（５ｇ）と塩化チ
オニル（4.3ｇ）との混合物を室温で２時間撹拌
した。トルエンを生成溶液に加えかつ混合物を真
空中で蒸発乾固させた。更にトルエンを残渣に加
えかつ蒸発を繰返した。このようにして酸塩化物
（4.6ｇ）が油状物として得られ、これは放置する
と固化しかつ更にそれを精製せずに使用した。 無水エーテル中のジアゾメタン（３ｇ）に−60
℃でトリエチルアミン（1.6ｇ）を、次に無水エ
ーテル中の前記の酸塩化物（4.6ｇ）の溶液を加
えた。この黄色溶液は迅速に曇り、これを室温に
加温した。その後で懸濁液を過しかつ液を真
空中室温で少容量に蒸発させかつ放置した。結晶
した固体を取し、最少量のエーテルで洗いかつ
乾燥させるとジアゾケトン（3.8ｇ）が生じた；
m.p.59〜61℃。 アセトン（15ml）中の前記ジアゾケトン（3.8
ｇ）の溶液を、48%w/v−水性HBrを滴加してガ
ス発生が認められなくなるまで撹拌しながら室温
で処理した。この溶液を室温で15分間撹拌し、水
（15ml）で稀釈しかつ生じる沈澱を取し、水で
洗浄しかつ乾燥させるとＮ−（８−ブロム−７−
オキソチクチル）フタルイミド（4.2ｇ）が得ら
れた；m.p.83〜86℃。 アミジノチオ尿素（1.4ｇ）及びエタノール
（75ml）との混合物を還流加熱しかつ懸濁液を
過して不溶の固体を除去した。液を25mlの容量
に減少させかつこの熱い溶液をエタノール（10
ml）中のＮ−（８−ブロム−７−オキソオクチ
ル）フタルイミド（4.2ｇ）の溶液に加えた。こ
の混合物を45分間還流下に加熱し、蒸発させて少
容量にしかつ室温で滞留させた。生じた固体沈澱
を取し、最少量のエタノール、次にエーテルで
洗いかつ乾燥させると２−グアニジノ−４−（６
−フタルイミドヘキシル）チアゾールヒドロブロ
ミド（4.2ｇ）が得られ、これを更に精製せずに
使用した。 メタノール（30ml）及び10%w/v−水性NaOH
（10ml）中の２−グアニジノ−４−（６−フタルイ
ミドヘキシル）チアゾール（4.2ｇ）の懸濁液を
還流下に15分間加熱した。その後、混合物のPHを
濃HClに１に調節しかつ混合物を還流下に30分間
加熱した。混合物のPHを10%w/v−水性NaOHで
12に調節しかつ混合物を還流下に15分間加熱し
た。混合物のPHを濃HClでPH１に調節しかつ混合
物を還流下に30分間加熱し、その後室温で16時間
撹拌した。混合物を真空中で蒸発乾固させかつ残
渣を水中に懸濁させ。かつ過して固体を分離
し、それを更に水で洗浄した。合した水性液を
酢酸エチル、次いでエーテルで数回抽出した。水
層を蒸発乾固させかつ残渣をエタノールで数回抽
出した。合したエタノール抽出物を蒸発乾固さ
せ、エタノールで再抽出しかつこの抽出物を過
しかつ蒸発乾固させると２−グアニジノ−４−
（６−アミノヘキシル）チアゾールジヒドロクロ
リドが黄色泡沫状物として得られ、これは更に精
製することなく使用した。 例 36 例27に記載の方法を、出発物質として２−グア
ニジノ−４−（４−アミノブチル）チアゾールの
代りに当量の適当なアミンを使用して繰返して、
次の化合物が得られた：
ml）及び２−グアニジン−４−〔２−（３−シアノ
−２−メチルイソチオウレイド）エチルチオメチ
ル〕チアゾール（１ｇ）の混合物を室温で２週間
放置した。混合物を蒸発乾固させかつ残留粗製遊
離塩基を水素マレイン酸塩に変換した。これをメ
タノール／エーテルから再結晶させると２−グア
ニジノ−４−〔２−（２−シアノ−３−シクロヘキ
シルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾール
水素マレアートが得られる；m.p.156〜159℃。 例 13 無水酢酸（0.39ｇ）をピリジン（６ml）中の２
−グアニジノ−４−〔２−（２−シアノ−３−メチ
ルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾール
（1.10ｇ）の撹拌懸濁液に室温で加えた。２時間
撹拌した後で、混合物を水（50ml）で稀釈し、塩
化メチレン（３×30ml）で抽出しかつ合した抽出
物を水（100ml）で洗いかつ硫酸マグネシウム上
で乾燥させた。溶液を過しかつ蒸発乾固させる
とゴム状物が残り、これをカラムクロマトグラフ
イー（シリカカラム、酢酸エチル／エタノール／
アンモニア（比重0.880）６：１：1v／ｖ／ｖで
溶離した）により精製すると２−（２−アセチル
グアニジノ）−４−〔２−（２−シアノ−３−メチ
ルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾールが
無定形固体として得られた。内標準としてテトラ
メチルシランを使用してd6ジメチルスルホキシド
中のn.m.r.スペクトルは次の吸収特性を有してい
た（δ）：2.1（3H、一重線）；2.7（5H、多重
線）；3.3（多重線、H2Oにより不明瞭）；3.7
（2H、一重線）；6.8（1H、一重線）；7.0（2H、
広幅多重線）；9.0（2H、極めて広幅）及び10.7
（1H、広幅）。 同様の方法で、無水プロピオン酸との反応によ
り２−（３−プロピオニルグアニジノ）−４−〔２
−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）エチル
チオメチル〕チアゾールがゴム状物として得られ
た。内標準としてテトラメチルシランを使用して
d6ジメチルスルホキシド中のn.m.r.スペクトルは
次の共鳴特性（δ）を有していた：1.1（3H、三
重線）；2.4（2H、四重線）；2.6（2H、三重
線）；2.8（3H、二重線）；3.3（2H、三重
線）；3.7（2H、一重線）；6.55及び6.60（重な
り一重線）；8.9及び9.5（広幅） 例 14 ピリジン（５ml）中の無水安息香酸（0.73ｇ）
の溶液をピリジン（５ml）中の２−グアニジノ−
４−〔２−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）
エチルチオメチル〕チアゾール（1.0ｇ）の撹拌
懸濁液に添加した。混合物を24時間撹拌し、水
（50ml）で稀釈しかつ生じる白色懸濁液を過し
た。残留白色固体を最初に水性メタノールから、
次にアセトン／シクロヘキサンから再結晶させる
ことにより２−（２−ベンゾイルグアニジノ）−４
−〔２−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）エ
チルチオメチル〕チアゾールが得られた；m.
p.179〜181℃。 例 15 ２−（２−アセチルグアニジノ）−４−〔２−（２
−シアノ−３−メチルグアニジノ）エチルチオメ
チル〕チアゾール（13.6mg）、メタノール（１
ml）及び0.2N−水酸化ナトリウム水溶液（２
ml）の混合物を室温で20分間撹拌した。これは例
３で得られた生成物の遊離塩基と同一である２−
グアニジノ−４−〔２−（２−シアノ−３−メチル
グアニジノ）−エチルチオメチル〕チアゾールに
完全に変換された。 例 16 ２−（２−ベンゾイルグアニジノ）−４−〔２−
（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）エチルチ
オメチル〕チアゾール（10.7mg）、メタノール
（１ml）及び1N−水酸化ナトリウム水溶液（２
ml）の混合物を室温で一晩撹拌した。生成物は例
３で得られた生成物の遊離塩基と同一の２−グア
ニジノ−４−〔２−（２−シアノ−３−メチルグア
ニジノ）エチルチオメチル〕チアゾールであつ
た。 例 17 ジメチル（トルエン−ｐ−スルホニルイミド）
ジチオカーボネート（0.90ｇ）、トリエチルアミ
ン（0.69ｇ）、エタノール（10ml）及び２−グア
ニジノ−４−（２−アミノエチルチオメチル）チ
アゾールジヒドロクロリド（1.0ｇ）の混合物を
室温で２時間撹拌しかつ３日間放置した。メチル
アミンのエタノール性溶液（33%w/v；３ml）を
加えかつ混合物を３日間放置した。混合物を蒸発
乾固させた。残渣を水素マレイン酸塩に変換し、
これを水から再結晶させると２−グアニシノ−４
−〔２−（２−トルエン−ｐ−スルホニル−３−メ
チルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾール
水素マレアートが得られた；m.p.167〜170℃。 例 18 ２−（２−ｎ−ブチルグアニジノ）−４−（２−
アミノエチル）チオメチルチアゾールヒドロクロ
リド（1.10ｇ）、メチルイソチオシアネート
（0.70ｇ）、トリエチルアミン（0.90ｇ）及びメタ
ノール（５ml）からの混合物を室温で４時間撹拌
した。その後水（25ml）で稀釈し、酢酸エチル
（２×25ml）で抽出しかつ合した抽出物を水（50
ml）で洗つた。有機層を1N−塩酸（２×25ml）
で抽出し、合した水層を酢酸エチル（25ml）で洗
いかつアンモニア水の添加により塩基性にした。
生成エマルジヨンを酢酸エチルで抽出しかつ抽出
物を水で洗いかつ硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た。それを過しかつ蒸発乾固させると２−（２
−ｎ−ブチルグアニジノ）−４−〔２−（３−メチ
ルチオウレイド）エチルチオメチル〕チアゾール
が褐色のゴム状物として得られた。内標準として
テトラメチルシランを使つてd6ジメチルスルホキ
シド中のn.m.r.スペクトルは次の共鳴特性（δ）
を有していた：0.6〜1.5（7H、多重線）；2.5
（2H、多重線）；2.75（3H、三重線）；３〜3.5
（4H、多重線）；3.55（2H、一重線）；6.45
（1H、一重線）；6.7〜7.6（広幅多重線）。 出発物質として使用した２−（２−ｎ−ブチル
グアニジノ）−４−（２−アミノエチル）チオメチ
ルチアゾールヒドロクロリドを次のように生成す
ることができる： アセトン（10ml）中の１・３−ジクロルアセト
ン（3.02ｇ）の溶液をアセトン（25ml）中の（Ｎ
−ｎ−ブチルアミジノ）チオ尿素（4.04ｇ）の撹
拌懸濁液に室温で加えた。生じる澄明な薄黄色溶
液を３日間撹拌し、氷中で冷却しかつ沈澱した固
体を取しかつアセトンで洗うと２−（２−ｎ−
ブチルグアニジノ）−４−クロルメチルチアゾー
ルヒドロクロリドが得られた。 エタノール（30ml）中の２−アミノエタンチオ
ールヒドロクロリド（1.85ｇ）の溶液をエタノー
ル（50ml）中のナトリウム（0.90ｇ）の撹拌溶液
に窒素雰囲気下に加えた。エタノール（50ml）中
の２−（２−ｎ−ブチルグアニジノ）−４−クロル
メチルチアゾールヒドロクロリド（2.20ｇ）の溶
液をその混合物に滴加し、その後それを室温に加
温しながら３時間撹拌した。その後、濃塩酸（５
ml）及び水（15ml）の混合液を加えかつ混合物を
蒸発乾固させた。残留ゴム状固体を沸騰エタノー
ル（３×20ml）で抽出しかつ残留白色固体を除い
た。合したエタノール性抽出液を過しかつ液
を蒸発乾固させると、２−（２−ｎ−ブチルグア
ニジノ）−４−（２−アミノエチル）チオメチルチ
アゾールヒドロクロリドが濃ゴム状物として得ら
れ、これを更に精製せずに使用した。 例 19 水性メタノール（水120ml、メタノール20ml）
中の２−グアニジノ−４−〔２−（２−シアノ−３
−メチルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾ
ール（0.614ｇ）の懸濁液をメタ過沃素酸ナトリ
ウム（0.440ｇ）で処理しかつ室温で16時間撹拌
した。溶液を蒸発乾固させかつｎ−プロパノール
を残渣に加えかつ懸濁液を回転式蒸発器上で蒸発
乾固させた。残渣をエタノールと一緒に沸騰させ
かつ過した。残留固体をメタノール（10ml）中
に溶解しかつマレイン酸のアセトン溶液に加え
た。生じる沈澱を過しかつメタノールで洗浄す
ると２−グアニジノ−４−〔２−（２−シアノ−３
−メチルグアニジノ）エチルスルフイニルメチ
ル〕チアゾール水素マレアートが得られた；m.
p.205〜210℃。 例 20 エタノール（15ml）中のジエチル（Ｎ−シアノ
イミド）カーボネート（1.59ｇ）の撹拌溶液に室
温でエタノール（25ml）中の２−グアニジノ−４
−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾール
（2.58ｇ）の溶液を15分間にわたつて温度約20℃
に保持すべく十分に冷却しながら加えた。溶液を
室温で更に30分間撹拌しかつ更にエタノール（３
ml）中のジエチル（Ｎ−シアノイミド）カーボネ
ート（0.318ｇ）を加えた。溶液を室温で15分間
撹拌し、次いで減圧下に蒸発乾固させると薄黄色
のペースト状物が得られた。この残渣を酢酸エチ
ル（20ml）中に溶解しかつ溶液を水（20ml、２×
10ml）で洗い、次に乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）かつ減圧下に蒸発させると少量の酢酸エチル
を含有する２−グアニジノ−４−〔２−（３−シア
ノ−２−エチルイソウレイド）エチルチオメチ
ル〕チアゾールが得られた。内標準としてテトラ
メチルシランを使つてCDCl3中のn.m.r.スペクト
ルは次の共鳴特性を有していた（δ）：6.5
（5H、極めて広幅）；6.4（1H、一重線）；４〜
4.5（酢酸エチルにより不明瞭）；3.6（2H、一重
線）；3.4（2H、多重線）；2.7（2H、多重
線）；2.0（酢酸エチル）；1.2〜1.5（酢酸エチル
により不明瞭）。 例 21 ２−グアニジノ−４−〔４−（３−シアノ−２−
エチルイソウレイド）エチルチオメチル〕チアゾ
ール（0.540ｇ）と25〜30%w/v−水性メチルア
ミン（3.5ml）との混合物を窒素雰囲気下に105〜
110℃で33分間撹拌し、その後室温に冷却させ
た。その澄明な溶液に水（2.0ml）を添加するこ
とにより橙色ゴム状物を沈澱させた。混合物を氷
中で30分間撹拌し、その後一晩室温に放置した。
帯灰白色の固体（0.229ｇ）を捕集し、水（２
ml）で洗いかつ60℃で２時間乾燥させ、その後水
性ジメチルホルムアミドから再結晶させることに
より２−グアニジノ−４−〔２−（２−シアノ−３
−メチルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾ
ールが得られた；m.p.159〜161℃。 例 22 トリエチルアミン（2.02ｇ）をメタノール（30
ml）中の２−グアニジノ−４−〔（２−アミノエチ
ル）チオメチル〕チアゾールジヒドロクロリド
（3.04ｇ）の懸濁液に加え、室温で撹拌した。ジ
メチル（Ｎ−シアノイミド）カーボネート（1.14
ｇ）を加えかつ混合物を室温で３時間撹拌し、減
圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチル（35ml）で
抽出しかつ溶液を水（25ml、10ml）で洗い、乾燥
させ（硫酸マグネシウム）かつ減圧下に蒸発させ
ると２−グアニジノ−４−〔２−（３−シアノ−２
−メチルイソウレイド）エチルチオメチル〕チア
ゾール（2.16ｇ）が得られた。内標準としてテト
ラメチルシランを使用してCDCl3／d6ジメチルス
ルホキシド中のn.m.r.スペクトルは次の共鳴特性
（δ）を有していた：7.7（1H、極めて広幅）；
6.7（4H、広幅）；6.4（1H、一重線）；3.8
（3H、一重線）；3.6（2H、一重線）；3.4（H2O
により不明瞭）；2.7（2H、広幅三重線）。 例 23 ２−グアニジノ−４−〔２−（３−シアノ−２−
メチルイソウレイド）エチルチオメチル〕チアゾ
ール（1.88ｇ）及び30%w/v−水性メチルアミン
（6.0ml）の混合物を室温で撹拌した。１時間40分
後に水（20ml）を加えかつ撹拌を15分間継続し
た。白色固体（1.265ｇ）を捕集し、水で洗いか
つ真空中で一晩乾燥させた。水性ジメチルホルム
アミドからの再結晶により２−グアニジノ−４−
〔２−シアノ−３−メチルグアニジノ）エチルチ
オメチル〕チアゾールが得られた；m.p.160〜
161.5℃。 例 24 エタノール30ml及びトリエチルアミン（2.22
ｇ）中の２−グアニジノ−４−〔（２−アミノエチ
ル）チオメチル〕チアゾールヒドロクロリド
（3.34ｇ）の溶液を１−メトキシカルボニル−２
−メチルイソチオ尿素（1.61ｇ）で処理しかつ生
成溶液を48時間室温で撹拌した。溶液を蒸発させ
かつ残渣を少容量のエタノールに取りかつ過し
た。エタノール溶液をマレイン酸のアセトン溶液
に加えかつ沈澱を２時間の放置後過した。エタ
ノールから２回再結晶させることにより２−グア
ニジノ−４−〔２−（２−メトキシカルボニルグア
ニジノ）エチルチオメチル〕チアゾールジ（水素
マレアート）が得られた；m.p.173〜175℃。 例 25 エタノール（15ml）中の２−グアニジノ−４−
〔２−（３−メチルチオウレイド）エチルチオメチ
ル〕チアゾール水素マレアート（0.42ｇ）の溶液
を沃化メチル（0.175ｇ）で処理した。澄明な溶
液を還流下に蒸気浴上で1.5時間加熱し、冷却し
かつ容量を減圧下に減発させることにより５mlに
減少させた。不溶物を過しかつエタノールから
再結晶させることにより２−グアニジノ−４−
〔２−（２・３−ジメチルイソチオウレイド）エチ
ルチオメチル〕チアゾール水素マレアートヒドロ
ヨジドが得られた。実測値：Ｃ 30.2；Ｈ
4.1；Ｎ 14.8；Ｓ 17.2。C14H23IN6O4S3はＣ
29.94；Ｈ 4.09；Ｎ 14.97；Ｓ 17.11％が必須
である。 水（10ml）中の２−グアニジノ−４−〔２−
（２・３−ジメチルイソチオウレイド）エチルチ
オメチル〕チアゾール水素マレアートヒドロヨジ
ド（0.8ｇ）の溶液を炭酸カリウムの水溶液（水
５ml中の0.3ｇ）で処理しかつ溶液を蒸気浴上で
４時間加熱した。冷却しかつ16時間放置した後で
水層を褐色ゴム状物からデカンテーシヨンしかつ
ゴム状物をエタノール中に取りかつ過した。
液を蒸発乾固させかつ残渣を水素マレイン酸塩に
変換し、これをエタノールから再結晶させると２
−グアニジノ−４−〔２−（３−メチルウレイド）
エチルチオメチル〕チアゾール水素マレアートヘ
ミヒドレートが得られた；m.p.167〜170℃。 例 26 エタノール（25ml）中の２−グアニジノ−４−
（４−アミノブチル）チアゾールヒドロクロリド
ヒドロブロミド（0.4ｇ）の撹拌混合物に周囲温
度でトリエチルアミン（0.3ml）及びジメチル
（シアノイミド）ジチオカーボネート（0.18ｇ）
を添加しかつ全混合物を室温で５時間撹拌した。
エタノール（30ml）中の33%w/v−メチルアミン
の溶液を加えかつ混合物を16時間放置した。少量
の活性炭を加え、混合物を数分間撹拌し、その後
で過しかつ液を蒸発乾固した。残留ゴム状物
を、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／ア
ンモニア（比重0.880）80：20：0.5v／ｖ／ｖを
使つてシリカゲル上でカラムクロマトグラフイー
処理することにより精製した。精製した生成物
（0.25ｇ）をアセトニトリルから再結晶させると
２−グアニジノ−４−〔４−（２−シアノ−３−メ
チルグアニジノ）ブチル〕チアゾールが得られ
た；m.p.165〜167.5℃。 出発物質として使用した２−グアニジノ−４−
（４−アミノブチル）チアゾールヒドロクロリド
ヒドロブロミドは次のように生成することができ
た： エタノール（300ml）中のＮ−（６−ブロム−５
−オキソヘキシル）フタルイミド（4.5ｇ）及び
アミジノチオ尿素（1.65ｇ）を還流下に１時間加
熱した。反応混合物を冷却させかつ生成物２−グ
アニジノ−４−（４−フタルイミドブチル）チア
ゾールヒドロブロミド（4.3ｇ）を取した；m.
