JPS6323191B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6323191B2 JPS6323191B2 JP58061027A JP6102783A JPS6323191B2 JP S6323191 B2 JPS6323191 B2 JP S6323191B2 JP 58061027 A JP58061027 A JP 58061027A JP 6102783 A JP6102783 A JP 6102783A JP S6323191 B2 JPS6323191 B2 JP S6323191B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- phenoxy
- piperidinylmethyl
- propyl
- thiadiazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式（）
（但し、式中Ａは
【式】又
は
【式】ＸはＯ又はＳ、Ｒ
は−SH、−Ｓ−低級アルキル又は−NH−低級ア
ルキル、ｍは２又は３、ｎは０又は１をそれぞれ
示す。） で示される新規な１，３，４−チアジアゾール誘
導体及びこれを有効成分として含有する胃酸分泌
抑制剤に関するものである。 式（）の化合物は本発明者等により始めて合
成され且つ、優れたヒスタミンH2受容体拮抗作
用を有する胃酸分泌抑制剤としての用途が見出さ
れた新規物質である。又、式（）の化合物は、
その構造式中、チアジアゾール部位に下記のよう
な互変異性を生じるので、それら互変異性体は当
然本発明に包含されるものである。 従来、ヒスタミンH2受容体拮抗作用のある化
合物は、シメチジン、ラニチジンをはじめとして
数多く知られているが、一般に副作用が多く、胃
酸分泌抑制作用が一過性であるため服用量と投与
回数が多いなどの問題があり必ずしも満足出来る
ものではない。 本発明者等はこれらの問題を解決するために多
数の化合物を合成し、鋭意研究を進めた結果、著
しく優れた胃酸分泌抑制効果を発揮する新規化合
物（）を創製することに成功した。 本化合物は、胃酸分泌抑制剤として経口、非経
口いずれでも投与が可能であり、その有効投与量
は１日当り0.1〜100mg（１日１〜４回に分け投
与）であり、年令や症状等により適宜増減するこ
とができる。以下に錠剤、カプセル剤、注射剤の
製剤例を示す。 製剤例 １ 錠 剤 主薬10部、結晶セルロース（アビセルPH101）
12部、部分アルフアー化澱粉（PCS）12部、乳糖
85.4部を均一に混合し水を加えて練合し造粒す
る。これを乾燥して顆粒とし、ステアリン酸マグ
ネシウム0.6部を加え、混合して１錠120mgの錠剤
に打錠する。 製剤例 ２ カプセル剤 主薬10部、乳糖118.1部、コーンスターチ29.5
部を混合した後、７％ポテトスターチ溶液1.6部
を加えて均一に練合し、さらに水を加えて練合
後、これを乾燥させ、粉砕後、ステアリン酸マグ
ネシウム0.8部を加えて混合した後、１カプセル
当り混合粉末160mgの割合でカプセルに充填する。 製剤例 ３ 注射剤 主薬10部、リン酸二水素ナトリウム（無水）
6.4部、リン酸一水素ナトリウム（無水）1.9部、
塩化ナトリウム5.1部の処方で、主薬濃度が１％
になるように注射用蒸留水に溶解させ、この溶液
をメンブランフイルター（0.2ミクロン）で無菌
濾過し１ml当、アンプルに充填熔封しPH約6.2の
注射剤を得る。 本発明化合物（）は、公知の類似化合物を製
造する方法を適宜組合わせて容易に製造し得るも
のである。 例えば、本発明化合物の代表的製造法として、
相当するビチオウレア類又はチオカルバミルジチ
オカルバジン酸エステル類を出発原料とし、これ
を閉環縮合させる方法を挙げることが出来る。 この方法は、下記の反応式で示すことが出来
る。 （但し、式中Ａ、Ｘ、Ｒ、ｎ及びｍは前記と同じ
意義を示し、R′はＲと同一又は−NH−フエニル
を示す。） 以下、本発明化合物の製造法を具体的に説明す
るため、まず始めに出発原料の製法を参考例とし
て示す。 参考例 １ Ｎ−３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピル−N′−メチル−ビチオウレ
ア Ｎ−３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピル−イソチオシアネート2.03ｇ
と、４−メチル−３−チオセミカルバジド0.74ｇ
をエタノール20ml中で３日間、室温で撹拌した
後、反応液を減圧下、濃縮乾固し、残渣にエチル
エーテルを加え濾取し、2.06ｇの表記物質を得
た。 参考例 ２ Ｎ−３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピル−N′−フエニル−ビチオウ
レア Ｎ−３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピル−イソチオシアネート2.03ｇ
と、４−フエニル−３−チオセミカルバジド1.17
ｇをエタノール20ml中に加え50℃で18時間撹拌を