p.218〜221℃。 水（50ml）中の２−グアニジノ−４−（４−フ
タルイミドブチル）チアゾールヒドロブロミド
（3.43ｇ）及び水酸化カリウム（1.68ｇ）の混合
物を100℃で15分間加熱した。反応混合物を2N−
HClでPH２の酸性にし、混合物を１時間100℃に
加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで３
回抽出し、水層を蒸発乾固させかつその残渣にト
ルエンを加え、これを蒸発乾固させた。生じたゴ
ム状固体をメタノール中に溶かし、不溶物質を
別しかつ液を蒸発乾固させると２−グアニジノ
−４−（４−アミノブチル）チアゾールヒドロブ
ロミドヒドロクロリドが得られた。遊離塩基
（1.2ｇ）が50%v/v−メタノール／水中のイオン
交換体カラム〔アンバーライト（Amberlite）
IRA−400（OH）〕を通すことにより得られた。 例 27 エタノール（５ml）中の２−グアニジノ−４−
（４−アミノブチル）チアゾール（0.213ｇ）とメ
チルイソチオアネート（0.076ｇ）との混合物を
周囲温度で２時間撹拌した。生成物２−グアニジ
ノ−４−〔４−（３−メチルチオウレイド）ブチ
ル〕チアゾール（0.2ｇ）を取しかつ乾燥させ
た；m.p.189〜192℃ 例 28 12より高いPHを維持すべく十分な量の水酸化ナ
トリウムを含有するエタノール／水３：1v／ｖ
（50ml）中の２−（２−メチルグアニジノ）−４−
（４−フタルイミドブチル）チアゾールヒドロブ
ロミド（0.65ｇ）の溶液を15分間還流下に加熱し
た。その後、PHを濃塩酸で３に調節しかつその溶
液を還流下に更に15分間加熱した。溶液を稀水酸
化ナトリウムの添加により強アルカリにしかつ蒸
発乾固させた。残渣を水（30ml）中に溶かしかつ
溶液を酢酸エチル（２×40ml）で抽出した。合し
た酢酸エチル抽出液を蒸発乾固させかつ残渣
（0.27ｇ）をエタノール（10ml）中に溶かしかつ
ジメチル（シアノイミド）ジチオカーボネート
（0.18ｇ）で処理した。混合物を一晩放置すると
エタノール中の２−（２−メチルグアニジノ）−４
−〔４−（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイ
ド）ブチル〕チアゾールの溶液が得られた。 出発物質として使用した２−（２−メチルグア
ニジノ）−４−（４−フタルイミドブチル）チアゾ
ールヒドロブロミドは次のように生成することが
できる： 熱いエタノール（20ml）中の（Ｎ−メチルアミ
ノ）チオ尿素（0.4ｇ）の溶液にＮ−（６−ブロム
−５−オキソヘキシル）フタルイミド（1.5ｇ）
を加えた。混合物を還流下に１時間加熱し、冷却
させかつ蒸発乾固させた。残渣をアセトニトリル
で擦りかつ生成固体を過しかつ乾燥させると２
−（２−メチルグアニジノ）−４−（４−フタルイ
ミドブチル）チアゾールヒドロブロミドが得られ
た；m.p.210〜212℃。 例 29 エタノール（30ml）中の２−（２−メチルグア
ニジノ）−４−〔４−（３−シアノ−２−メチルイ
ソチオウレイド）ブチル〕チアゾール（0.38ｇ）
の溶液に33%w/v−エタノール性メチルアミン
（40ml）を加えた。混合物を一晩撹拌し、蒸発乾
固させかつ残渣を水で擦つた。このようにして得
られた固体を取しかつ乾燥させると２−（２−
メチルグアニジノ）−４−〔４−（２−シアノ−３
−メチルグアニジノ）ブチル〕チアゾールが得ら
れた；m.p.119〜122℃。 例 30 エタノール（10ml）中の２−グアニジノ−４−
（４−アミノブチル）チアゾール（0.8ｇ）の溶液
にジメチル（シアノイミド）ジチオカーボネート
（0.6ｇ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。白色
沈澱を取しかつアセトニトリルから再結晶させ
ると２−グアニジノ−４−〔４−（３−シアノ−２
−メチルイソチオウレイド）ブチル〕チアゾール
が得られた；m.p.178〜180℃。 例 31 水素化ナトリウム（油中の50%w/w−分散
液）0.005ｇを含有するメタノール（10ml）中の
２−グアニジノ−４−〔４−（３−シアノ−２−メ
チルイソチオウレイド）ブチル〕チアゾール
（0.2ｇ）の溶液を還流下に加熱した。４時間後に
混合物を活性炭処理し、過しかつ蒸発乾固させ
た。残渣をアセトン（10ml）中に溶かしかつアセ
トン中の過剰マレイン酸を加えて塩を沈澱させ
た。これを取しかつ乾燥させると２−グアニジ
ノ−４−〔４−（３−シアノ−２−メチルイソウレ
イド）ブチル〕チアゾール水素マレアートが得ら
れた；m.p.174〜176℃。 例 32 アセトニトリル（15ml）中の２−グアニジノ−
４−（４−アミノブチル）チアゾール（0.43ｇ）
及び１・１−ジ（メチルチオ）−２−ニトロエチ
レン（0.33ｇ）の混合物を還流下に１時間加熱し
た。混合物を蒸発乾固させかつ33%w/v−エタノ
ール性メチルアミン（200ml）を加えた。混合物
を室温で１時間撹拌し、過しかつ液を蒸発乾
固させた。残渣をエタノールから結晶させると１
−〔４−（２−グアニジノチアゾール−４−イル）
ブチルアミノ〕−１−メチルアミノ−２−ニトロ
エチレンが得られた；m.p.225℃（分解）。 例 33 アセトニトリル（10ml）中の２−グアニジノ−
４−（４−アミノブチル）チアゾール（0.43ｇ）
と１・１−ジシアノ−２−メチルアミノ−２−メ
チルチオエチレン（0.3ｇ）の混合物を還流下に
16時間加熱した。混合物を蒸発乾固させかつ生成
ゴム状物を展開剤としてクロロホルム／メタノー
ル／アンモニア（比重0.880）80：20：0.5v／
ｖ／ｖを使つてシリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフイー処理することにより精製すると１−〔４
−（２−グアニジノチアゾール−４−イル）ブチ
ルアミノ〕−１−メチルアミノ−２・２−ジシア
ノエチレンが得られた。内標準としてテトラメチ
ルシラン（δ＝ｏ）を使つてd6ジメチルスルホキ
シド中のこの生成物のn.m.r.スペクトルは次の共
鳴特性（δ）を有していた：1.6（4H、広幅多重
線）；2.5（DMUOにより不明瞭）；2.8（3H、
二重線）；2.2（H2Oにより不明瞭）；6.25
（1H、一重線）；6.8（4H、広幅一重線）；7.2
（2H、広幅多重線）。 例 34 エタノール（10ml）中の２−グアニジノ−４−
（４−アミノブチル）イミダゾール（0.15ｇ）及
びメチルイソチオシアネート（0.1ｇ）の混合物
を一晩撹拌しかつ蒸発乾固させた。残渣をクロマ
トグラフイー処理によりシリカゲルカラム上でク
ロロホルム／メタノール／アンモニア（比重
0.880）80：20：0.3v／ｖ／ｖを使つて精製し
た。蒸発時の適当なフラクシヨンからゴム状物が
得られ、これを石油エーテル（b.p.40〜60℃）中
で擦る際に結晶させると２−グアニジノ−４−
〔４−（３−メチルチオウレイド）ブチル〕イミダ
ゾールが得られた；m.p.179〜184℃。 出発物質として使用した２−グアニジノ−４−
（４−アミノブチル）イミダゾールは次のように
して得られた： ビグアニド（1.01ｇ）を無水ジメチルホルムア
ミド（15ml）中で撹拌しかつＨ−（６−ブロム−
５−オキソヘキシル）フタルイミド（1.5ｇ）を
加えた。混合物を３時間撹拌し、酢酸（５ml）を
加えかつ全反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を
水（10ml）中に溶かしかつ酢酸エチル（５×20
ml）で抽出した。合した酢酸エチル抽出物を蒸発
させると褐色の泡沫状物が得られ、これをシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフイーによりクロロ
ホルム／メタノール／アンモニア（比重0.880）
80：20：0.5v／ｖ／ｖを使つて精製した。適当な
フラクシヨンを蒸発させると２−グアニジノ−４
−（４−フタルイミドブチル）イミダゾールが褐
色の泡沫状物（0.3ｇ）として得られた。 水／エタノール１：1v／ｖ（20ml）中の２−
グアニジノ−４−（４−フタルイミドブチル）イ
ミダゾール（0.25ｇ）の溶液に十分な量の稀水酸
化ナトリウム溶液を加えてPH12にした。混合物を
還流下に30分間加熱し、PHを濃塩酸で３に調節
し、混合物を還流下に更に30分間加熱しかつ冷却
した。PHを水酸化ナトリウム溶液で12に調節し、
その後で全反応混合物を蒸発乾固させると粗製２
−グアニジノ−４−（４−アミノブチル）イミダ
ゾールが得られ、これを更に精製せずに使用し
た。 例 35 エタノール（10ml）中の２−グアニジノ−４−
（６−アミノヘキシル）チアゾール（1.0ｇ；ヒド
ロクロリド塩から得られた）及びメチルイソチオ
シアネート（0.45ｇ）との混合物を室温で16時間
撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をエタノールから
再結晶させかつ生成物を還流トルエン上で2.5時
間乾燥させると２−グアニジノ−４−〔６−（３−
メチルチオウレイド）ヘキシル〕チアゾールが得
られた；m.p.162〜164℃。 出発物質として使用した２−グアニジノ−４−
（６−アミノヘキシル）チアゾールジヒドロクロ
リドを次のように生成することができる： 無水フタル酸（5.3ｇ）及び７−アミノヘプタ
ン酸（5.8ｇ）との混合物を185〜190℃で40分間
加熱しかつ冷却させた。冷却した部分固化生成物
を酢酸エチル中に溶かしかつ溶液を稀HClで数回
洗つた。有機層を乾燥させ（MgSO4）、過しか
つ蒸発乾固させかつ残渣を酢酸から再結晶させる
と７−フタルイミドヘプタン酸（５ｇ）が生成し
た；m.p.112〜115℃。 ７−フタルイミドヘプタン酸（５ｇ）と塩化チ
オニル（4.3ｇ）との混合物を室温で２時間撹拌
した。トルエンを生成溶液に加えかつ混合物を真
空中で蒸発乾固させた。更にトルエンを残渣に加
えかつ蒸発を繰返した。このようにして酸塩化物
（4.6ｇ）が油状物として得られ、これは放置する
と固化しかつ更にそれを精製せずに使用した。 無水エーテル中のジアゾメタン（３ｇ）に−60
℃でトリエチルアミン（1.6ｇ）を、次に無水エ
ーテル中の前記の酸塩化物（4.6ｇ）の溶液を加
えた。この黄色溶液は迅速に曇り、これを室温に
加温した。その後で懸濁液を過しかつ液を真
空中室温で少容量に蒸発させかつ放置した。結晶
した固体を取し、最少量のエーテルで洗いかつ
乾燥させるとジアゾケトン（3.8ｇ）が生じた；
m.p.59〜61℃。 アセトン（15ml）中の前記ジアゾケトン（3.8
ｇ）の溶液を、48%w/v−水性HBrを滴加してガ
ス発生が認められなくなるまで撹拌しながら室温
で処理した。この溶液を室温で15分間撹拌し、水
（15ml）で稀釈しかつ生じる沈澱を取し、水で
洗浄しかつ乾燥させるとＮ−（８−ブロム−７−
オキソチクチル）フタルイミド（4.2ｇ）が得ら
れた；m.p.83〜86℃。 アミジノチオ尿素（1.4ｇ）及びエタノール
（75ml）との混合物を還流加熱しかつ懸濁液を
過して不溶の固体を除去した。液を25mlの容量
に減少させかつこの熱い溶液をエタノール（10
ml）中のＮ−（８−ブロム−７−オキソオクチ
ル）フタルイミド（4.2ｇ）の溶液に加えた。こ
の混合物を45分間還流下に加熱し、蒸発させて少
容量にしかつ室温で滞留させた。生じた固体沈澱
を取し、最少量のエタノール、次にエーテルで
洗いかつ乾燥させると２−グアニジノ−４−（６
−フタルイミドヘキシル）チアゾールヒドロブロ
ミド（4.2ｇ）が得られ、これを更に精製せずに
使用した。 メタノール（30ml）及び10%w/v−水性NaOH
（10ml）中の２−グアニジノ−４−（６−フタルイ
ミドヘキシル）チアゾール（4.2ｇ）の懸濁液を
還流下に15分間加熱した。その後、混合物のPHを
濃HClに１に調節しかつ混合物を還流下に30分間
加熱した。混合物のPHを10%w/v−水性NaOHで
12に調節しかつ混合物を還流下に15分間加熱し
た。混合物のPHを濃HClでPH１に調節しかつ混合
物を還流下に30分間加熱し、その後室温で16時間
撹拌した。混合物を真空中で蒸発乾固させかつ残
渣を水中に懸濁させ。かつ過して固体を分離
し、それを更に水で洗浄した。合した水性液を
酢酸エチル、次いでエーテルで数回抽出した。水
層を蒸発乾固させかつ残渣をエタノールで数回抽
出した。合したエタノール抽出物を蒸発乾固さ
せ、エタノールで再抽出しかつこの抽出物を過
しかつ蒸発乾固させると２−グアニジノ−４−
（６−アミノヘキシル）チアゾールジヒドロクロ
リドが黄色泡沫状物として得られ、これは更に精
製することなく使用した。 例 36 例27に記載の方法を、出発物質として２−グア
ニジノ−４−（４−アミノブチル）チアゾールの
代りに当量の適当なアミンを使用して繰返して、
次の化合物が得られた：
【表】
【表】
前記の方法で使用した出発物質は次のように生
成することができる。 無水トルエン（30ml）中の５−フタルイミドペ
ンタノイルクロリド（1.8ｇ）の溶液をジアゾエ
タンのエーテル性溶液に−78℃で加えかつ混合物
を室温に高めかつ15時間滞留させた。 溶剤を真空中で蒸発させ、残留油状物をアセト
ン中に溶かしかつこの溶液に濃塩酸を、窒素の遊
離が停止するまで加えた。混合物を蒸発乾固させ
かつトルエンと共沸処理した。粗製物質を無水カ
ラムクロマトグラフイーによりシリカGF254上で
かつ溶剤として25%v/v−酢酸エチル／トルエン
を使つて精製することによりＮ−（６−クロル−
５−オキソヘプチル）フタルイミド（0.70ｇ）が
得られた；m.p.61〜63℃。 無水トルエン中の６−フタルイミドヘキサノイ
ルクロリド（２ｇ）の溶液をジアゾエタンのエー
テル性溶液に−78℃で加えかつ混合物を室温に高
めさせかつ15時間滞留させた。滞留時に固体が溶
液から晶出した。反応混合物を過しかつ液を
蒸発乾固させると黄緑色油状物1.43ｇが生じた。
この油状物をアセトン中に溶解しかつ濃塩酸を沸
騰が停止するまで加えた。生じた黄褐色溶液を蒸
発乾固させかつトルエンで３回共沸処理するとＮ
−（７−クロル−６−オキソオクチル）フタルイ
ミド（1.4ｇ）が生じ、これを更に精製せずに使
用した。 例２の第２及び第３段落を、Ｎ−（６−ブロム
−５−オキソヘキシル）フタルイミドの代りに適
当な出発物質を使つて繰返し、次表及びの化
合物を生成した：
成することができる。 無水トルエン（30ml）中の５−フタルイミドペ
ンタノイルクロリド（1.8ｇ）の溶液をジアゾエ
タンのエーテル性溶液に−78℃で加えかつ混合物
を室温に高めかつ15時間滞留させた。 溶剤を真空中で蒸発させ、残留油状物をアセト
ン中に溶かしかつこの溶液に濃塩酸を、窒素の遊
離が停止するまで加えた。混合物を蒸発乾固させ
かつトルエンと共沸処理した。粗製物質を無水カ
ラムクロマトグラフイーによりシリカGF254上で
かつ溶剤として25%v/v−酢酸エチル／トルエン
を使つて精製することによりＮ−（６−クロル−
５−オキソヘプチル）フタルイミド（0.70ｇ）が
得られた；m.p.61〜63℃。 無水トルエン中の６−フタルイミドヘキサノイ
ルクロリド（２ｇ）の溶液をジアゾエタンのエー
テル性溶液に−78℃で加えかつ混合物を室温に高
めさせかつ15時間滞留させた。滞留時に固体が溶
液から晶出した。反応混合物を過しかつ液を
蒸発乾固させると黄緑色油状物1.43ｇが生じた。
この油状物をアセトン中に溶解しかつ濃塩酸を沸
騰が停止するまで加えた。生じた黄褐色溶液を蒸
発乾固させかつトルエンで３回共沸処理するとＮ
−（７−クロル−６−オキソオクチル）フタルイ
ミド（1.4ｇ）が生じ、これを更に精製せずに使
用した。 例２の第２及び第３段落を、Ｎ−（６−ブロム
−５−オキソヘキシル）フタルイミドの代りに適
当な出発物質を使つて繰返し、次表及びの化
合物を生成した：
【表】
【表】
【表】
例 37
エタノール中の２−グアニジノ−４−〔５−（３
−シアノ−２−メチルイソチオウレイド）ペンチ
ル〕チアゾールの溶液にエタノール性メチルアミ
ン（33%w/v、15ml）を加えた。混合物を一晩滞
留させ、その後で蒸発乾固させた。残渣をアセト
ニトリルから結晶させると２−グアニジノ−４−
〔５−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）ペン
チル〕チアゾールが得られた；m.p.109〜113
℃。 出発物質として使用した２−グアニジノ−４−
〔５−（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイ
ド）ペンチル〕チアゾールの溶液は次のように生
成することができる： ２−グアニジノ−４−（５−アミノペンチル）
チアゾールヒドロクロリドヒドロブロミド（1.2
ｇ）に稀水酸化ナトリウム水溶液（10ml）を加え
た。混合物を簡単に撹拌し、白色沈澱（0.588
ｇ）を取した。この物質をエタノール（10ml）
中に溶かしかつジメチル（シアノイミド）ジチオ
カーボネート（0.4ｇ）を加えた。混合物を2.5時
間撹拌すると２−グアニジノ−４−〔５−（３−シ
アノ−２−メチルイソチオウレイド）ペンチル〕
チアゾールの溶液が得られた。 例 38 エタノール（15ml）中の２−グアニジノ−４−
（４−アミノブチル）−５−メチルチアゾールジヒ
ドロクロリド（0.56ｇ）の撹拌混合物に室温でト
リエチルアミン（0.52ml）、次にジメチル（シア
ノイミド）ジチオカーボネート（0.25ｇ）を加え
かつ全混合物を室温で15時間撹拌した。エタノー
ル中のメチルアミンの溶液（33%w/v、20ml）を
添加しかつ混合物を室温で５時間撹拌した。混合
物を蒸発乾固させかつ残留ゴム状物をカラムクロ
マトグラフイーによりシリカゲル上で溶剤として
クロロホルム／メタノール／アンモニア（比重
0.880）８：２：0.4を使つて精製すると２−グア
ニジノ−４−〔４−（２−シアノ−３−メチルグア
ニジノ）ブチル−５−メチルチアゾールが得られ
た。 この生成物は内標準（δ＝０）としてテトラメ
チルシランを使う際にd6ジメチルスルホキシド中
で次のn.m.r.スペクトルを有していた：1.5
（4H、多重線）；2.1（3H、一重線）；2.4（多重
線、DMSOにより不明瞭）；2.6（3H、二重
線）；3.1（2H、多重線）；3.3（一重線、
H2O）；6.8（6H、多重線）。 例 39 ｎ−ブタノール（５ml）中の２−グアニジノ−
４−（４−アミノブチル）チアゾールヒドロクロ
リドヒドロブロミド（0.33ｇ）の混合物にジシア
ンイミドナトリウム（0.089ｇ）及びトリエチル
アミン（0.28ml）を添加した。全混合物を還流下
に2.5時間加熱し、室温に冷却し、過しかつ
液を真空中で蒸発乾固させた。メルク60F−254
プレート上で溶剤としてクロロホルム／メタノー
ル／アンモニア（比重0.880）７：３：0.5v／
ｖ／ｖを使つて粗製生成物を調製薄層クロマトグ
ラフイー処理することにより２−グアニジノ−４
−〔４−（２−シアノグアニジノ）ブチル〕チアゾ
ールが油状物として得られた。 生成物は内標準（δ＝０）としてテトラメチル
シランを使つてd6ジメチルスルホキシド中で次の
n.m.r.スペクトルを有していた：1.5（4H、多重
線）；2.5（多重線、DMSOにより不明瞭）；3.1
（2H、多重線）；3.8（広幅一重線、H2O）；6.4
（1H、一重線）；6.6（2H、広幅一重線）；7.0
（4H、多重線）。 例 40 エタノール（10ml）中の２−グアニジノ−４−
（４−アミノブチル）チアゾール（0.426ｇ）の溶
液に２−メチル−１−ニトロイソチオ尿素
（0.270ｇ）を添加した。混合物を還流下に４時間
加熱し、室温に冷却させ、蒸発乾固させかつ残渣
をアルコールで擦つた。生成物を取しかつ乾燥
させると２−グアニジノ−４−〔４−（２−ニトロ
グアニジノ）ブチル〕チアゾールが得られた；
m.p.180〜181℃。 例 41 メタノール（15ml）中の２−グアニジノ−４−
（４−アミノブチル）チアゾール（0.17ｇ）及び
１・２−ジメトキシシクロブテン−３・４−ジオ
ン（0.113ｇ）との混合物を周囲温度で６時間撹
拌した。生成物１−〔４−（２−グアニジノチアゾ
ール−４−イル）ブチルアミノ〕−２−メトキシ
シクロブテン−３・４−ジオン（0.05ｇ）を取
しかつ乾燥させた；m.p.179〜180℃。 例 42 メタノール（７ml）中の１−〔４−（２−グアニ
ジノチアゾール−４−イル）ブチルアミノ〕−２
−メトキシシクロブテン−３・４−ジオン（0.20
ｇ）の混合物にエタノール中のメチルアミン（33
%w/v、７ml）を加えた。全混合物を室温で撹拌
して澄明な溶液を形成した。混合物を蒸発乾固
し、残渣をメタノールで擦つた。生成物１−〔４
−（２−グアニジノチアゾール−４−イル）ブチ
ルアミノ〕−２−メチルアミノシクロブテン−
３・４−ジオンを取しかつ乾燥させた；m.
p.184〜186℃。 例 43 エタノール（20ml）中の２−グアニジノ−４−
（４−アミノブチル）−５−ブロムチアゾール
（0.50ｇ）及びメチルイソチオシアネート（0.14
ｇ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を
蒸発乾固させ、残留ゴム状物を調製薄層クロマト
グラフイーによりメルク60F−254プレート上で
クロロホルム／メタノール／アンモニア（比重
0.880）８：２：0.2v／ｖ／ｖを溶剤として使用
して精製すると２−グアニジノ−５−ブロム−４
−〔４−（３−メチルチオウレイド）ブチル〕チア
ゾールが得られた；m.p.128〜131℃。 出発物質として使用した２−グアニジノ−４−
（４−アミノブチル）−５−ブロムチアゾールは次
のように生成することができる： 濃塩酸（10ml）中の２−グアニジノ−４−（４
−アミノブチル）チアゾール（0.5ｇ）及び濃塩
酸（1.5ml）中の10%v/v−臭素との混合物を室温
で0.75時間撹拌した。全混合物を蒸発乾固させか
つトルエンにより２回共沸処理した。残渣を水
（５ml）中に溶解しかつ過剰量の3N−水酸化ナト
リウムを迅速に撹拌しながら加えた。生成物２−
グアニジノ−４−（４−アミノブチル）−５−ブロ
ムチアゾール（0.5ｇ）を取し、少量の水で洗
浄しかつ乾燥させた；m.p.125〜126℃。 例 44 エタノール中の２−グアニジノ−４−（３−ア
ミノプロプ−１−トランス−エニル）チアゾール
（0.066ｇ）の溶液を40℃でジメチル（シアンイミ
ド）ジチオカーボネート（0.038ｇ）で処理しか
つ溶液を室温で１時間保持した。溶液から結晶し
た薄黄色固体を捕集すると２−グアニジノ−４−
〔３−（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイ
ド）プロプ−１−トランス−エニル〕チアゾール
が得られた；m.p.223〜225℃（激しく分解）。 出発物質として使用した２−グアニジノ−４−
（３−アミノプロプ−１−トランス−エニル）チ
アゾールを次のように生成することができる： クロロホルム（50ml）中の（３−クロルアセト
ニリデン）トリフエニルホスフイン（3.0ｇ）及
び２−フタルイミドアセトアルデヒド（1.62ｇ）
の溶液を還流下に48時間加熱し、その後で減圧下
に蒸発乾固させた。残渣をエタノールから結晶さ
せるとＮ−（５−クロル−４−オキソペント−２
−トランス−エニル）フタルイミド（1.29ｇ）が
得られた；m.p.124〜126℃。 Ｎ−（５−クロル−４−オキソペント−２−ト
ランス−エニル）フタルイミド（1.29ｇ）、アミ
ジノチオ尿素（0.59ｇ）及びエタノール（20ml）
との混合物を還流下に１時間加熱した。生成溶液
を冷却しかつ過すると、２−グアニジノ−４−
（３−フタルイミドプロプ−１−トランス−エニ
ル）チアゾールヒドロクロリド（0.97ｇ）が得ら
れた：m.p.238〜240℃（分解）。 ２−グアニジノ−４−（３−フタルイミドプロ
プ−１−トランス−エニル）チアゾールヒドログ
ロリド（0.97ｇ）、ヒドラジンヒドレート（0.27
ｇ）及びメタノール（20ml）との混合物を還流下
に２時間加熱し、その後で蒸発乾固させた。固体
残渣を2N−HCl（20ml）と共に５分間撹拌し、そ
の後過しかつ液を蒸発乾固した。残渣を水
（10ml）中に溶解しかつ溶液を2N−NaOHでPH12
に調節し、塩化ナトリウムで飽和しかつ酢酸エチ
ルで５回抽出した。合した酢酸エチル抽出物を乾
燥させかつ蒸発乾固すると２−グアニジノ−４−
（３−アミノプロプ−１−トランス−エニル）チ
アゾール（0.35ｇ）が得られ、これはジヒドロク
ロリドとして得られた；m.p.249〜251℃（水性
エタノールからの結晶後）。 例 45 ２−グアニジノ−４−〔３−（３−シアノ−２−
メチルイソチオウレイド）プロプ−１−トランス
−エニル〕チアゾール（0.11ｇ）及び33%w/v−
エタノール性メチルアミン（２ml）との混合物を
室温で２時間撹拌し、その後その溶液を蒸発乾固
させた。残渣をメタノール及びアセトニトリルか
らの混合液から結晶させると２−グアニジノ−４
−〔３−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）−
プロプ−１−トランス−エニル〕チアゾールが得
られた；m.p.213〜216℃（分解）。 例 46 ２−グアニジノ−４−（４−フタルイミドブト
−１−トランス−エニル）チアゾールヒドロクロ
リド（0.5ｇ）、ヒドラジンヒドレート（0.2ｇ）
及びメタノール（15ml）との混合物を還流下に
1.5時間加熱した。溶液を冷却し、Ｎ・Ｎ・N′・
N′−テトラメチルグアニジン（0.3ｇ）で処理し
かつ蒸発乾固させ、その後残渣をトルエン（20
ml）中に２回懸濁させかつ蒸発乾固させた。 エタノール（10ml）中の残渣の溶液を40℃でジ
メチル（シアノイミド）ジチオカーボネート
（0.175ｇ）で処理しかつ溶液を室温で２時間保持
しかつ蒸発乾固させた。残渣を水（10ml）と５分
間撹拌し、その後水相をデカンテーシヨンしかつ
残渣を水（10ml）で洗浄した。 残渣をエタノール（５ml）中の33%w/v−メチ
ルアミン中に溶かしかつ溶液を室温に４時間保持
し、その後蒸発乾固させた。残渣を調製薄層クロ
マトグラフイーによりメルク60F−254プレート
上で酢酸エチル／エタノール／アンモニア（比重
0.880）12：１：1v／ｖ／ｖを溶剤として使用し
て精製しかつＲf0.3を有するバントをメタノール
で溶離すると２−グアニジノ−４−〔４−（２−シ
アノ−３−メチルグアニジノ）ブト−１−トラン
ス−エニル〕チアゾール（0.08ｇ）が得られ、そ
の水素マレアートとして得られた；m.p.163〜
165℃（分解）（メタノール／アセトニトリルから
の結晶後）。 出発物質として使用した２−グアニジノ−４−
（４−フタルイミドブト−１−トランス−エニ
ル）チアゾールヒドロクロリドは次のようにして
得られる： クロロホルム（80ml）中の（３−クロルアセト
ニトリジン）トリフエニルホスフイン（8.68ｇ）
及び３−フタルイミドプロピオンアルデヒド（５
ｇ）の溶液を還流下に24時間加熱した。溶液を蒸
発乾固させかつ残渣をエタノールで擦り、過す
ると、Ｎ−（６−クロル−５−オキソヘキシ−３
−トランス−エニル）フタルイミド（3.4ｇ）が
得られた；m.p.132〜135℃（エタノールからの
結晶後）。 Ｎ−（６−クロル−５−オキソヘキシ−３−ト
ランス−エニル）フタルイミド（0.554ｇ）、アミ
ジノチオ尿素（0.236ｇ）及びエタノール（30
ml）との混合物を還流下に3.5時間加熱した。混
合物を冷却させ、その後過すると２−グアニジ
ノ−４−（４−フタルイミドブト−１−トランス
−エニル）チアゾールヒドロクロリドが得られ
た；m.p.226℃（分解）。 例 47 ２−グアニジノ−４−〔２−（２−シアノグアニ
ジノ）−エチルチオメチル〕チアゾール（0.8ｇ）
及び5N−塩酸（14ml）の混合物を蒸気浴上で20
分間加熱した。水性塩化水素酸を真空下に除去し
かつ生じる黄色泡沫状物をメルク60F−254調製
プレートに施し、酢酸エチル／アンモニア（比重
0.880）／エタノール６：１：1v／ｖ／ｖで溶離
した。得られた黄色泡沫状物をアセトン中に溶解
しかつマレイン酸（0.1ｇ）のアセトン溶液に添
加した。沈殿を濾過し、アセトン中で洗うと２−
グアニジノ−４−〔２−（２−カルバモイル−グア
ニジノ）エチルチオメチル〕チアゾール水素マレ
エートが生成した；融点175〜177℃ 例 48 ２−グアニジノ−４−〔２−（３−メチルチオウ
レイド）エチルチオメチル〕チアゾール水素マレ
エート（1.0ｇ）、沃化メチル（0.56ｇ）及びエタ
ノール（10ml）の混合物を1.5時間還流加熱し、
その後で冷却した。白色結晶沈殿を濾取し、エー
テルで洗い、乾燥させた。このＳ−メチルイラソ
チオウロニウム塩（0.50ｇ）の試料をメチルアミ
ンのエタノール性溶液（33%w/v、10ml）と一晩
撹拌した。混合物を蒸発乾固しかつ残りのゴム状
物をメタノール（10ml）中に溶解した。この溶液
をイオン交換樹脂（IRA−400、OH-型）カラム