続けた後、減圧下濃縮乾固する。残渣をシリカゲ
ルカラム（溶離液３％メタノール含クロロホル
ム）で精製し、表記物質2.00ｇを得た。 参考例 ３ Ｎ−３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピル−チオカルバミルジチオカル
バジン酸メチルエステル Ｎ−３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピルイソチオシアネート450mgとメ
チルジチオカルバジネート189mgをテトラヒドロ
フラン５mlに加え、室温で20時間撹拌した後、溶
液を減圧下濃縮乾固し、残渣にクロロホルム−エ
チルエーテル（１：１）の混液を加え濾取し、
592mgの表記化合物を得た。 参考例 ４ Ｎ−２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フ
ラニル）メチルチオ〕エチル−N′−メチル−ビ
チオウレアは、参考例１と同様に、対応する、イ
ソチオシアネートとチオセミカルバジドより得ら
れる。 参考例 ５ Ｎ−２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フ
ラニル）メチルチオ〕エチル−N′−フエニル−
ビチオウレアは、参考例２と同様に、対応する、
イソチオシアネートとチオセミカルバジドより得
られる。 次に、上記出発原料の閉環縮合による本発明化
合物の製造法を、製造例により具体的に説明す
る。 製造例 １ ２−Ｎ−｛３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピル｝アミノ−５−メルカプ
ト−１，３，４−チアジアゾール及び ２−Ｎ−｛３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピル｝アミノ−５−メチルア
ミノ−１，３，４−チアジアゾール 参考例１の操作によつて得られた、Ｎ−３−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プ
ロピル−N′−メチル−ビチオウレア1.55ｇを、
3N−塩酸15ml中に加え、95〜100℃で３時間、加
熱撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残渣に少量
の水を加え溶解し氷冷しながら、炭酸カリウムを
PH９となるまで加えて、クロロホルムで抽出し、
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
濃縮乾固した。 アメ状残渣をシリカゲルカラムを用い、メタノ
ール３〜５％を含むクロロホルムで溶出すると、
初めの画分に２−Ｎ−｛３−〔３−（１−ピペリジ
ニルメチル）フエノキシ〕プロピル｝アミノ−５
−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを
411mg（アメ状物、収率29.0％）得た。 元素分析 C17H24N4OS2 計算値 Ｃ＝57.01 Ｈ＝6.34 Ｎ＝15.37 実測値 Ｃ＝57.09 Ｈ＝6.01 Ｎ＝15.63 NMR（CDCl3） δ：1.10〜1.76（6H、ｍ、
ルキル、ｍは２又は３、ｎは０又は１をそれぞれ
示す。） で示される新規な１，３，４−チアジアゾール誘
導体及びこれを有効成分として含有する胃酸分泌
抑制剤に関するものである。 式（）の化合物は本発明者等により始めて合
成され且つ、優れたヒスタミンH2受容体拮抗作
用を有する胃酸分泌抑制剤としての用途が見出さ
れた新規物質である。又、式（）の化合物は、
その構造式中、チアジアゾール部位に下記のよう
な互変異性を生じるので、それら互変異性体は当
然本発明に包含されるものである。 従来、ヒスタミンH2受容体拮抗作用のある化
合物は、シメチジン、ラニチジンをはじめとして
数多く知られているが、一般に副作用が多く、胃
酸分泌抑制作用が一過性であるため服用量と投与
回数が多いなどの問題があり必ずしも満足出来る
ものではない。 本発明者等はこれらの問題を解決するために多
数の化合物を合成し、鋭意研究を進めた結果、著
しく優れた胃酸分泌抑制効果を発揮する新規化合
物（）を創製することに成功した。 本化合物は、胃酸分泌抑制剤として経口、非経
口いずれでも投与が可能であり、その有効投与量
は１日当り0.1〜100mg（１日１〜４回に分け投
与）であり、年令や症状等により適宜増減するこ
とができる。以下に錠剤、カプセル剤、注射剤の
製剤例を示す。 製剤例 １ 錠 剤 主薬10部、結晶セルロース（アビセルPH101）
12部、部分アルフアー化澱粉（PCS）12部、乳糖
85.4部を均一に混合し水を加えて練合し造粒す
る。これを乾燥して顆粒とし、ステアリン酸マグ
ネシウム0.6部を加え、混合して１錠120mgの錠剤
に打錠する。 製剤例 ２ カプセル剤 主薬10部、乳糖118.1部、コーンスターチ29.5
部を混合した後、７％ポテトスターチ溶液1.6部
を加えて均一に練合し、さらに水を加えて練合
後、これを乾燥させ、粉砕後、ステアリン酸マグ