を通して流下させかつメタノールで溶離した。生
成物を含むフラクシヨンを合しかつ蒸発乾固し
た。残りの泡沫状物をイソプロパノール（５ml）
中に溶かしかつその溶液をアセトン（５ml）中の
マレイン酸（0.31ｇ）の溶液で処理した。この澄
明な溶液を、ちようど曇るまで酢酸エチルで稀釈
しかつ一晩放置した。白色沈殿を濾取すると２−
グアニジノ−４−〔２−（２・３−ジメチルグアニ
ジノ）エチルチオメチル〕チアゾールジ（水素マ
レエート）が生成した；融点126〜129℃ 例 49 ２−グアニジノ−４−〔（２−アミノエチル）−
チオメチル〕チアゾールジヒドロクロリド（1.0
ｇ）、ジメチル（メチルスルホニルイミド）ジチ
オカーボネート（0.67ｇ）、トリエチルアミン
（0.85ｇ）及びエタノール（15ml）の混合物を室
温で20時間撹拌した。メチルアミンのエタノール
性溶液（33%w/v、３ml）を添加し、混合物を一
晩撹拌した。その後、蒸発乾固し、残りのゴム状
物をアセトン（10ml）及びイソプロパノール（10
ml）の混合物中に溶解した。溶液を濾過しかつア
セトン（10ml）中のマレイン酸（0.90ｇ）の溶液
で処理した。澄明な溶液を蒸気浴上で加熱し、ち
ようど曇るまで酢酸エチルで稀釈し、かつ冷却さ
せた。沈殿を濾取しかつエタノールから再結晶さ
せると２−グアニジノ−４−〔２−（２−メチルス
ルホニル−３−メチルグアニジノ）エチルチオメ
チル〕チアゾール水素マレエートが白色の粉末と
して生成した；融点168〜170℃ 例 50 アセトニトリル（20ml）中の２−グアニジノ−
４−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾー
ルヒドロクロリド（0.46ｇ）の懸濁液をトリエチ
ルアミン（１ml）で処理して黄色溶液を生成し
た。１・１−ジ（メチルチオ）−２−ニトロエチ
レン（0.22ｇ）を加えかつ混合物を還流下に16時
間加熱した。混合物を蒸発乾固しかつ残渣をエタ
ノール（30ml）と一緒に撹拌した。混合物を濾過
しかつ濾液を蒸発乾固した。残渣の１−〔（２−グ
アニジノチアゾール−４−イル）メチルチオエチ
ルアミノ〕−１−メチルチオ−２−ニトロエチレ
ンを33%w/v−エタノール性メチルアミン溶液
（15ml）中に溶かしかつ溶液を室温で60時間撹拌
した。混合物を蒸発乾固し、４つのメルク60F−
254調製プレートに施しかつクロロホルム／メタ
ノール／アンモニア（比重0.880）８：２：
0.5v／ｖ／ｖで溶離した。得られたクリーム状固
体をアセトニトリルから再結晶させると１−〔（２
−グアニジノチアゾール−４−イル）メチルチオ
−エチルアミノ〕−１−メチルアミノ−２−ニト
ロエチレンが生成する；融点198℃（分解）。 例 51 ジメチルホルムアミド（２ml）中の１−〔２−
（２−グアニジノチアゾール−４−イル）エチル
チオメチルアミノ〕−２−メトキシシクロブテン
−３・４−ジオン（0.25ｇ）の撹拌溶液に、エタ
ノール性メチルアミン33%w/v、２ml）を添加し
た。混合物を室温で0.5時間撹拌し、その後真空
中で蒸発乾固した。残渣にエタノールを添加して
１−〔２−（２−グアニジノチアゾール−４−イ
ル）エチルチオメチルアミノ〕−２−メチルアミ
ノ−シクロブテン−３・４−ジオンを白色固体と
して生成し、これを濾別し、空中で乾燥した
（0.15ｇ）；融点207〜210℃ 例 52 メタノール（５ml）中の２−グアニジノ−４−
〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾールヒ
ドロクロリド（0.30ｇ）の混合物をトリエチルア
ミン（0.276ml）で処理しかつこの溶液を室温で
５分間撹拌し、その後でメタノール（２ml）中の
１・２−ジメトキシシクロブブテン−３・４−ジ
オン（0.142ｇ）の溶液を添加した。混合物を15
分間室温で撹拌し、その際に白色固体が溶液から
沈殿した。生成物を濾取し、乾燥させると１−
〔２−（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メ
チルチオエチルアミノ〕−２−メトキシ−シクロ
ブテン−３・４−ジオン（0.28ｇ）が生られた；
融点186〜188℃。 例 53 メチルイソチオシアネート（40mg）をエタノー
ル中の２−グアニジノ−４−（３−アミノブト−
１−トランス−エニル）チアゾール（105mg）に
加えた。その溶液を室温に２時間保持し、蒸発乾
固させると２−グアニジノ−４−（３−メチルチ
オウレイド）ブト−１−トランス−エニル〕チア
ゾールが生成し、これを水素マレエートとして結
晶させた（エタノールからの結晶；130℃より高
温で徐々に、155℃で激しく分解する。 内標準としてテトラメチルシランを使つてd6ジ
メチルスルホキシド中のこの水素マレエートのn.
m.r.スペクトルは次の共鳴特性（δ）を有してい
た：2.4（2H、多重線）；2.83（3H、二重線）；
3.5（2H、多重線）；6.1（2H、一重線）；6.4
（2H、広幅多重線）；7.02（1H、一重線）；7.4
（2H、広幅多重線）；8.1（4H、広幅一重線）。 例 54 エタノール（10ml）中の粗製２−グアニジノ−
４−（３−アミノプロプ−１−シス−エニル）チ
アゾールの溶液を40℃でジメチル（シアノイミ
ド）ジチオカーボネート（0.18ｇ）で処理した。
溶液を室温で２時間保持し、蒸発乾固させると、
２−グアニジノ−４−〔３−（３−シアノ−２−メ
チルイソチオウレイド）プレプ−１−シス−エニ
ル〕チアゾールを含有する混合物が生成した。こ
の残渣をエタノール性メチルアミン（33%w/v、
５ml）中に溶かしかつ溶液を室温で４時間保持
し、蒸発乾固させた、残渣をシリカゲル調製t.l.
c.プレート上、酢酸エチル／エタノール／水性ア
ンモニア（比重0.88）12：１：１の混合物を用い
てクロマトグラフイ処理しかつＲf0.3を有する吸
着バンドをメタノールで溶離すると２−グアニジ
ノ−４−〔３−（２−シアノ−３−メチルグアニジ
ノ）−プロプ−シス−１−エニル〕チアゾール
（0.09ｇ）が得られた。メタノール／アセトニト
リルからの結晶後に融点224〜226℃（分解）。 出発物質として使用した粗製２−グアニジノ−
４−（３−アミノプロプ−１−シス−エニル）チ
アゾールは次のように生成することができる：ト
リフエニルホスフイン（25ｇ）、２−グアニジノ
−４−クロルメチルチアゾールヒドロクロリド
（20ｇ）及びエタノール（500ml）の混合物を還流
下に16時間加熱した。溶液を冷却しかつ濾過する
と、（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メ
チルトリフエニルホスホニウムクロリドヒドロク
ロリド（38.4ｇ）が生成した；融点＞300℃ 無水ジメチルスルホキシド（10ml）中のカリウ
ム−ｔ−ブトキシド（2.04ｇ）の溶液をアルゴン
雰囲気下に撹拌した（２−グアニジノチアゾール
−４−イル）メチルトリフエニルホスホニウムク
ロリドヒドロクロリド（4.56ｇ）、フタルイミド
アセトアルデヒド（1.76ｇ）及び無水ジメチルス
ルホキシド（10ml）の混合物に30分間にわたつて
添加した。混合物を更に30分間撹拌し、その後で
水（100ml）に添加した。この混合物を10分間撹
拌しかつ濾過した。残分をシリカゲルカラム上で
クロマトグラフイ処理し、酢酸エチル／メタノー
ル９：1v／ｖの混合物で溶離し、溶出液をt.l.cに
より追跡した。２−グアニジノ−４−（３−フタ
ルイミド−プロプ−トランス−１−エニル）チア
ゾールと２−グアニジノ−４−（３−フタルイミ
ド−プロプ−シス−１−エニル）チアゾールとの
必要な混合物とトリフエニルホスフインとを合し
てゴム状物（1.6ｇ）を生成した。 このゴム状物（0.8ｇ）をメタノール（15ml）
中に溶かしかつこの溶液をヒドラジンヒドレート
（0.18ｇ）で処理し、還流下に蒸気浴上で1.5時間
加熱した。溶液を冷却し、Ｎ・Ｎ・N′・N′−テ
トラメチルグアニジン（0.2ｇ）で処理し、蒸発
乾固し、残渣を２回トルエン（20ml）中に懸濁さ
せかつ蒸発乾固させると２−グアニジノ−４−
（３−アミノプロプ−１−シス−エニル）チアゾ
ールを含有する混合物が生成し、これを更に精製
することなく使用した。 例 55 （製剤化） １個当り２−グアニジノ−４−〔２−（２−シア
ノ−３−メチルグアニジノ）エチルチオメチルチ
アゾール50mgを含有する錠剤100000錠の製造は、
次の成分を記載した割合で使用して行なうことが
できる。 剤 核 重量（Kg） 作用成分 5.0 ラクトース 8.465 カルシウムカルボキシメチルセルロース 1.125 ポビドン 0.3 ステアリン酸マグネシウム 0.11 精製水 4.0 剤 皮 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.225 ポリエチレングリコール 0.045 二酸チタン 0.067 精製水 2.663 作用成分、ラクトース及びカルシウムカルボキ
シメチルセルロースを混合する。混合物をポビド
ンの水溶液で造粒しかつ通気炉中60℃で乾燥し
て、残留混合物含量を１〜２%w/wとする。ス
テアリン酸マグネシウムを添加しかつ混合物を篩
通過させかつ混合する。生成顆粒は単発式打錠機
又はロータリ打錠機を使つて圧縮重量150mgに圧
縮成形する。ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス及びポリエチレングリコールを含有する水溶液
中の二酸化チタンの分散液を好適なフイルムコー
チング装置により剤核に吹付ける。
−シアノ−２−メチルイソチオウレイド）ペンチ
ル〕チアゾールの溶液にエタノール性メチルアミ
ン（33%w/v、15ml）を加えた。混合物を一晩滞
留させ、その後で蒸発乾固させた。残渣をアセト
ニトリルから結晶させると２−グアニジノ−４−
〔５−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）ペン
チル〕チアゾールが得られた；m.p.109〜113
℃。 出発物質として使用した２−グアニジノ−４−
〔５−（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイ
ド）ペンチル〕チアゾールの溶液は次のように生
成することができる： ２−グアニジノ−４−（５−アミノペンチル）
チアゾールヒドロクロリドヒドロブロミド（1.2
ｇ）に稀水酸化ナトリウム水溶液（10ml）を加え
た。混合物を簡単に撹拌し、白色沈澱（0.588
ｇ）を取した。この物質をエタノール（10ml）
中に溶かしかつジメチル（シアノイミド）ジチオ
カーボネート（0.4ｇ）を加えた。混合物を2.5時
間撹拌すると２−グアニジノ−４−〔５−（３−シ
アノ−２−メチルイソチオウレイド）ペンチル〕
チアゾールの溶液が得られた。 例 38 エタノール（15ml）中の２−グアニジノ−４−
（４−アミノブチル）−５−メチルチアゾールジヒ
ドロクロリド（0.56ｇ）の撹拌混合物に室温でト
リエチルアミン（0.52ml）、次にジメチル（シア
ノイミド）ジチオカーボネート（0.25ｇ）を加え
かつ全混合物を室温で15時間撹拌した。エタノー
ル中のメチルアミンの溶液（33%w/v、20ml）を
添加しかつ混合物を室温で５時間撹拌した。混合
物を蒸発乾固させかつ残留ゴム状物をカラムクロ
マトグラフイーによりシリカゲル上で溶剤として
クロロホルム／メタノール／アンモニア（比重
0.880）８：２：0.4を使つて精製すると２−グア
ニジノ−４−〔４−（２−シアノ−３−メチルグア
ニジノ）ブチル−５−メチルチアゾールが得られ
た。 この生成物は内標準（δ＝０）としてテトラメ
チルシランを使う際にd6ジメチルスルホキシド中
で次のn.m.r.スペクトルを有していた：1.5
（4H、多重線）；2.1（3H、一重線）；2.4（多重
線、DMSOにより不明瞭）；2.6（3H、二重
線）；3.1（2H、多重線）；3.3（一重線、
H2O）；6.8（6H、多重線）。 例 39 ｎ−ブタノール（５ml）中の２−グアニジノ−
４−（４−アミノブチル）チアゾールヒドロクロ
リドヒドロブロミド（0.33ｇ）の混合物にジシア
ンイミドナトリウム（0.089ｇ）及びトリエチル
アミン（0.28ml）を添加した。全混合物を還流下
に2.5時間加熱し、室温に冷却し、過しかつ
液を真空中で蒸発乾固させた。メルク60F−254
プレート上で溶剤としてクロロホルム／メタノー
ル／アンモニア（比重0.880）７：３：0.5v／
ｖ／ｖを使つて粗製生成物を調製薄層クロマトグ
ラフイー処理することにより２−グアニジノ−４
−〔４−（２−シアノグアニジノ）ブチル〕チアゾ
ールが油状物として得られた。 生成物は内標準（δ＝０）としてテトラメチル
シランを使つてd6ジメチルスルホキシド中で次の
n.m.r.スペクトルを有していた：1.5（4H、多重
線）；2.5（多重線、DMSOにより不明瞭）；3.1
（2H、多重線）；3.8（広幅一重線、H2O）；6.4
（1H、一重線）；6.6（2H、広幅一重線）；7.0
（4H、多重線）。 例 40 エタノール（10ml）中の２−グアニジノ−４−
（４−アミノブチル）チアゾール（0.426ｇ）の溶
液に２−メチル−１−ニトロイソチオ尿素
（0.270ｇ）を添加した。混合物を還流下に４時間
加熱し、室温に冷却させ、蒸発乾固させかつ残渣
をアルコールで擦つた。生成物を取しかつ乾燥
させると２−グアニジノ−４−〔４−（２−ニトロ
グアニジノ）ブチル〕チアゾールが得られた；
m.p.180〜181℃。 例 41 メタノール（15ml）中の２−グアニジノ−４−
（４−アミノブチル）チアゾール（0.17ｇ）及び
１・２−ジメトキシシクロブテン−３・４−ジオ
ン（0.113ｇ）との混合物を周囲温度で６時間撹
拌した。生成物１−〔４−（２−グアニジノチアゾ
ール−４−イル）ブチルアミノ〕−２−メトキシ
シクロブテン−３・４−ジオン（0.05ｇ）を取
しかつ乾燥させた；m.p.179〜180℃。 例 42 メタノール（７ml）中の１−〔４−（２−グアニ
ジノチアゾール−４−イル）ブチルアミノ〕−２
−メトキシシクロブテン−３・４−ジオン（0.20
ｇ）の混合物にエタノール中のメチルアミン（33
%w/v、７ml）を加えた。全混合物を室温で撹拌
して澄明な溶液を形成した。混合物を蒸発乾固
し、残渣をメタノールで擦つた。生成物１−〔４
−（２−グアニジノチアゾール−４−イル）ブチ
ルアミノ〕−２−メチルアミノシクロブテン−
３・４−ジオンを取しかつ乾燥させた；m.