ネシウム0.8部を加えて混合した後、１カプセル
当り混合粉末160mgの割合でカプセルに充填する。 製剤例 ３ 注射剤 主薬10部、リン酸二水素ナトリウム（無水）
6.4部、リン酸一水素ナトリウム（無水）1.9部、
塩化ナトリウム5.1部の処方で、主薬濃度が１％
になるように注射用蒸留水に溶解させ、この溶液
をメンブランフイルター（0.2ミクロン）で無菌
濾過し１ml当、アンプルに充填熔封しPH約6.2の
注射剤を得る。 本発明化合物（）は、公知の類似化合物を製
造する方法を適宜組合わせて容易に製造し得るも
のである。 例えば、本発明化合物の代表的製造法として、
相当するビチオウレア類又はチオカルバミルジチ
オカルバジン酸エステル類を出発原料とし、これ
を閉環縮合させる方法を挙げることが出来る。 この方法は、下記の反応式で示すことが出来
る。 （但し、式中Ａ、Ｘ、Ｒ、ｎ及びｍは前記と同じ
意義を示し、R′はＲと同一又は−NH−フエニル
を示す。） 以下、本発明化合物の製造法を具体的に説明す
るため、まず始めに出発原料の製法を参考例とし
て示す。 参考例 １ Ｎ−３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピル−N′−メチル−ビチオウレ
ア Ｎ−３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピル−イソチオシアネート2.03ｇ
と、４−メチル−３−チオセミカルバジド0.74ｇ
をエタノール20ml中で３日間、室温で撹拌した
後、反応液を減圧下、濃縮乾固し、残渣にエチル
エーテルを加え濾取し、2.06ｇの表記物質を得
た。 参考例 ２ Ｎ−３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピル−N′−フエニル−ビチオウ
レア Ｎ−３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピル−イソチオシアネート2.03ｇ
と、４−フエニル−３−チオセミカルバジド1.17
ｇをエタノール20ml中に加え50℃で18時間撹拌を
続けた後、減圧下濃縮乾固する。残渣をシリカゲ
ルカラム（溶離液３％メタノール含クロロホル
ム）で精製し、表記物質2.00ｇを得た。 参考例 ３ Ｎ−３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピル−チオカルバミルジチオカル
バジン酸メチルエステル Ｎ−３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピルイソチオシアネート450mgとメ
チルジチオカルバジネート189mgをテトラヒドロ
フラン５mlに加え、室温で20時間撹拌した後、溶
液を減圧下濃縮乾固し、残渣にクロロホルム−エ
チルエーテル（１：１）の混液を加え濾取し、
592mgの表記化合物を得た。 参考例 ４ Ｎ−２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フ
ラニル）メチルチオ〕エチル−N′−メチル−ビ
チオウレアは、参考例１と同様に、対応する、イ
ソチオシアネートとチオセミカルバジドより得ら
れる。 参考例 ５ Ｎ−２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フ
ラニル）メチルチオ〕エチル−N′−フエニル−
ビチオウレアは、参考例２と同様に、対応する、
イソチオシアネートとチオセミカルバジドより得
られる。 次に、上記出発原料の閉環縮合による本発明化
合物の製造法を、製造例により具体的に説明す
る。 製造例 １ ２−Ｎ−｛３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピル｝アミノ−５−メルカプ
ト−１，３，４−チアジアゾール及び ２−Ｎ−｛３−〔３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピル｝アミノ−５−メチルア
ミノ−１，３，４−チアジアゾール 参考例１の操作によつて得られた、Ｎ−３−
〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プ
ロピル−N′−メチル−ビチオウレア1.55ｇを、
3N−塩酸15ml中に加え、95〜100℃で３時間、加
熱撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残渣に少量
の水を加え溶解し氷冷しながら、炭酸カリウムを
PH９となるまで加えて、クロロホルムで抽出し、
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
濃縮乾固した。 アメ状残渣をシリカゲルカラムを用い、メタノ
ール３〜５％を含むクロロホルムで溶出すると、
初めの画分に２−Ｎ−｛３−〔３−（１−ピペリジ
ニルメチル）フエノキシ〕プロピル｝アミノ−５
−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを
411mg（アメ状物、収率29.0％）得た。 元素分析 C17H24N4OS2 計算値 Ｃ＝57.01 Ｈ＝6.34 Ｎ＝15.37 実測値 Ｃ＝57.09 Ｈ＝6.01 Ｎ＝15.63 NMR（CDCl3） δ：1.10〜1.76（6H、ｍ、
【式】）
1.97（2H、quint、Ｊ＝６Hz、
【式】）
2.20〜2.73（4H、ｍ、
【式】）
3.10〜3.65（4H、ｍ、
【式】）
4.00（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz、
【式】）
6.66〜7.57（4H、ｍ、arom−Ｈ）
MS ｍ／ｚ 364（M+）、84（b.p.）
引続き溶出を続けて、２−Ｎ−｛３−〔３−（１
−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル｝
アミノ−５−メチルアミノ−１，３，４−チアジ
アゾール456mg（アメ状物、収率32.4％）を得た。 元素分析 C18H28N5OS 計算値 Ｃ＝59.64 Ｈ＝7.79 Ｎ＝19.32 実測値 Ｃ＝59.76 Ｈ＝7.90 Ｎ＝19.11 NMR（CDCl3） δ：1.10〜1.80（6H、ｍ、
−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル｝
アミノ−５−メチルアミノ−１，３，４−チアジ
アゾール456mg（アメ状物、収率32.4％）を得た。 元素分析 C18H28N5OS 計算値 Ｃ＝59.64 Ｈ＝7.79 Ｎ＝19.32 実測値 Ｃ＝59.76 Ｈ＝7.90 Ｎ＝19.11 NMR（CDCl3） δ：1.10〜1.80（6H、ｍ、
【式】）
1.90〜2.63（6H、ｍ、
【式】）
2.93（3H、ｓ、NH−CH3 ）
3.26〜3.73（4H、ｍ、
【式】）
4.02（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz、
【式】）
4.70〜6.20〔2H、ｓ（broad）、NH〕
重水で消失
6.67〜7.43（4H、ｍ、arom−Ｈ）
13CNMR（DMSO−d6）
δ：23.895（ｔ）、25.421（ｔ）
28.415（ｔ）、30.646（ｑ）
40.980（ｔ）、53.778（ｔ）
62.644（ｔ）、64.875（ｔ）
112.663(d)、114.659(d)
120.826(d)、128.928(d)
139.904（ｓ）、158.453（ｓ）
159.457（ｓ）、160.331（ｓ）
MS ｍ／ｚ 361（M+）、272（b.p.）
製造例 ２
参考例２の方法で得たＮ−３−〔３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ〕プロピル−N′−
フエニル−ビチオウレア200mgを2N−塩酸10mlに
加え、100〜105℃で１時間加熱撹拌した後、減圧
下濃縮乾固し、残渣のアメ状物質に水を加え溶解
してから氷冷下、炭酸カリウムをPH９になるまで
加え、酢酸エチルエステルで抽出し、抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固するこ
とによりアメ状物質を得た。これをシリカゲルカ
ラム（溶離液：メタノール５％を含むクロロホル
ム）にて精製すると２−Ｎ−｛３−〔３−（１−ピ
ペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル｝アミ
ノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾー
ルを118mg（収率74.2％）得た。 製造例 ３ 参考例４により得たＮ−２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル
−N′−メチル−ビチオウレア200mgを、2N塩酸
５ml中に加え、95〜100℃で１時間加熱撹拌した
後、減圧下濃縮乾固した。残渣のアメ状物を少量
の水に溶解し、氷冷下、炭酸カリウムをPH９とな
るまで加え、クロロホルムで抽出後、抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した抽出液を減
圧下濃縮乾固し、残渣のアメ状物をシリカゲルカ
ラム（溶離液：メタノール５％を含むクロロホル
ム）で精製溶出することにより、初めに、２−Ｎ
−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フラ
ニル）メチルチオ〕エチル｝アミノ−５−メルカ
プト−１，３，４−チアジアゾール79mg（アメ状
物、収率43.4％）を得た。 元素分析 C17H24N4OS2 計算値 Ｃ＝56.01 Ｈ＝6.64 Ｎ＝15.37 実測値 Ｃ＝56.28 Ｈ＝6.79 Ｎ＝15.20 NMR（CDCl3） δ：2.40（6H、ｓ、
リジニルメチル）フエノキシ〕プロピル−N′−
フエニル−ビチオウレア200mgを2N−塩酸10mlに
加え、100〜105℃で１時間加熱撹拌した後、減圧
下濃縮乾固し、残渣のアメ状物質に水を加え溶解
してから氷冷下、炭酸カリウムをPH９になるまで
加え、酢酸エチルエステルで抽出し、抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固するこ
とによりアメ状物質を得た。これをシリカゲルカ
ラム（溶離液：メタノール５％を含むクロロホル
ム）にて精製すると２−Ｎ−｛３−〔３−（１−ピ
ペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル｝アミ
ノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾー
ルを118mg（収率74.2％）得た。 製造例 ３ 参考例４により得たＮ−２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチル
−N′−メチル−ビチオウレア200mgを、2N塩酸
５ml中に加え、95〜100℃で１時間加熱撹拌した
後、減圧下濃縮乾固した。残渣のアメ状物を少量
の水に溶解し、氷冷下、炭酸カリウムをPH９とな
るまで加え、クロロホルムで抽出後、抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した抽出液を減
圧下濃縮乾固し、残渣のアメ状物をシリカゲルカ
ラム（溶離液：メタノール５％を含むクロロホル
ム）で精製溶出することにより、初めに、２−Ｎ
−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フラ
ニル）メチルチオ〕エチル｝アミノ−５−メルカ
プト−１，３，４−チアジアゾール79mg（アメ状
物、収率43.4％）を得た。 元素分析 C17H24N4OS2 計算値 Ｃ＝56.01 Ｈ＝6.64 Ｎ＝15.37 実測値 Ｃ＝56.28 Ｈ＝6.79 Ｎ＝15.20 NMR（CDCl3） δ：2.40（6H、ｓ、
【式】）
2.50〜3.00（2H、ｍ、
【式】）
3.10〜3.83（6H、ｍ、
【式】）
6.00〜6.30（2H、ｍ、
【式】）
MS ｍ／ｚ 330（M+）、137（b.p）
引続き、溶出を続け、２−Ｎ−｛２−〔（５−ジ
メチルアミノメチル−２−フラニル）メチルチ
オ〕エチル｝アミノ−５−メチルアミノ−１，
３，４−チアジアゾール49mg（アメ状物、収率
27.3％）を得た。 元素分析 C13H21N5OS2 計算値 Ｃ＝47.68 Ｈ＝6.46 Ｎ＝21.39 実測値 Ｃ＝47.45 Ｈ＝6.38 Ｎ＝21.52 NMR（CDCl3） δ：2.27（6H、ｓ、
メチルアミノメチル−２−フラニル）メチルチ
オ〕エチル｝アミノ−５−メチルアミノ−１，
３，４−チアジアゾール49mg（アメ状物、収率
27.3％）を得た。 元素分析 C13H21N5OS2 計算値 Ｃ＝47.68 Ｈ＝6.46 Ｎ＝21.39 実測値 Ｃ＝47.45 Ｈ＝6.38 Ｎ＝21.52 NMR（CDCl3） δ：2.27（6H、ｓ、
【式】）
2.60〜3.10（5H、ｍ、NHCH3、
【式】）
3.27〜3.62（4H、ｍ、
【式】）
3.73（2H、ｓ、
【式】）
6.15（2H、ｓ、
【式】）
MS ｍ／ｚ、327（M+）、138（b.p）
製造例 ４
参考例５により得た、Ｎ−２−〔（５−ジメチル
アミノメチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチ
ル−N′−フエニルビチオウレア1.85ｇを2N−塩
酸30mlに加え、100〜105℃で１時間加熱撹拌した
後、減圧下濃縮乾固した。残渣のアメ状物に水を
加え溶解し、氷冷下、炭酸カリウムをPH９になる
まで加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固するこ
とによりアメ状物質を得た。このアメ状物をシリ
カゲルカラム（溶離液：メタノール５％を含むク
ロロホルム）で精製し、２−Ｎ−｛２−〔（５−ジ
メチルアミノメチル−２−フラニル）メチルチ
オ〕エチル｝アミノ−５−メルカプト−１，３，
４−チアジアゾール419mg（収率29.1％）を得た。 製造例 ５ 参考例３の操作によつて得られたＮ−３−〔３
−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロ
ピル−チオカルバミルジチオカルバジン酸メチル
エステル490mgをｎ−プロパノール15ml中に加え、
約６時間加熱還流撹拌した後、反応液を減圧下濃
縮乾固した。残渣のアメ状物をシリカゲルカラム
クロマト（溶離液：メタノール４％を含むクロロ
ホルム）で精製し、ベンゼン−ヘキサンで再結晶
して無色針状結晶の２−Ｎ−｛３−〔３−（１−ピ
ペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル｝アミ
ノ−５−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾー
ル342mg（収率75.3％）を得た。m.p.106〜107.5℃ 元素分析 C18H26N4OS2 計算値 Ｃ＝57.11 Ｈ＝6.92 Ｎ＝14.80 実測値 Ｃ＝57.29 Ｈ＝7.10 Ｎ＝14.98 NMR（CDCl3） δ：1.25〜1.90（6H、ｍ、