p.184〜186℃。 例 43 エタノール（20ml）中の２−グアニジノ−４−
（４−アミノブチル）−５−ブロムチアゾール
（0.50ｇ）及びメチルイソチオシアネート（0.14
ｇ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を
蒸発乾固させ、残留ゴム状物を調製薄層クロマト
グラフイーによりメルク60F−254プレート上で
クロロホルム／メタノール／アンモニア（比重
0.880）８：２：0.2v／ｖ／ｖを溶剤として使用
して精製すると２−グアニジノ−５−ブロム−４
−〔４−（３−メチルチオウレイド）ブチル〕チア
ゾールが得られた；m.p.128〜131℃。 出発物質として使用した２−グアニジノ−４−
（４−アミノブチル）−５−ブロムチアゾールは次
のように生成することができる： 濃塩酸（10ml）中の２−グアニジノ−４−（４
−アミノブチル）チアゾール（0.5ｇ）及び濃塩
酸（1.5ml）中の10%v/v−臭素との混合物を室温
で0.75時間撹拌した。全混合物を蒸発乾固させか
つトルエンにより２回共沸処理した。残渣を水
（５ml）中に溶解しかつ過剰量の3N−水酸化ナト
リウムを迅速に撹拌しながら加えた。生成物２−
グアニジノ−４−（４−アミノブチル）−５−ブロ
ムチアゾール（0.5ｇ）を取し、少量の水で洗
浄しかつ乾燥させた；m.p.125〜126℃。 例 44 エタノール中の２−グアニジノ−４−（３−ア
ミノプロプ−１−トランス−エニル）チアゾール
（0.066ｇ）の溶液を40℃でジメチル（シアンイミ
ド）ジチオカーボネート（0.038ｇ）で処理しか
つ溶液を室温で１時間保持した。溶液から結晶し
た薄黄色固体を捕集すると２−グアニジノ−４−
〔３−（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイ
ド）プロプ−１−トランス−エニル〕チアゾール
が得られた；m.p.223〜225℃（激しく分解）。 出発物質として使用した２−グアニジノ−４−
（３−アミノプロプ−１−トランス−エニル）チ
アゾールを次のように生成することができる： クロロホルム（50ml）中の（３−クロルアセト
ニリデン）トリフエニルホスフイン（3.0ｇ）及
び２−フタルイミドアセトアルデヒド（1.62ｇ）
の溶液を還流下に48時間加熱し、その後で減圧下
に蒸発乾固させた。残渣をエタノールから結晶さ
せるとＮ−（５−クロル−４−オキソペント−２
−トランス−エニル）フタルイミド（1.29ｇ）が
得られた；m.p.124〜126℃。 Ｎ−（５−クロル−４−オキソペント−２−ト
ランス−エニル）フタルイミド（1.29ｇ）、アミ
ジノチオ尿素（0.59ｇ）及びエタノール（20ml）
との混合物を還流下に１時間加熱した。生成溶液
を冷却しかつ過すると、２−グアニジノ−４−
（３−フタルイミドプロプ−１−トランス−エニ
ル）チアゾールヒドロクロリド（0.97ｇ）が得ら
れた：m.p.238〜240℃（分解）。 ２−グアニジノ−４−（３−フタルイミドプロ
プ−１−トランス−エニル）チアゾールヒドログ
ロリド（0.97ｇ）、ヒドラジンヒドレート（0.27
ｇ）及びメタノール（20ml）との混合物を還流下
に２時間加熱し、その後で蒸発乾固させた。固体
残渣を2N−HCl（20ml）と共に５分間撹拌し、そ
の後過しかつ液を蒸発乾固した。残渣を水
（10ml）中に溶解しかつ溶液を2N−NaOHでPH12
に調節し、塩化ナトリウムで飽和しかつ酢酸エチ
ルで５回抽出した。合した酢酸エチル抽出物を乾
燥させかつ蒸発乾固すると２−グアニジノ−４−
（３−アミノプロプ−１−トランス−エニル）チ
アゾール（0.35ｇ）が得られ、これはジヒドロク
ロリドとして得られた；m.p.249〜251℃（水性
エタノールからの結晶後）。 例 45 ２−グアニジノ−４−〔３−（３−シアノ−２−
メチルイソチオウレイド）プロプ−１−トランス
−エニル〕チアゾール（0.11ｇ）及び33%w/v−
エタノール性メチルアミン（２ml）との混合物を
室温で２時間撹拌し、その後その溶液を蒸発乾固
させた。残渣をメタノール及びアセトニトリルか
らの混合液から結晶させると２−グアニジノ−４
−〔３−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）−
プロプ−１−トランス−エニル〕チアゾールが得
られた；m.p.213〜216℃（分解）。 例 46 ２−グアニジノ−４−（４−フタルイミドブト
−１−トランス−エニル）チアゾールヒドロクロ
リド（0.5ｇ）、ヒドラジンヒドレート（0.2ｇ）
及びメタノール（15ml）との混合物を還流下に
1.5時間加熱した。溶液を冷却し、Ｎ・Ｎ・N′・
N′−テトラメチルグアニジン（0.3ｇ）で処理し
かつ蒸発乾固させ、その後残渣をトルエン（20
ml）中に２回懸濁させかつ蒸発乾固させた。 エタノール（10ml）中の残渣の溶液を40℃でジ
メチル（シアノイミド）ジチオカーボネート
（0.175ｇ）で処理しかつ溶液を室温で２時間保持
しかつ蒸発乾固させた。残渣を水（10ml）と５分
間撹拌し、その後水相をデカンテーシヨンしかつ
残渣を水（10ml）で洗浄した。 残渣をエタノール（５ml）中の33%w/v−メチ
ルアミン中に溶かしかつ溶液を室温に４時間保持
し、その後蒸発乾固させた。残渣を調製薄層クロ
マトグラフイーによりメルク60F−254プレート
上で酢酸エチル／エタノール／アンモニア（比重
0.880）12：１：1v／ｖ／ｖを溶剤として使用し
て精製しかつＲf0.3を有するバントをメタノール
で溶離すると２−グアニジノ−４−〔４−（２−シ
アノ−３−メチルグアニジノ）ブト−１−トラン
ス−エニル〕チアゾール（0.08ｇ）が得られ、そ
の水素マレアートとして得られた；m.p.163〜
165℃（分解）（メタノール／アセトニトリルから
の結晶後）。 出発物質として使用した２−グアニジノ−４−
（４−フタルイミドブト−１−トランス−エニ
ル）チアゾールヒドロクロリドは次のようにして
得られる： クロロホルム（80ml）中の（３−クロルアセト
ニトリジン）トリフエニルホスフイン（8.68ｇ）
及び３−フタルイミドプロピオンアルデヒド（５
ｇ）の溶液を還流下に24時間加熱した。溶液を蒸
発乾固させかつ残渣をエタノールで擦り、過す
ると、Ｎ−（６−クロル−５−オキソヘキシ−３
−トランス−エニル）フタルイミド（3.4ｇ）が
得られた；m.p.132〜135℃（エタノールからの
結晶後）。 Ｎ−（６−クロル−５−オキソヘキシ−３−ト
ランス−エニル）フタルイミド（0.554ｇ）、アミ
ジノチオ尿素（0.236ｇ）及びエタノール（30
ml）との混合物を還流下に3.5時間加熱した。混
合物を冷却させ、その後過すると２−グアニジ
ノ−４−（４−フタルイミドブト−１−トランス
−エニル）チアゾールヒドロクロリドが得られ
た；m.p.226℃（分解）。 例 47 ２−グアニジノ−４−〔２−（２−シアノグアニ
ジノ）−エチルチオメチル〕チアゾール（0.8ｇ）
及び5N−塩酸（14ml）の混合物を蒸気浴上で20
分間加熱した。水性塩化水素酸を真空下に除去し
かつ生じる黄色泡沫状物をメルク60F−254調製
プレートに施し、酢酸エチル／アンモニア（比重
0.880）／エタノール６：１：1v／ｖ／ｖで溶離
した。得られた黄色泡沫状物をアセトン中に溶解
しかつマレイン酸（0.1ｇ）のアセトン溶液に添
加した。沈殿を濾過し、アセトン中で洗うと２−
グアニジノ−４−〔２−（２−カルバモイル−グア
ニジノ）エチルチオメチル〕チアゾール水素マレ
エートが生成した；融点175〜177℃ 例 48 ２−グアニジノ−４−〔２−（３−メチルチオウ
レイド）エチルチオメチル〕チアゾール水素マレ
エート（1.0ｇ）、沃化メチル（0.56ｇ）及びエタ
ノール（10ml）の混合物を1.5時間還流加熱し、
その後で冷却した。白色結晶沈殿を濾取し、エー
テルで洗い、乾燥させた。このＳ−メチルイラソ
チオウロニウム塩（0.50ｇ）の試料をメチルアミ
ンのエタノール性溶液（33%w/v、10ml）と一晩
撹拌した。混合物を蒸発乾固しかつ残りのゴム状
物をメタノール（10ml）中に溶解した。この溶液
をイオン交換樹脂（IRA−400、OH-型）カラム
を通して流下させかつメタノールで溶離した。生
成物を含むフラクシヨンを合しかつ蒸発乾固し
た。残りの泡沫状物をイソプロパノール（５ml）
中に溶かしかつその溶液をアセトン（５ml）中の
マレイン酸（0.31ｇ）の溶液で処理した。この澄
明な溶液を、ちようど曇るまで酢酸エチルで稀釈
しかつ一晩放置した。白色沈殿を濾取すると２−
グアニジノ−４−〔２−（２・３−ジメチルグアニ
ジノ）エチルチオメチル〕チアゾールジ（水素マ
レエート）が生成した；融点126〜129℃ 例 49 ２−グアニジノ−４−〔（２−アミノエチル）−
チオメチル〕チアゾールジヒドロクロリド（1.0
ｇ）、ジメチル（メチルスルホニルイミド）ジチ
オカーボネート（0.67ｇ）、トリエチルアミン
（0.85ｇ）及びエタノール（15ml）の混合物を室
温で20時間撹拌した。メチルアミンのエタノール
性溶液（33%w/v、３ml）を添加し、混合物を一
晩撹拌した。その後、蒸発乾固し、残りのゴム状
物をアセトン（10ml）及びイソプロパノール（10
ml）の混合物中に溶解した。溶液を濾過しかつア
セトン（10ml）中のマレイン酸（0.90ｇ）の溶液
で処理した。澄明な溶液を蒸気浴上で加熱し、ち
ようど曇るまで酢酸エチルで稀釈し、かつ冷却さ
せた。沈殿を濾取しかつエタノールから再結晶さ
せると２−グアニジノ−４−〔２−（２−メチルス
ルホニル−３−メチルグアニジノ）エチルチオメ
チル〕チアゾール水素マレエートが白色の粉末と
して生成した；融点168〜170℃ 例 50 アセトニトリル（20ml）中の２−グアニジノ−
４−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾー
ルヒドロクロリド（0.46ｇ）の懸濁液をトリエチ
ルアミン（１ml）で処理して黄色溶液を生成し
た。１・１−ジ（メチルチオ）−２−ニトロエチ
レン（0.22ｇ）を加えかつ混合物を還流下に16時
間加熱した。混合物を蒸発乾固しかつ残渣をエタ
ノール（30ml）と一緒に撹拌した。混合物を濾過
しかつ濾液を蒸発乾固した。残渣の１−〔（２−グ
アニジノチアゾール−４−イル）メチルチオエチ
ルアミノ〕−１−メチルチオ−２−ニトロエチレ
ンを33%w/v−エタノール性メチルアミン溶液
（15ml）中に溶かしかつ溶液を室温で60時間撹拌
した。混合物を蒸発乾固し、４つのメルク60F−
254調製プレートに施しかつクロロホルム／メタ
ノール／アンモニア（比重0.880）８：２：
0.5v／ｖ／ｖで溶離した。得られたクリーム状固
体をアセトニトリルから再結晶させると１−〔（２
−グアニジノチアゾール−４−イル）メチルチオ
−エチルアミノ〕−１−メチルアミノ−２−ニト
ロエチレンが生成する；融点198℃（分解）。 例 51 ジメチルホルムアミド（２ml）中の１−〔２−
（２−グアニジノチアゾール−４−イル）エチル
チオメチルアミノ〕−２−メトキシシクロブテン
−３・４−ジオン（0.25ｇ）の撹拌溶液に、エタ
ノール性メチルアミン33%w/v、２ml）を添加し
た。混合物を室温で0.5時間撹拌し、その後真空
中で蒸発乾固した。残渣にエタノールを添加して
１−〔２−（２−グアニジノチアゾール−４−イ
ル）エチルチオメチルアミノ〕−２−メチルアミ
ノ−シクロブテン−３・４−ジオンを白色固体と
して生成し、これを濾別し、空中で乾燥した
（0.15ｇ）；融点207〜210℃ 例 52 メタノール（５ml）中の２−グアニジノ−４−
〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾールヒ
ドロクロリド（0.30ｇ）の混合物をトリエチルア
ミン（0.276ml）で処理しかつこの溶液を室温で
５分間撹拌し、その後でメタノール（２ml）中の
１・２−ジメトキシシクロブブテン−３・４−ジ
オン（0.142ｇ）の溶液を添加した。混合物を15
分間室温で撹拌し、その際に白色固体が溶液から
沈殿した。生成物を濾取し、乾燥させると１−
〔２−（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メ
チルチオエチルアミノ〕−２−メトキシ−シクロ
ブテン−３・４−ジオン（0.28ｇ）が生られた；
融点186〜188℃。 例 53 メチルイソチオシアネート（40mg）をエタノー
ル中の２−グアニジノ−４−（３−アミノブト−
１−トランス−エニル）チアゾール（105mg）に
加えた。その溶液を室温に２時間保持し、蒸発乾
固させると２−グアニジノ−４−（３−メチルチ
オウレイド）ブト−１−トランス−エニル〕チア
ゾールが生成し、これを水素マレエートとして結
晶させた（エタノールからの結晶；130℃より高
温で徐々に、155℃で激しく分解する。 内標準としてテトラメチルシランを使つてd6ジ
メチルスルホキシド中のこの水素マレエートのn.
m.r.スペクトルは次の共鳴特性（δ）を有してい
た：2.4（2H、多重線）；2.83（3H、二重線）；
3.5（2H、多重線）；6.1（2H、一重線）；6.4
（2H、広幅多重線）；7.02（1H、一重線）；7.4
（2H、広幅多重線）；8.1（4H、広幅一重線）。 例 54 エタノール（10ml）中の粗製２−グアニジノ−
４−（３−アミノプロプ−１−シス−エニル）チ
アゾールの溶液を40℃でジメチル（シアノイミ
ド）ジチオカーボネート（0.18ｇ）で処理した。
溶液を室温で２時間保持し、蒸発乾固させると、
２−グアニジノ−４−〔３−（３−シアノ−２−メ
チルイソチオウレイド）プレプ−１−シス−エニ
ル〕チアゾールを含有する混合物が生成した。こ
の残渣をエタノール性メチルアミン（33%w/v、
５ml）中に溶かしかつ溶液を室温で４時間保持
し、蒸発乾固させた、残渣をシリカゲル調製t.l.