アミノメチル−２−フラニル）メチルチオ〕エチ
ル−N′−フエニルビチオウレア1.85ｇを2N−塩
酸30mlに加え、100〜105℃で１時間加熱撹拌した
後、減圧下濃縮乾固した。残渣のアメ状物に水を
加え溶解し、氷冷下、炭酸カリウムをPH９になる
まで加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固するこ
とによりアメ状物質を得た。このアメ状物をシリ
カゲルカラム（溶離液：メタノール５％を含むク
ロロホルム）で精製し、２−Ｎ−｛２−〔（５−ジ
メチルアミノメチル−２−フラニル）メチルチ
オ〕エチル｝アミノ−５−メルカプト−１，３，
４−チアジアゾール419mg（収率29.1％）を得た。 製造例 ５ 参考例３の操作によつて得られたＮ−３−〔３
−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ〕プロ
ピル−チオカルバミルジチオカルバジン酸メチル
エステル490mgをｎ−プロパノール15ml中に加え、
約６時間加熱還流撹拌した後、反応液を減圧下濃
縮乾固した。残渣のアメ状物をシリカゲルカラム
クロマト（溶離液：メタノール４％を含むクロロ
ホルム）で精製し、ベンゼン−ヘキサンで再結晶
して無色針状結晶の２−Ｎ−｛３−〔３−（１−ピ
ペリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル｝アミ
ノ−５−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾー
ル342mg（収率75.3％）を得た。m.p.106〜107.5℃ 元素分析 C18H26N4OS2 計算値 Ｃ＝57.11 Ｈ＝6.92 Ｎ＝14.80 実測値 Ｃ＝57.29 Ｈ＝7.10 Ｎ＝14.98 NMR（CDCl3） δ：1.25〜1.90（6H、ｍ、
【式】）
2.16（2H、quint、Ｊ＝６Hz、
【式】）
2.33〜2.80（7H、ｍ、Ｓ−CH3、
【式】）
3.35〜3.80（4H、ｍ、
【式】）
4.15（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz、
【式】）
6.10〜6.70（1H、Ｓ、NH、ブロードで重水添
加により消失） 6.70〜7.50（4H、ｍ、arom−Ｈ） MS ｍ／ｚ 378（M+）、272（b.p） 次に本発明化合物の優れたヒスタミンH2受容
体拮抗作用、胃酸分泌抑制効果、急性毒性を試験
例により説明する。 試験例 １ ヒスタミンH2受容体拮抗作用試験 ハートレイ系モルモツト（雄：300〜350ｇ）の
頭部を打撲し放血した後、心臓を摘出した。酸素
を飽和したロツク・リンガー液内で心房を剥離
し、その両端に糸をつけた。37℃に保つたロツ
ク・リンガー液を含有し、混合ガス（O295％、
CO25％）を通気しているマグヌス管（30ml）内
に両端をつけた糸を用い張力500mgで心房を懸垂
した。心房の収縮運動をストレーンゲージ（日本
光電製、TB−612T）により、またその出力をタ
コメータ（日本光電製、AT−600G）を介して心
拍数をそれぞれ測定した。 ヒスタミン（二塩酸塩の形で用いる、以下同
じ）を添加量の対数値が１／２の等間隔となる用
量で心拍数増加の最大反応が得られるまで、１×
10-8M〜１×10-4M濃度で累加的にマグヌス管内
に加え、ヒスタミン用量反応曲線を得た。マグヌ
ス管内を数回洗浄し、心房を30分間安定させた
後、再び前述の操作を繰り返し、ヒスタミンの用
量反応曲線を得た。 マグヌス管内を数回洗浄後、心房を30分間安定
させた後、試験化合物をマグヌス管内に加え10分
後に試験化合物存在下におけるヒスタミンの用量
反応曲線を得た。 第２回目のヒスタミンの用量反応曲線と第３回
目の試験化合物存在下のヒスタミン用量反応曲線
から、J.M.Van Rossumの方法（Arch、int、
Pharmacodyn.、143、299、1963）により、試験
化合物のPA2値（一定反応をおこすのに要するマ
グヌス管内のヒスタミン濃度を２倍にするのに必
要な試験化合物のモル濃度の対数値の負数）を算
出した。 その結果を第１表に示す。
加により消失） 6.70〜7.50（4H、ｍ、arom−Ｈ） MS ｍ／ｚ 378（M+）、272（b.p） 次に本発明化合物の優れたヒスタミンH2受容
体拮抗作用、胃酸分泌抑制効果、急性毒性を試験
例により説明する。 試験例 １ ヒスタミンH2受容体拮抗作用試験 ハートレイ系モルモツト（雄：300〜350ｇ）の
頭部を打撲し放血した後、心臓を摘出した。酸素
を飽和したロツク・リンガー液内で心房を剥離
し、その両端に糸をつけた。37℃に保つたロツ
ク・リンガー液を含有し、混合ガス（O295％、
CO25％）を通気しているマグヌス管（30ml）内
に両端をつけた糸を用い張力500mgで心房を懸垂
した。心房の収縮運動をストレーンゲージ（日本
光電製、TB−612T）により、またその出力をタ
コメータ（日本光電製、AT−600G）を介して心
拍数をそれぞれ測定した。 ヒスタミン（二塩酸塩の形で用いる、以下同
じ）を添加量の対数値が１／２の等間隔となる用
量で心拍数増加の最大反応が得られるまで、１×
10-8M〜１×10-4M濃度で累加的にマグヌス管内
に加え、ヒスタミン用量反応曲線を得た。マグヌ
ス管内を数回洗浄し、心房を30分間安定させた
後、再び前述の操作を繰り返し、ヒスタミンの用
量反応曲線を得た。 マグヌス管内を数回洗浄後、心房を30分間安定
させた後、試験化合物をマグヌス管内に加え10分
後に試験化合物存在下におけるヒスタミンの用量
反応曲線を得た。 第２回目のヒスタミンの用量反応曲線と第３回
目の試験化合物存在下のヒスタミン用量反応曲線
から、J.M.Van Rossumの方法（Arch、int、
Pharmacodyn.、143、299、1963）により、試験
化合物のPA2値（一定反応をおこすのに要するマ
グヌス管内のヒスタミン濃度を２倍にするのに必
要な試験化合物のモル濃度の対数値の負数）を算
出した。 その結果を第１表に示す。
【表】
但し、表中H2−33、H2−37及びH2−41はそれ
ぞれ下記の化合物を示し、以下の試験例に於いて
も同様とする。 H2−33：２−Ｎ−｛３−〔−３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フエノキシ〕プロピル｝アミノ−５
−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール H2−37：２−Ｎ−｛３−〔３−（１−ピペリジニル
メチル）フエノキシ〕プロピル｝アミノ−５−
メルカプト−１，３，４−チアジアゾール H2−41：２−Ｎ−｛３−〔３−（１−ピペリジニル
メチル）フエノキシ〕プロピル｝アミノ−５−
メチルチオ−１，３，４−チアジアゾール 試験例 ２ 胃酸分泌抑制効果試験 Donryu系雄性ラツト（210〜230ｇ）を48時間
絶食後エーテル麻酔下に開腹し、幽門を結紮し、
直ちに供試薬剤を十二指腸内に投与した後、開腹
部を閉じた。 薬剤投与６時間後に同麻酔下で胃を取り出し胃
液を採取した。 胃液は遠沈し、その上清の液量、酸度、および
ペプシン活性をそれぞれ測定した。 酸度はビユリツトを用いて0.1NNaOHでPH7.0
まで滴定し、また、各々の液量との積で１時間当
りの酸排出量を算出した。 ペプシン活性はAnson法（J.gen.Physiol.21、
79、1938）で測定した。 本試験は本発明化合物のH2−33及びH2−37に
ついて、それぞれシメチジンを比較薬剤とし、そ
れぞれ投与量6.7mg／Kg、20mg／Kg及び60mg／Kg
の３水準について所定項目の試験を行つた。H2
−33の試験に於ては、供試化合物は0.1NHCに
溶解後0.1NNaOHでPH６〜７に調整し、H2−37
の試験に於いては供試化合物は0.5％CMC−Na
に懸濁させて使用した。H2−33の試験結果は第
２表に、H2−37の試験結果は第３表にそれぞれ
示す。 但し、表中の成績は１群５匹の試験の平均値で
示した。
ぞれ下記の化合物を示し、以下の試験例に於いて
も同様とする。 H2−33：２−Ｎ−｛３−〔−３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フエノキシ〕プロピル｝アミノ−５
−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール H2−37：２−Ｎ−｛３−〔３−（１−ピペリジニル
メチル）フエノキシ〕プロピル｝アミノ−５−
メルカプト−１，３，４−チアジアゾール H2−41：２−Ｎ−｛３−〔３−（１−ピペリジニル
メチル）フエノキシ〕プロピル｝アミノ−５−
メチルチオ−１，３，４−チアジアゾール 試験例 ２ 胃酸分泌抑制効果試験 Donryu系雄性ラツト（210〜230ｇ）を48時間
絶食後エーテル麻酔下に開腹し、幽門を結紮し、
直ちに供試薬剤を十二指腸内に投与した後、開腹
部を閉じた。 薬剤投与６時間後に同麻酔下で胃を取り出し胃
液を採取した。 胃液は遠沈し、その上清の液量、酸度、および
ペプシン活性をそれぞれ測定した。 酸度はビユリツトを用いて0.1NNaOHでPH7.0
まで滴定し、また、各々の液量との積で１時間当
りの酸排出量を算出した。 ペプシン活性はAnson法（J.gen.Physiol.21、
79、1938）で測定した。 本試験は本発明化合物のH2−33及びH2−37に
ついて、それぞれシメチジンを比較薬剤とし、そ
れぞれ投与量6.7mg／Kg、20mg／Kg及び60mg／Kg
の３水準について所定項目の試験を行つた。H2
−33の試験に於ては、供試化合物は0.1NHCに
溶解後0.1NNaOHでPH６〜７に調整し、H2−37
の試験に於いては供試化合物は0.5％CMC−Na
に懸濁させて使用した。H2−33の試験結果は第
２表に、H2−37の試験結果は第３表にそれぞれ
示す。 但し、表中の成績は１群５匹の試験の平均値で
示した。
【表】
【表】
【表】
試験例 ３
急性毒性試験
体重18〜22ｇの雄性ddY系マウス及び体重100