c.プレート上、酢酸エチル／エタノール／水性ア
ンモニア（比重0.88）12：１：１の混合物を用い
てクロマトグラフイ処理しかつＲf0.3を有する吸
着バンドをメタノールで溶離すると２−グアニジ
ノ−４−〔３−（２−シアノ−３−メチルグアニジ
ノ）−プロプ−シス−１−エニル〕チアゾール
（0.09ｇ）が得られた。メタノール／アセトニト
リルからの結晶後に融点224〜226℃（分解）。 出発物質として使用した粗製２−グアニジノ−
４−（３−アミノプロプ−１−シス−エニル）チ
アゾールは次のように生成することができる：ト
リフエニルホスフイン（25ｇ）、２−グアニジノ
−４−クロルメチルチアゾールヒドロクロリド
（20ｇ）及びエタノール（500ml）の混合物を還流
下に16時間加熱した。溶液を冷却しかつ濾過する
と、（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メ
チルトリフエニルホスホニウムクロリドヒドロク
ロリド（38.4ｇ）が生成した；融点＞300℃ 無水ジメチルスルホキシド（10ml）中のカリウ
ム−ｔ−ブトキシド（2.04ｇ）の溶液をアルゴン
雰囲気下に撹拌した（２−グアニジノチアゾール
−４−イル）メチルトリフエニルホスホニウムク
ロリドヒドロクロリド（4.56ｇ）、フタルイミド
アセトアルデヒド（1.76ｇ）及び無水ジメチルス
ルホキシド（10ml）の混合物に30分間にわたつて
添加した。混合物を更に30分間撹拌し、その後で
水（100ml）に添加した。この混合物を10分間撹
拌しかつ濾過した。残分をシリカゲルカラム上で
クロマトグラフイ処理し、酢酸エチル／メタノー
ル９：1v／ｖの混合物で溶離し、溶出液をt.l.cに
より追跡した。２−グアニジノ−４−（３−フタ
ルイミド−プロプ−トランス−１−エニル）チア
ゾールと２−グアニジノ−４−（３−フタルイミ
ド−プロプ−シス−１−エニル）チアゾールとの
必要な混合物とトリフエニルホスフインとを合し
てゴム状物（1.6ｇ）を生成した。 このゴム状物（0.8ｇ）をメタノール（15ml）
中に溶かしかつこの溶液をヒドラジンヒドレート
（0.18ｇ）で処理し、還流下に蒸気浴上で1.5時間
加熱した。溶液を冷却し、Ｎ・Ｎ・N′・N′−テ
トラメチルグアニジン（0.2ｇ）で処理し、蒸発
乾固し、残渣を２回トルエン（20ml）中に懸濁さ
せかつ蒸発乾固させると２−グアニジノ−４−
（３−アミノプロプ−１−シス−エニル）チアゾ
ールを含有する混合物が生成し、これを更に精製
することなく使用した。 例 55 （製剤化） １個当り２−グアニジノ−４−〔２−（２−シア
ノ−３−メチルグアニジノ）エチルチオメチルチ
アゾール50mgを含有する錠剤100000錠の製造は、
次の成分を記載した割合で使用して行なうことが
できる。 剤 核 重量（Kg） 作用成分 5.0 ラクトース 8.465 カルシウムカルボキシメチルセルロース 1.125 ポビドン 0.3 ステアリン酸マグネシウム 0.11 精製水 4.0 剤 皮 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.225 ポリエチレングリコール 0.045 二酸チタン 0.067 精製水 2.663 作用成分、ラクトース及びカルシウムカルボキ
シメチルセルロースを混合する。混合物をポビド
ンの水溶液で造粒しかつ通気炉中60℃で乾燥し
て、残留混合物含量を１〜２%w/wとする。ス
テアリン酸マグネシウムを添加しかつ混合物を篩
通過させかつ混合する。生成顆粒は単発式打錠機
又はロータリ打錠機を使つて圧縮重量150mgに圧
縮成形する。ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス及びポリエチレングリコールを含有する水溶液
中の二酸化チタンの分散液を好適なフイルムコー
チング装置により剤核に吹付ける。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし； Ｙは硫黄原子、直接結合、メチレン基又はスル
フイニル基もしくはシス−又はトランス−ビニレ
ン基であり； ｍは０〜４でありかつｎは１〜４であり、但し
Ｙが硫黄原子もしくはスルフイニル基である場合
にはｍは１〜４でありかつＹがスルフイニル基で
ある場合にはｎは２〜４であり； R1は水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原
子１〜６個のアルキル基であり； R2は水素原子、炭素原子１〜10個のアルキル
基、炭素原子１〜６個のアルカノイル基又はベン
ゾイル基であり； Ａは３・４−ジオキソシクロブテン−１・２−
ジイル基又は式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは酸素−又は硫
黄原子もしくは式：NCN、NNO2、CHNO2、
NCONH2、Ｃ（CN）2、NCO2R2、NSO2R3又は
NR4の基であり、その際にR3は炭素原子１〜６個
のアルキル基又は４−メチルフエニル基でありか
つR4は水素原子又は炭素原子１〜６個のアルキ
ル基である）の基であり； Ｂは炭素原子１〜６個のアルコキシ基又はアル
キルチオ基もしくは式：NR5R6（式中同じか又は
異なつていてよいR5及びR6は水素原子、炭素原
子１〜10個のアルキル基、二重結合が炭素原子少
なくとも１個よりNR5R6の窒素原子から離れてい
る炭素原子３〜10個のアルケニル基、炭素原子３
〜８個のシクロアルキル基、酸素原子が炭素原子
少なくとも２個によりNR5R6の窒素原子から離れ
ている炭素原子２〜６個の（第一ヒドロキシ）ア
ルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも２個に
よりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子３
〜10個のアルコキシアルキル基、窒素原子が炭素
原子少なくとも２個によりNR5R6の窒素原子から
離れている炭素原子３〜10個のアルキルアミノア
ルキル基又は窒素原子が炭素原子少なくとも２個
によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子
４〜10個のジアルキルアミノアルキル基である）
の基である〕のグアニジン誘導体又はその製薬学
的に許容される酸付加塩。 ２ 式中Ｘが硫黄原子又はNH基であり； Ｙが硫黄原子、直接結合もしくはメチレン基、
スルフイニル基又はトランス−ビニレン基であ
り； ｍが０〜４でありかつｎが１〜４であり、但し
Ｙが硫黄原子又はスルフイニル基である場合には
ｍは１〜４であり； R1が水素−又は臭素原子もしくはメチル基で
あり； R2が水素原子もしくはメチル基、ｎ−ブチル
基、アセチル基、プロピオニル基又はベンゾイル
基であり； Ａが３・４−ジオキソシクロブテン−１・２−
ジイル基又は式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは酸素−又は硫
黄原子もしくは式：NCN、NNO2、CHNO2、
NCONH2、Ｃ（CN）2、NCO2（CH3）、NSO2−ｐ
−トリル又はNCH3の基である）の基あり； Ｂがメトキシ基、エトキシ基又はメチルチオ基
もしくは式：NR5R6（式中R5及びR6は水素原子
又はメチル基であるかもしくはR6は水素原子で
ありかつR5はメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ヘキシル基、アリル
基、シクロヘキシル基、２−ヒドロキシエチル
基、３−ヒドロキシプロピル基、２−メトキシエ
チル基又は２−ジメチルアミノエチル基である）
の基である特許請求の範囲第１項記載のグアニジ
ン誘導体。 ３ 式中Ｘが硫黄原子である特許請求の範囲第
１項又は第２項記載のグアニジン誘導体。 ４ 式中R1が水素原子である特許請求の範囲
第１項から第３項までのいずれか１項記載のグア
ニジン誘導体。 ５ 式中R2が水素原子又はアルキル基である
特許請求の範囲第１項から第４項までのいずれか
１項記載のグアニジン誘導体。 ６ 式中Ｂが式NR5R6〔式中R6は水素原子であ
る〕の基である特許請求の範囲第１項から第５項
までのいずれか１つに記載のグアニジン誘導体。 ７ 式中Ｂがアルコキシ基又はアルキルチオ基
である特許請求の範囲第１項から第５項までのい
ずれか１項記載のグアニジン誘導体。 ８ 式中Ａが３・４−ジオキソシクロブテン−
１・２−ジイル基又は式：Ｃ＝Ｚ〔式中Ｚは酸素
−又は硫黄原子もしくは式：NCN、NNO2又は
CHNO2〕の基である特許請求の範囲第１項から第
７項までのいずれか１項記載のグアニジン誘導
体。 ９ 式中Ｙが硫黄原子でありかつｍが１であり
かつｎが２であるかもしくはＹが直接結合であり
かつｍが２でありかつｎが２である特許請求の範
囲第１項から第８項までのいずれか１項記載のグ
アニジン誘導体。 １０ 式中Ｂが式：NR5R6〔式中R5はメチル基
でありかつR6は水素原子である〕の基である特
許請求の範囲第１項から第９項までのいずれか１
項記載のグアニジン誘導体。 １１ ２−グアニジノ−４−〔２−（２−シアノ−
３−エチルグアニジノ）エチルチオメチル〕チア
ゾール、２−グアニジノ−４−〔２−（２−シアノ
−３−メチルグアニジノ）エチルチオメチル〕チ
アゾール、２−グアニジノ−４−〔２−（２−ニト
ログアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾール、
２−グアニジノ−４−〔２−（２−シアノグアニジ
ノ）エチルチオメチル〕チアゾール、２−グアニ
ジノ−４−〔２−（２−シアノ−３−（２−ヒドロ
キシエチル）グアニジノ）エチルチオメチル〕チ
アゾール、２−グアニジノ−４−〔４−（２−シア
ノ−３−メチルグアニジノ）ブチル〕チアゾー
ル、２−（２−メチルグアニジノ）−４−〔４−（２
−シアノ−３−メチルグアニジノ）ブチル〕チア
ゾール、２−グアニジノ−４−〔４−（３−シアノ
−２−メチルイソウレイド）ブチル〕チアゾー
ル、１−〔４−（２−グアニジノチアゾール−４−
イル）ブチルアミノ〕−１−メチルアミノ−２−
ニトロエチレン、２−グアニジノ−４−〔４−（２
−ニトログアニジノ）ブチル〕チアゾール又は１
−〔４−（２−グアニジノチアゾール−４−イル）
ブチルアミノ〕−２−メチルアミノシクロブテン
−３・４−ジオンである特許請求の範囲第１項か
ら第１０項までのいずれか１項記載のグアニジン
誘導体又はその製薬学的に許容される酸付加塩。 １２ 式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし； Ｙは硫黄原子、直接結合、メチレン基又はスル
フイニル基もしくはシス−又はトランス−ビニレ
ン基であり； ｍは０〜４でありかつｎは１〜４であり、但し
Ｙが硫黄原子もしくはスルフイニル基である場合
にはｍは１〜４でありかつＹがスルフイニル基で
ある場合にはｎは２〜４であり； R1は水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原
子１〜６個のアルキル基であり； R2は水素原子、炭素原子１〜10個のアルキル
基、炭素原子１〜６個のアルカノイル基又はベン
ゾイル基であり； Ａは３・４−ジオキソシクロブテン−１・２−
ジイル基又は式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは酸素−又は硫
黄原子もしくは式：NCN、NNO2、CHNO2、
NCONH2、Ｃ（CN）2、NCO2R3、NSO2R3又は
NR4の基であり、その際にR3は炭素原子１〜６個
のアルキル基又は４−メチルフエニル基でありか
つR4は水素原子は炭素原子１〜６個のアルキル
基である）の基であり； Ｂは炭素原子１〜６個のアルコキシ基又はアル
キルチオ基もしくは式：NR5R6（式中同じか又は
異なつていてよいR5及びR6は水素原子、炭素原
子１〜10個のアルキル基、二重結合が炭素原子少
なくとも１個によりNR5R6の窒素原子から離れて
いる炭素原子３〜10個のアルケニル基、炭素原子
３〜８個のシクロアルキル基、酸素原子が炭素原
子少なくとも２個によりNR5R6の窒素原子から離
れている炭素原子２〜６個の（第一ヒドロキシ）
アルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも２個
によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子
３〜10個のアルコキシアルキル基、窒素原子が炭
素原子少なくとも２個によりNR5R6の窒素原子か
ら離れている炭素原子３〜10個のアルキルアミノ
アルキル基又は窒素原子が炭素原子少なくとも２
個よりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子
４〜10個のジアルキルアミノアルキル基である）
の基である〕のグアニジン誘導体又はその製薬学
的に許容される酸付加塩を製造するに当り、式
： 〔式中Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、R1、R2及びＡは前記のも
のを表わしかつR7は置換可能な基である〕の化
合物を式：Ｂ−Ｈ〔式中Ｂは前記のものを表わ
す〕と反応させ、その後塩が必要である場合には
遊離塩基形の式の化合物を製薬学的に許容され
るアニオンを供する酸と反応させることを特徴と
するグアニジン誘導体又はその製薬学的に許容さ
れる酸付加塩の製法。 １３ 式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし； Ｙは硫黄原子、直接結合、メチレン基又はスル
フイニル基もしくはシス−又はトランス−ビニレ
ン基であり； ｍは０〜４でありかつｎは１〜４であり、但し
Ｙが硫黄原子もしくはスルフイニル基である場合
にはｍは１〜４でありかつＹがスルフイニル基で
ある場合にはｎは２〜４であり； R1は水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原
子１〜６個のアルキル基であり； R2は水素原子、炭素原子１〜10個のアルキル
基、炭素原子１〜６個のアルカノイル基又はベン
ゾイル基であり； Ａは式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは酸素−又は硫黄原子
である）であり；Ｂは式：NR5R6（式中R6は水素
原子でありかつR5は水素原子、炭素原子１〜10
個のアルキル基、二重結合が炭素原子少なくとも
１個によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素
原子３〜10個のアルケニル基、炭素原子３〜８個
のシクロアルキル基、酸素原子が炭素原子少なく
とも２個によりNR5R6の窒素原子から離れている
炭素原子３〜10個のアルコキシアルキル基又は窒
素原子が炭素原子少なくとも２個によりNR5R6の
窒素原子から離れている炭素原子４〜10個のジア
ルキルアミノアルキル基である）の基である〕の
グアニジン誘導体又はその製薬学的に許容される
酸付加塩を製造するに当り、式： 〔式中Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、R1及びR2は前記のものを
表わす〕の化合物を式：R8−Ｎ＝Ｃ＝Ｄ〔式中
Ｄは酸素−又は硫黄原子でありかつR8は水素原
子もしくはアルキル基、アルケニル基、シクロア
ルキル基、アルコキシアルキル基又はジアルキル
アミノアルキル基である〕の化合物を反応させ、
その後塩が必要である場合には遊離塩基形の式
の化合物を製薬学的に許容されるアニオンを供す
る酸と反応させることを特徴とするグアニジン誘
導体又はその製薬学的に許容される酸付加塩の製
法。 １４ 式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし； Ｙは硫黄原子、直接結合、メチレン基又はスル
フイニル基もしくはシス−又はトランス−ビニレ
ン基であり； ｍは０〜４でありかつｎは１〜４であり、但し
Ｙが硫黄原子もしくはスルフイニル基である場合
にはｍは１〜４でありかつＹがスルフイニル基で
ある場合にはｎは２〜４であり； R1は水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原
子１〜６個のアルキル基であり； R2は水素原子、炭素原子１〜10個のアルキル
基、炭素原子１〜６個のアルカノイル基又は炭素
原子７〜11個のベンゾイル基であり； Ａは式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは式：NCNの基であ
る）の基であり； Ｂは式：NR5R6（式中R5及びR6は水素原子で
ある）の基である〕のグアニジン誘導体又はその
製薬学的に許容される酸付加塩を製造するに当
り、式： 〔式中Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、R1及びR2は前記のものを
表わす〕の化合物をジシアンイミド又はその塩と
反応させ、その後塩が必要である場合には遊離塩
基形の式の化合物物を製薬学的に許容されるア
ニオンを供する酸と反応させることを特徴とする
グアニジン誘導体又はその製薬学的に許容される
酸付加塩の製法。 １５ 式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし； Ｙは硫黄原子、直接結合、メチレン基又はスル
フイニル基もしくはシス−又はトランス−ビニレ
ン基であり； ｍは０〜４でありかつｎは１〜４であり、但し
Ｙが硫黄原子もしくはスルフイニル基である場合
にはｍは１〜４でありかつＹがスルフイニル基で
ある場合にはｎは２〜４であり； R1は水素又はハロゲン原子もしくは炭素原子
１〜６個のアルキル基であり； R2は水素原子、炭素原子１〜10個のアルキル
基、炭素原子１〜６個のアルカノイル基又はベン
ゾイル基であり； Ａは３・４−ジオキソシクロブテン−１・２−
ジイル基又は式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは酸素−又は硫
黄原子もしくは式：NCN、NNO2、CHNO2、
NCONH2、Ｃ（CN）2、NCO2R3、NSO2R3又は
NR4の基であり、その際にR3は炭素原子１〜６個
のアルキル基又は４−メチルフエニル基でありか
つR4は水素原子又は炭素原子１〜６個のアルキ
ル基である）の基であり； Ｂは炭素原子１〜６個のアルコキシ基又はアル
キルチオ基もしくは式：NR5R6（式中同じか又は
異なつていてよいR5及びR6は水素原子、炭素原
子１〜10個のアルキル基、二重結合が炭素原子少
なくとも１個によりNR5R6の窒素原子から離れて
いる炭素原子３〜10個のアルケニル基、炭素原子
３〜８個のシクロアルキル基、酸素原子が炭素原
子少なくとも２個によりNR5R6の窒素原子から離
れている炭素原子２〜６個の（第一ヒドロキシ）
アルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも２個
によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子
３〜10個のアルコキシアルキル基、窒素原子が炭
素原子少なくとも２個によりNR5R6の窒素原子か
ら離れている炭素原子３〜10個のアルキルアミノ
アルキル基又は窒素原子が炭素原子少なくとも２
個によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原
子４〜10個のジアルキルアミノアルキル基であ
る）の基である〕のグアニジン誘導体又はその製
薬学的に許容される酸付加塩を製造するに当り、
式： 〔式中Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、R1及びR2は前記のものを
表わす〕の化合物を式： R7−Ａ−Ｂ （） 〔式中Ａ及びＢは前記のものを表わし、R7は置換
可能な基を表わす〕の化合物と反応させ、その後
塩が必要である場合には遊離塩基形の式の化合
物を製薬学的に許容されるアニオンを供する酸と
反応させることを特徴とするグアニジン誘導体又
はその製薬学的に許容される酸付加塩の製法。 １６ 式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし； Ｙは硫黄原子、直接結合、メチレン基又はスル
フイニル基もしくはシス−又はトランス−ビニレ
ン基であり； ｍは０〜４でありかつｎは１〜４であり、但し
Ｙが硫黄原子もしくはスルフイニル基である場合
にはｍは１〜４でありかつＹがスルフイニル基で
ある場合にはｎは２〜４であり； R1は水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原
子１〜６個のアルキル基であり； R2は水素原子、炭素原子１〜10個のアルキル
基であり； Ａは式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは式：NCONH2の基
である）の基であり； Ｂは式：NR5R6（式中同じかは異なつていてよ
いR5及びR6は水素原子、炭素原子１〜10個のア
ルキル基、二重結合が炭素原子少なくとも１個に
よりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子３
〜10個のアルケニル基、炭素原子３〜８個のシク
ロアルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも２
個によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原
子２〜６個の（第一ヒドロキシ）アルキル基、酸
素原子が炭素原子少なくとも２個によりNR5R6の
窒素原子から離れている炭素原子３〜10個のアル
コキシアルキル基、窒素原子が炭素原子少なくと
も２個によりNR5R6の窒素原子から離れている炭
素原子３〜10個のアルキルアミノアルキル基又は
窒素原子が炭素原子少なくとも２個によりNR5R6
の窒素原子から離れている炭素原子４〜10個のジ
アルキルアミノアルキル基である）の基である〕
のグアニジン誘導体又はその製薬学的に許容され
る酸付加塩を製造するに当り、式： 〔式中Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及びR1は前記のものを表わ
し； R2は水素原子又は炭素原子１〜10個のアルキ
ル基であり； Ａは式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは式：NCNの基であ
る）の基であり； Ｂは式：NR5R6（式中同じか又は異なつていて
よいR5及びR6は水素原子、炭素原子１〜10個の
アルキル基、二重結合が炭素原子少なくとも１個
によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子
３〜10個のアルケニル基、炭素原子３〜８個のシ
クロアルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも
２個によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素
原子２〜６個の（第一ヒドロキシ）アルキル基、
酸素原子が炭素原子少なとも２個によりNR5R6の
窒素原子から離れている炭素原子３〜10個のアル
コキシアルキル基、窒素原子が炭素原子少なくと
も２個によりNR5R6の窒素原子から離れている炭
素原子３〜10個のアルキルアミノアルキル基又は
窒素原子が炭素原子少なくとも２個によりNR5R6
の窒素原子から離れている炭素原子４〜10個のジ
アルキルアミノアルキル基である）の基である〕
のグアニジン誘導体又はその製薬学的に許容され
る酸付加塩を加水分解し、その後塩が必要である
場合には遊離塩基形の式の化合物を製薬学的に
許容されるアニオンを供する酸と反応させること
を特徴とするグアニジン誘導体又はその製薬学的
に許容される酸付加塩の製法。 １７ 式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし； Ｙは硫黄原子、直接結合、メチレン基又はスル
フイニル基もしくはシス−又はトランス−ビニレ
ン基であり； ｍは０〜４でありかつｎは１〜４であり、但し
Ｙが硫黄原子もしくはスルフイニル基である場合
にはｍは１〜４でありかつＹがスルフイニル基で
ある場合にはｎは２〜４であり； R1は水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原
子１〜６個のアルキル基であり； R2は炭素原子１〜６個のアルカノイル基又は
ベンゾイル基であり； Ａは３・４−ジオキソシクロブテン−１・２−
ジイル基又は式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは酸素−又は硫
黄原子もしくは式：NCN、NNO2、CHNO2、
NCONH2、Ｃ（CN）2、NCO2R2、NSO2R3又は
NR4の基であり、その際にR3は炭素原子１〜６個
のアルキル基又は４−メチルフエニル基でありか
つR4は水素原子又は炭素原子１〜６個のアルキ
ル基である）の基であり； Ｂは炭素原子１〜６個のアルコキシ基又はアル
キルチオ基もしくは式：NR5R6（式中同じか又は
異なつていてよいR5又はR6は水素原子、炭素原
子１〜10個のアルキル基、二重結合が炭素原子少
なくとも１個によりNR5R6の窒素原子から離れて
いる炭素原子３〜10個のアルケニル基、炭素原子
３〜８個のシクロアルキル基、酸素原子が炭素原
子少なくとも２個によりNR5R6の窒素原子から離
れている炭素原子２〜６個の（第一ヒドロキシ）
アルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも２個
によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子
３〜10個のアルコキシアルキル基、窒素原子が炭
素原子少なくとも２個によりNR5R6の窒素原子か
ら離れている炭素原子３〜10個のアルキルアミノ
アルキル基又は窒素原子が炭素原子少なくとも２
個によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原
子４〜10個のジアルキルアミノアルキル基であ
る）の基である〕のグアニジン誘導体又はその製
薬学的に許容される酸付加塩を製造するに当り、
式： 〔式中Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、R1、Ａ及びＢは前記のも
のを表わしかつR2は水素原子である〕の化合物
を式：R9CO2H〔式中R9は水素原子、炭素原子１
〜９個のアルキル基又はフエニル基である〕の酸
又は酸から誘導されるアシル化剤と反応させ、そ
の後塩が必要である場合には遊離塩基形の式の
化合物を製薬学的に許容されるアニオンを供する
酸と反応させることを特徴とするグアニジン誘導
体又はその製薬学的に許容される酸付加塩の製
法。 １８ 式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし； Ｙは硫黄原子、直接結合、メチレン基又はスル
フイニル基もしくはシス−又はトランス−ビニレ
ン基であり； ｍは０〜４でありかつｎは１〜４であり、但し
Ｙが硫黄原子もしくはスルフイニル基である場合
にはｍは１〜４でありかつＹがスルフイニル基で
ある場合にはｎは２〜４であり； R1は水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原
子１〜６個のアルキル基であり； R2は水素原子又は炭素原子１〜10個のアルキ
ル基であり； Ａは３・４−ジオキソシクロブテン−１・２−
ジイル基又は式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは酸素−又は硫
黄原子もしくは式：NCN、NNO2、CHNO2、
NCONH2、Ｃ（CN）2、NCO2R3、NSO2R3又は
NR4の基であり、その際にR3は炭素原子１〜６個
のアルキル基又は４−メチルフエニル基でありか
つR4は水素原子又は炭素原子１〜６個のアルキ
ル基である）の基であり； Ｂは式：NR5R6（式中同じか又は異なつていて
よいR5及びR6は水素原子、炭素原子１〜10個の
アルキル基、二重結合が炭素原子少なくとも１個
によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子
３〜10個のアルケニル基、炭素原子３〜８個のシ
クロアルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも
２個によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素
原子２〜６個の（第一ヒドロキシ）アルキル基、
酸素原子が炭素原子少なくとも２個によりNR5R6
の窒素原子から離れている炭素原子３〜10個のア
ルコキシアルキル基、窒素原子が炭素原子少なく
とも２個によりNR5R6の窒素原子から離れている
炭素原子３〜10個のアルキルアミノアルキル基又
は窒素原子が炭素原子少なくとも２個により
NR5R6の窒素原子から離れている炭素原子４〜10
個のジアルキルアミノアルキル基である）の基で
ある〕のグアニジン誘導体又はその製薬学的に許
容される酸付加塩を製造するに当り、式： 〔式中Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、R1、Ａ、R5及びR6は前記
のものを表わし、R10は水素原子又は炭素原子１
〜10個のアルキル基であり、R11及びR12の一方は
炭素原子１〜６個のアルカノイル基又はベンゾイ
ル基でありかつ他方は水素原子である〕の化合物
を加水分解し、その後塩が必要である場合には遊
離塩基形の式の化合物を製薬学的に許容される
アニオンを供する酸と反応させることを特徴とす
るグアニジン誘導体又はその製薬学的に許容され
る酸付加塩の製法。 １９ 式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし； Ｙはスルフイニル基であり； ｍは１〜４でありかつｎは２〜４であり； R1は水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原
子１〜６個のアルキル基であり； R2は水素原子、炭素原子１〜10個のアルキル
基、炭素原子１〜６個のアルカノイル基又はベン
ゾイル基であり； Ａは３・４−ジオキソシクロブテン−１・２−
ジイル基又は式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは酸素−又は硫
黄原子もしくは式：NCN、NNO2、CHNO2、
NCONH2、Ｃ（CN）2、NCO2R3、NSO2R3又は
NR4の基であり、その際にR3は炭素原子１〜６個
のアルキル基又は４−メチルフエニル基でありか
つR4は水素原子又は炭素原子１〜６個のアルキ
ル基である）の基であり； Ｂは炭素原子１〜６個のアルコキシ基又はアル
キルチオ基もしくは式：NR5R6（式中同じか又は
異なつていてよいR5及びR6は水素原子、炭素原
子１〜10個のアルキル基、二重結合が炭素原子少
なくとも１個によりNR5R6の窒素原子から離れて
いる炭素原子３〜10個のアルケニル基、炭素原子
３〜８個のシクロアルキル基、酸素原子が炭素原
子少なくとも２個よりNR5R6の窒素原子から離れ
ている炭素原子２〜６個の（第一ヒドロキシ）ア
ルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも２個に
よりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子３
〜10個のアルコキシアルキル基、窒素原子が炭素
原子少なくとも２個によりNR5R6の窒素原子から
離れている炭素原子３〜10個のアルキルアミノア
ルキル基又は窒素原子が炭素原子少なくとも２個
によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子
４〜10個のジアルキルアミノアルキル基である）
の基である〕のグアニジン誘導体又はその製薬学
的に許容される酸付加塩を製造するに当り、式
： 〔式中Ｘ、ｍ、ｎ、R1、R2、Ａ及びＢは前記のも
のを表わしかつＹは硫黄原子を表わす〕の化合物
を酸化し、その後塩が必要である場合には遊離塩
基形の式の化合物を製薬学的に許容されるアニ
オンを供する酸と反応させることを特徴とするグ
アニジン誘導体又はその製薬学的に許容される酸
付加塩の製法。 ２０ 式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし； Ｙは硫黄原子、直接結合、メチレン基又はスル
フイニル基もしくはシス−又はトランス−ビニレ
ン基であり； ｍは０〜４でありかつｎは１〜４であり、但し
Ｙが硫黄原子もしくはスルフイニル基である場合
にはｍは１〜４でありかつＹがスルフイニル基で
ある場合にはｎは２〜４であり； R1は水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原
子１〜６個のアルキル基であり； R2は水素原子、炭素原子１〜10個のアルキル
基、炭素原子１〜６個のアルカノイル基又はベン
ゾイル基であり； Ａは式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは酸素原子である）で
あり； Ｂは式：NR5R6（式中同じか又は異なつていて
よいR5及びR6は水素原子、炭素原子１〜10個の
アルキル基、二重結合が炭素原子少なくとも１個
によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子
３〜10個のアルケニル基、炭素原子３〜８個のシ
クロアルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも
２個によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素
原子２〜６個の（第一ヒドロキシ）アルキル基、
酸素原子が炭素原子少なくとも２個によりNR5R6
の窒素原子から離れている炭素原子３〜10個のア
ルコキシアルキル基、窒素原子が炭素原子少なく
とも２個によりNR5R6の窒素原子から離れている
炭素原子３〜10個のアルキルアミノアルキル基又
は窒素原子が炭素原子少なくとも２個により
NR5R6の窒素原子から離れている炭素原子４〜10
個のジアルキルアミノアルキル基である）の基で
ある〕のグアニジン誘導体又はその製薬学的に許
容される酸付加塩を製造するに当り、式： 〔式中Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、R1、R2、R5及びR6は前記
のものを表わし、Ｄは酸素−又は硫黄原子であり
かつR13は炭素原子１〜６個のアルキル基であ
る〕の化合物を加水分解し、その後塩が必要であ
る場合には遊離塩基形の式の化合物を製薬学的
に許容されるアニオンを供する酸と反応させるこ
とを特徴とするグアニジン誘導体又はその製薬学
的に許容される酸付加塩の製法。 ２１ 式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし； Ｙは硫黄原子、直接結合、メチレン基又はスル
フイニル基もしくはシス−又はトランス−ビニレ
ン基であり； ｍは０〜４でありかつｎは１〜４であり、但し
Ｙが硫黄原子もしくはスルフイニル基である場合
にはｍは１〜４でありかつＹがスルフイニル基で
ある場合にはｎは２〜４であり； R1は水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原
子１〜６個のアルキル基であり； R2は水素原子、炭素原子１〜10個のアルキル
基、炭素原子１〜６個のアルカノイル基又はベン
ゾイル基であり； Ａは式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは式：NR4の基であ
り、その際にR4は水素原子又は炭素原子１〜６
個のアルキル基である）の基であり； Ｂは炭素原子１〜６個のアルコキシ基又はアル
キルチオ基である〕のグアニジン誘導体又はその
製薬学的に許容される酸付加塩を製造するに当
り、式： 〔式中Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、R1及びR2は前記のものを
表わし、Ｄは酸素−又は硫黄原子でありかつR14
は水素原子又は炭素原子１〜６個のアルキル基で
ある〕の化合物をアルキル化し、その後塩が必要
である場合には遊離塩基形の式の化合物を製薬
学的に許容されるアニオンを供する酸と反応させ
ることを特徴とするグアニジン誘導体又はその製
薬学的に許容される酸付加塩の製法。 ２２ 式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし； Ｙは硫黄原子であり； ｍは１〜４でありかつｎは１〜４であり； R1は水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原
子１〜６個のアルキル基であり； R2は水素原子、炭素原子１〜10個のアルキル
基、炭素原子１〜６個のアルカノイル基又はベン
ゾイル基であり； Ａは３・４−ジオキソシクロブテン−１・２−
ジイル基又は式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは酸素−又は硫
黄原子もしくは式：NCN、NNO2、CHNO2、
NCONH2、Ｃ（CH）2、NCO2R3、NSO2R3又は
NR4の基であり、その際にR3は炭素原子１〜６個
のアルキル基又は４−メチルフエニル基でありか
つR4は水素原子又は炭素原子１〜６個のアルキ
ル基である）の基であり； Ｂは式：NR5R6（式中同じか又は異なつていて
よいR5及びR6は水素原子、炭素原子１〜10個の
アルキル基、二重結合が炭素原子少なくとも１個
によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子
３〜10個のアルケニル基、炭素原子３〜８個のシ
クロアルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも
２個によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素
原子２〜６個の（第一ヒドロキシ）アルキル基、
酸素原子が炭素原子少なくとも２個によりNR5R6
の窒素原子から離れている炭素原子３〜10個のア
ルコキシアルキル基、窒素原子が炭素原子少なく
とも２個によりNR5R6の窒素原子から離れている
炭素原子３〜10個のアルキルアミノアルキル基又
は窒素原子が炭素原子少なくとも２個により
NR5R6の窒素原子から離れている炭素原子４〜10
個のジアルキルアミノアルキル基である）の基で
ある〕のグアニジン誘導体又はその製薬学的に許
容される酸付加塩を製造するに当り、式： 〔式中Ｘ、ｍ、R1及びR2は前記のものを表わしか
つR7は置換可能な基である〕の化合物を式： Ｈ−Ｄ−（CH2）o−Ａ−NR5R6 （） 〔式中ｎ、Ａ、R5及びR6は前記のものを表わしか
つＤは硫黄原子である〕の化合物と反応させ、そ
の後塩が必要である場合には遊離塩基形の式の
化合物を製薬学的に許容されるアニオンを供する
酸と反応させることを特徴とするグアニジン誘導
体又はその製薬学的に許容される酸付加塩の製
法。 ２３ 式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし； Ｙは硫黄原子、直接結合、メチレン基又はスル
フイニル基もしくはシス−又はトランス−ビニレ
ン基であり； ｍは０〜４でありかつｎは１〜４であり、但し
Ｙが硫黄原子もしくはスルフイニル基である場合
にはｍは１〜４でありかつＹがスルフイニル基で
ある場合にはｎは２〜４であり； R1は水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原
子１〜６個のアルキル基であり； R2は水素原子、炭素原子１〜10個のアルキル
基、炭素原子１〜６個のアルカノイル基又はベン
ゾイル基であり； Ａは３・４−ジオキソシクロブテン−１・２−
ジイル基又は式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは酸素−又は硫
黄原子もしくは式：NCN、NNO2、CHNO2、
NCONH2、Ｃ（CN）2、NCO2R3、NSO2R3はNR4
の基であり、その際にR3は炭素原子１〜６個の
アルキル基又は４−メチルフエニル基でありかつ
R4は水素原子又は炭素原子１〜６個のアルキル
基である）の基であり； Ｂは式：NR5R6（式中R5及びR6は水素原子、
但し少なくとも一方は炭素原子１〜10個のアルキ
ル基、二重結合が炭素原子少なくとも１個により
NR5R6の窒素原子から離れている炭素原子３〜10
個のアルケニル基、炭素原子３〜８個のシクロア
ルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも２個に
よりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子２
〜６個の（第一ヒドロキシ）アルキル基、酸素原
子が炭素原子少なくとも２個によりNR5R6の窒素
原子から離れている炭素原子３〜10個のアルコキ
シアルキル基、窒素原子が炭素原子少なくとも２
個によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原