〜130ｇの雄性ウイスター系ラツトに経口投与
（p.o.）又は静脈内投与（i.v.）した時のLD50値を
第４表に示す。
〜130ｇの雄性ウイスター系ラツトに経口投与
（p.o.）又は静脈内投与（i.v.）した時のLD50値を
第４表に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （但し、式中Ａは【式】又 は【式】ＸはＯ又はＳ、Ｒ は−SH、−Ｓ−低級アルキル又は−NH−低級ア
ルキル、ｍは２又は３、ｎは０又は１をそれぞれ
示す。） で示される１，３，４−チアジアゾール誘導体。 ２ 一般式（） （但し式中Ｂは 又は を示し、Ｒは−SH、−Ｓ−低級アルキル又は−
NH−低級アルキルを示す。） で示される特許請求の範囲第１項記載の１，３，
４−チアジアゾール誘導体。 ３ 一般式（） （但し、式中Ａは【式】又 は【式】ＸはＯ又はＳ、Ｒ は−SH、−Ｓ−低級アルキル又は−NH−低級ア
ルキル、ｍは２又は３、ｎは０又は１をそれぞれ
示す。） で示される１，３，４−チアジアゾール誘導体を
有効成分として含有することを特徴とする胃酸分
泌抑制剤。 ４ 一般式（） （但し式中Ｂは 又は を示し、Ｒは−SH、−Ｓ−低級アルキル又は−
NH−低級アルキルを示す。） で示される１，３，４−チアジアゾール誘導体を
有効成分として含有することを特徴とする特許請
求の範囲第３項記載の胃酸分泌抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58061027A JPS59196879A (ja) | 1983-04-08 | 1983-04-08 | 新規な１，３，４−チアジアゾ−ル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58061027A JPS59196879A (ja) | 1983-04-08 | 1983-04-08 | 新規な１，３，４−チアジアゾ−ル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59196879A JPS59196879A (ja) | 1984-11-08 |
| JPS6323191B2 true JPS6323191B2 (ja) | 1988-05-16 |
Family
ID=13159406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58061027A Granted JPS59196879A (ja) | 1983-04-08 | 1983-04-08 | 新規な１，３，４−チアジアゾ−ル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59196879A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02120195A (ja) * | 1988-10-31 | 1990-05-08 | Oi Seisakusho Co Ltd | リヤスポイラ装置 |
| JPH03121944A (ja) * | 1989-10-04 | 1991-05-23 | Ofic Co | 自動車のリアスポイラー |
| JPH0472048U (ja) * | 1990-11-07 | 1992-06-25 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3441086A1 (de) * | 1984-11-09 | 1986-05-15 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | 3,4-diazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| USRE39130E1 (en) * | 1986-03-07 | 2006-06-13 | Bayer Cropscience K.K. | Heterocyclic compounds |
-
1983
- 1983-04-08 JP JP58061027A patent/JPS59196879A/ja active Granted
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02120195A (ja) * | 1988-10-31 | 1990-05-08 | Oi Seisakusho Co Ltd | リヤスポイラ装置 |
| JPH03121944A (ja) * | 1989-10-04 | 1991-05-23 | Ofic Co | 自動車のリアスポイラー |
| JPH0472048U (ja) * | 1990-11-07 | 1992-06-25 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59196879A (ja) | 1984-11-08 |
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