子３〜10個のアルキルアミノアルキル基又は窒素
原子が炭素原子少なくとも２個によりNR5R6の窒
素原子から離れている炭素原子４〜10個のジアル
キルアミノアルキル基である）の基である〕のグ
アニジン誘導体はその製薬学的に許容される酸付
加塩を製造するに当り、式： 〔式中Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、Ａ、R2及びR5は前記のも
のを表わす〕の化合物を式：R15−Ｈ〔式中R15は
アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、
ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、
アルキルアミノアルキル基又はジアルキルアミノ
アルキル基である〕から誘導されるアルキル化剤
と反応させ、その後塩が必要である場合には遊離
塩基形の式の化合物を製薬学的に許容されるア
ニオンを供する酸と反応させることを特徴とする
グアニジン誘導体又はその製薬学的に許容される
酸付加塩の製法。 ２４ 式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし； Ｙは硫黄原子、直接結合、メチレン基又はスル
フイニル基もしくはシス−又はトランス−ビニレ
ン基であり； ｍは０〜４でありかつｎは１〜４であり、但し
Ｙが硫黄原子もしくはスルフイニル基である場合
にはｍは１〜４でありかつＹがスルフイニル基で
ある場合にはｎは２〜４であり； R1は水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原
子１〜６個のアルキル基であり； R2は水素原子、炭素原子１〜10個のアルキル
基、炭素原子１〜６個のアルカノイル基又はベン
ゾイル基であり； Ａは式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは式：NCN、NCO2R3
又はNSO2R3の基であり、その際にR3は炭素原子
１〜６個のアルキル基又は４−メチルフエニル基
である）の基であり； Ｂは式：NR5R6（式中同じか又は異なつていて
よいR5及びR6は水素原子、炭素原子１〜10個の
アルキル基、二重結合が炭素原子少なくとも１個
によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子
３〜10個のアルケニル基、炭素原子３〜８個のシ
クロアルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも
２個によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素
原子２〜６個の（第一ヒドロキシ）アルキル基、
酸素原子が炭素原子少なくとも２個によりNR5R6
の窒素原子から離れている炭素原子３〜10個のア
ルコキシアルキル基、窒素原子が炭素原子少なく
とも２個によりNR5R6の窒素原子から離れている
炭素原子３〜10個のアルキルアミノアルキル基又
は窒素原子が炭素原子少なくとも２個により
NR5R6の窒素原子から離れている炭素原子４〜10
個のジアルキルアミノアルキル基である）の基で
ある〕のグアニジン誘導体又はその製薬学的に許
容される酸付加塩を製造するに当り、式XI： 〔式中Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、R1、R2、R5及びR6は前記
のものを表わす〕の化合物を式：R7CN、
R7CO2R3又はR7O2R3〔式中R3は前記のものを表
わしかつR7は置換可能な基である〕の化合物と
反応させ、その後塩が必要である場合には遊離塩
基形の式の化合物を製薬学的に許容されるアニ
オンを供する酸と反応させることを特徴とするグ
アニジン誘導体の製法。 ２５ 式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし； Ｙは硫黄原子、直接結合、メチレン基又はスル
フイニル基もしくはシス−又はトランス−ビニレ
ン基であり； ｍは０〜４でありかつｎは１〜４であり、但し
Ｙが硫黄原子もしくはスルフイニル基である場合
にはｍは１〜４でありかつＹがスルフイニル基で
ある場合にはｎは２〜４であり； R1は水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原
子１〜６個のアルキル基であり； R2は水素原子、炭素原子１〜10個のアルキル
基、炭素原子１〜６個のアルカノイル基又はベン
ゾイル基であり； Ａは式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは式：NCN、NCO2R3
又はNSO2R3であり、その際にR3は炭素原子１〜
６個のアルキル基は４−メチルフエニル基であ
る）の基であり； Ｂは式：NR5R6（式中R6は水素原子でありかつ
R5は水素原子、炭素原子１〜10個のアルキル
基、二重結合が炭素原子少なくとも１個により
NR5R6の窒素原子から離れている炭素原子３〜10
個のアルケニル基、炭素原子３〜８個のシクロア
ルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも２個に
よりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子２
〜６個の（第一ヒドロキシ）アルキル基、酸素原
子が炭素原子少なくとも２個によりNR5R6の窒素
原子から離れている炭素原子３〜10個のアルコキ
シアルキル基、窒素原子が炭素原子少なくとも２
個によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原
子３〜10個のアルキルアミノアルキル基又は窒素
原子少なくとも２個によりNR5R6の窒素原子から
離れている炭素原子４〜10個のジアルキルアミノ
アルキル基である）の基である〕のグアニジン誘
導体又はその製薬学的に許容される酸付加塩を製
造するに当り、式XII： 〔式中Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、R1及びR2は前記のものを
表わしかつR16はR5の基かもしくは式：CN、
COR3、CO2R3又はSO2R3（式中R3は前記のもの
を表わす）の基である）の基である〕の化合物を
式：H2N−R17〔式中R17はCN、COR3、CO2R3又
はSO2R3（式中R3は前記のものを表わす）の基で
あるか又はR5の基である〕の化合物と反応さ
せ、その後塩が必要である場合には遊離塩基形の
式の化合物を製薬学的に許容されるアニオンを
供する酸と反応させることを特徴とするグアニジ
ン誘導体又はその製薬学的に許容される酸付加塩
の製法。 ２６ 式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし； Ｙは硫黄原子、直接結合、メチレン基又はスル
フイニル基もしくはシス−又はトランス−ビニレ
ン基であり； ｍは０〜４でありかつｎは１〜４であり、但し
Ｙが硫黄原子もしくはスルフイニル基である場合
にはｍは１〜４でありかつＹがスルフイニル基で
ある場合にはｎは２〜４であり； R1は水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原
子１〜６個のアルキル基であり； R2は水素原子、炭素原子１〜10個のアルキル
基、炭素原子１〜６個のアルカノイル基又はベン
ゾイル基であり； Ａは式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは式：NCN、NCO2R3
又はNSO2R3の基であり、その際にR3は炭素原子
１〜６個のアルキル基又は４−メチルフエニル基
である）の基であり； Ｂは式：NR5R6（式中R5は水素原子、炭素原子
１〜10個のアルキル基、二重結合が炭素原子少な
くとも１個によりNR5R6の窒素原子から離れてい
る炭素原子３〜10個のアルケニル基、炭素原子３
〜８個のシクロアルキル基、酸素原子が炭素原子
少なくとも２個によりNR5R6の窒素原子から離れ
ている炭素原子２〜６個の（第一ヒドロキシ）ア
ルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも２個に
よりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子３
〜10個のアルコキシアルキル基、窒素原子が炭素
原子少なくとも２個によりNR5R6の窒素原子から
離れている炭素原子３〜10個のアルキルアミノア
ルキル基又は窒素原子が炭素原子少なくとも２個
によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子
４〜10個のジアルキルアミノアルキル基でありか
つR6は水素原子である）の基である〕のグアニ
ジン誘導体又はその製薬学的に許容される酸付加
塩を製造するに当り、式： 〔式中Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、R1及びR2は前記のものを
表わす〕の化合物を式： R5N＝Ｃ＝Ｎ−R18 （） 〔式中R5は前記のものを表わしかつR18は式：
CN、CO2R3又はSO2R3（式中R3は前記のものを
表わす）の基である〕の化合物と反応させ、その
後塩が必要である場合には遊離塩基形の式の化
合物を製薬学的に許容されるアニオンを供する酸
と反応させることを特徴とするグアニジン誘導体
又はその製薬学的に許容される酸付加塩の製法。 ２７ 式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし； Ｙは硫黄原子、直接結合、メチレン基又はスル
フイニル基もしくはシス−又はトランス−ビニレ
ン基であり； ｍは０〜４でありかつｎは１〜４であり、但し
Ｙが硫黄原子もしくはスルフイニル基である場合
にはｍは１〜４でありかつＹがスルフイニル基で
ある場合にはｎは２〜４であり； R1は水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原
子１〜６個のアルキル基であり； R2は水素原子、炭素原子１〜10個のアルキル
基、炭素原子１〜６個のアルカノイル基又はベン
ゾイル基であり； Ａは式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは式：NCN、
NCONH2、NCO2R3、NSO2R3又はNR4の基であ
り、その際にR3は炭素原子１〜６個のアルキル
基又は４−メチルフエニル基でありかつR4は水
素原子又は炭素原子１〜６個のアルキル基であ
る）の基であり； Ｂは式：NR5R6（式中同じか又は異なつていて
よいR5及びR6は水素原子、炭素原子１〜10個の
アルキル基、二重結合が炭素原子少なくとも１個
によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子
３〜10個のアルケニル基、炭素原子３〜８個のシ
クロアルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも
２個によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素
原子２〜６個の（第一ヒドロキシ）アルキル基、
酸素原子が炭素原子少なくとも２個によりNR5R6
の窒素原子から離れている炭素原子３〜10個のア
ルコキシアルキル基、窒素原子が炭素原子少なく
とも２個によりNR5R6の窒素原子から離れている
炭素原子３〜10個のアルキルアミノアルキル基又
は窒素原子が炭素原子少なくとも２個により
NR5R6の窒素原子から離れている炭素原子４〜10
個のジアルキルアミノアルキル基である）の基で
ある〕のグアニジン誘導体又はその製薬学的に許
容される酸付加塩を製造するに当り、式： 〔式中Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、R1、R2、R5及びR6は前記
のものを表わしかつR7は置換可能な基である〕
の化合物を式：H2NCN、H2NCONH2、
H2NCO2R3、H2NSO2R3又はH2NR4〔式中R3及び
R4は前記のものを表わす〕の化合物と反応さ
せ、その後塩が必要である場合には遊離塩基形の
式の化合物を製薬学的に許容されるアニオンを
供する酸と反応させることを特徴とするグアニジ
ン誘導体又はその製薬学的に許容される酸付加塩
の製法。 ２８ 式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし； Ｙは硫黄原子、直接結合、メチレン基又はスル
フイニル基もしくはシス−又はトランス−ビニレ
ン基であり； ｍは０〜４でありかつｎは１〜４であり、但し
Ｙが硫黄原子もしくはスルフイニル基である場合
にはｍは１〜４でありかつＹがスルフイニル基で
ある場合にはｎは２〜４であり； R1は水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原
子１〜６個のアルキル基であり； R2は水素原子、炭素原子１〜10個のアルキル
基、炭素原子１〜６個のアルカノイル基又はベン
ゾイル基であり； Ａは式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは式：NCN、NCO2R3
又はNSO2R3の基であり、その際にR3は炭素原子
１〜６個のアルキル基又は４−メチルフエニル基
である）の基であり； Ｂは式：NR5R6（式中同じか又は異なつていて
よいR5及びR6は水素原子、炭素原子１〜10個の
アルキル基、二重結合が炭素原子少なくとも１個
によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子
３〜10個のアルケニル基、炭素原子３〜８個のシ
クロアルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも
２個により、NR5R6の窒素原子から離れている炭
素原子２〜６個の（第一ヒドロキシ）アルキル
基、酸素原子が炭素原子少なくとも２個により
NR5R6の窒素原子から離れている炭素原子３〜10
個のアルコキシアルキル基、窒素原子が炭素原子
少なくとも２個によりNR5R6の窒素原子から離れ
ている炭素原子３〜10個のアルキルアミノ基又は
窒素原子が炭素原子少なくとも２個によりNR5R6
の窒素原子から離れている炭素原子４〜10個のジ
アルキルアミノアルキル基である）の基である〕
のグアニジン誘導体又はその製薬学的に許容され
る酸付加塩を製造するに当り、式： 〔式中Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、R1、R2、R5及びR6は前記
のものを表わしかつＤは硫黄−又は酸素原子であ
る〕の化合物を式：H2NCN、H2NCO2R3又は
H2NSO2R3〔式中R3は前記のものを表わす〕の化
合物と反応させ、その後塩が必要である場合には
遊離塩基形の式の化合物を製薬学的に許容され
るアニオンを供する酸と反応させることを特徴と
するグアニジン誘導体又はその製薬学的に許容さ
れる酸付加塩の製法。 ２９ 式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし； Ｙは硫黄原子、直接結合、メチレン基又はスル
フイニル基もしくはシス−又はトランス−ビニレ
ン基であり； ｍは０〜４でありかつｎは１〜４であり、但し
Ｙが硫黄原子もしくはスルフイニル基である場合
にはｍは１〜４でありかつＹがスルフイニル基で
ある場合にはｎは２〜４であり； R1は水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原
子１〜６個のアルキル基であり； R2は水素原子、炭素原子１〜10個のアルキル
基、炭素原子１〜６個のアルカノイル基又はベン
ゾイル基であり； Ａは３・４−ジオキソシクロブテン−１・２−
ジイル基又は式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは酸素−又は硫
黄原子もしくは式：NCN、NNO2、CHNO2、
NCONH2、Ｃ（CN）2、NCO2R3、NSO2R3又は
NR4の基であり、その際にR3は炭素原子１〜６個
のアルキル基又は炭素原子６〜12個のアリール基
でありかつR4は水素原子又は炭素原子１〜６個
のアルキル基である）の基であり； Ｂは式：NR5R6（式中同じか又は異なつていて
よいR5及びR6は水素原子、炭素原子１〜10個の
アルキル基、二重結合が炭素原子少なくとも１個
によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子
３〜10個のアルケニル基、炭素原子３〜８個のシ
クロアルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも
２個によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素
原子２〜６個の（第一ヒドロキシ）アルキル基、
酸素原子が炭素原子少なくとも２個によりNR5R6
の窒素原子から離れている炭素原子３〜10個のア
ルコキシアルキル基、窒素原子が炭素原子少なく
とも２個によりNR5R6の窒素原子から離れている
炭素原子３〜10個のアルキルアミノアルキル基又
は窒素原子が炭素原子少なくとも２個により
NR5R6の窒素原子から離れている炭素原子４〜10
個のジアルキルアミノアルキル基である）の基で
ある〕のグアニジン誘導体又はその製薬学的に許
容される酸付加塩を製造するに当り、式： 〔式中Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、Ａ、R1、R5及びR6は前記
のものを表わす〕の１分子を式： 〔式中R2は前記のものを表わしかつR7は置換可能
な基である〕の１分子と反応させ、その後塩が必
要である場合には、遊離塩基形の式の化合物を
製薬学的に許容されるアニオンを供する酸と反応
させることを特徴とするグアニジン誘導体又はそ
の製薬学的に許容される酸付加塩の製法。 ３０ 式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし； Ｙは硫黄原子、直接結合、メチレン基又はスル
フイニル基もしくはシス−又はトランス−ビニレ
ン基であり； ｍは０〜４でありかつｎは１〜４であり、但し
Ｙが硫黄原子もしくはスルフイニル基である場合
にはｍは１〜４でありかつＹがスルフイニル基で
ある場合にはｎは２〜４であり； R1は水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原
子１〜６個のアルキル基であり； R2は水素原子、炭素原子１〜10個のアルキル
基、炭素原子１〜６個のアルカノイル基又はベン
ゾイル基であり； Ａは３・４−ジオキソシクロブテン−１・２−
ジイル基又は式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは酸素−又は硫
黄原子もしくは式：NCN、NNO2、CHNO2、
NCONH2、Ｃ（CN）2、NCO2R3、NSO2R3又は
NR4の基であり、その際にR3は炭素原子１〜６個
のアルキル基又は４−メチルフエニル基でありか
つR4は水素原子又は炭素原子１〜６個のアルキ
ル基である）の基であり； Ｂは炭素原子１〜６個のアルコキシ基又はアル
キルチオ基もしくは式：NR5R6（式中同じか又は
異なつていてよいR5及びR6は水素原子、炭素原
子１〜10個のアルキル基、二重結合が炭素原子少
なくとも１個によりNR5R6の窒素原子から離れて
いる炭素原子３〜10個のアルケニル基、炭素原子
３〜８個のシクロアルキル基、酸素原子が炭素原
子少なくとも２個によりNR5R6の窒素原子から離
れている炭素原子２〜６個の（第一ヒドロキシ）
アルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも２個
によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原子
３〜10個のアルコキシアルキル基、窒素原子が炭
素原子少なくとも２個によりNR5R6の窒素原子か
ら離れている炭素原子３〜10個のアルキルアミノ
アルキル基又は窒素原子が炭素原子少なくとも２
個によりNR5R6の窒素原子から離れている炭素原
子４〜10個のジアルキルアミノアルキル基であ
る）の基である〕のグアニジン誘導体又はその製
薬学的に許容される酸付加塩を無毒性の製薬学的
に許容される稀釈剤又は賦形剤と共に含有する周
期変更陽性作用に対する応答を阻止しかつ胃酸の
分泌を阻止する製薬学的組成物。 ３１ 経口投与に好適な形状である特許請求の範
囲第３０項記載の組成物。
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