JPS6157311B2 - - Google Patents
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- JPS6157311B2 JPS6157311B2 JP51002686A JP268676A JPS6157311B2 JP S6157311 B2 JPS6157311 B2 JP S6157311B2 JP 51002686 A JP51002686 A JP 51002686A JP 268676 A JP268676 A JP 268676A JP S6157311 B2 JPS6157311 B2 JP S6157311B2
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- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
本発明は４−（ω−置換アルキル）−２−ピロリ
ジノンと呼ぶことのできる特定の複素環有機化合
物に関し、詳細には１−Ｒ−４−（ω−置換アル
キル）−３・３−ジフエニル−２−ピロリジノ
ン、その製法、それを活性成分として含む組成物
及びその製法及びその使用法に関する。 本発明は特に式： （式中、ＲはＨ、低級アルキルであり；R1および
R2はＨまたはClであり； Ａはヒドロキシ、低級アルキルカルボニルオキ
シ又は低級アルコキシカルボニルであり； ｎは１または２である） の化合物に関する。 式の化合物の薬学的に許容される酸付加塩も
本発明の一部である。 式で示される本発明の化合物は、動物の特定
の生理的異常を直すのに使用できることを示す重
要な薬理活性を一般的に特徴とする。これら化合
物は鎮痛特性と制瀉特性とを有する。 式−Ａ： の１−Ｒ−４−〔ω−（４−ヒドロキシ−４−フエ
ニルピペリジニル）アルキル〕−３・３−ジフエ
ニル−２−ピロリジノン及びその薬学的に許容さ
れる酸付加塩は本発明の一部である。式中のＲ、
R1、R2、ｎの定義は前記通りである。式−Ａ
の化合物は制瀉特性を持つ。 従つて、本発明の第一目的は、新規で有用な１
−Ｒ−４−（ω−置換アルキル）−３・３−ジフエ
ニル−２−ピロリジノンの提供である。第二の目
的は、新規な１−Ｒ−４−（ω−置換アルキル）−
３・３−ジフエニル−２−ピロリジノンの製法の
提供である。第三の目的は、本発明の新規化合物
を活性成分として含む薬学的組成物及びその使用
法の提供である。その他の目的は、本明細書の記
載から当業者に明らかとなる。 本明細書において、 “低級アルキル”は、炭素数が８個までの直鎖
又は分枝鎖の基であり、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アミル、イソア
ミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等により例
示され； “低級アルコキシ”は式：−Ｏ−低級アルキル
で示される。 前述通り、本発明には、有機又は無機の非毒性
酸を用いて形成される、式、−Ａの化合物の
薬学的に許容される酸付加塩も含まれる。かかる
塩は当業界で知られている方法で容易に製造され
る。好ましい非毒性酸付加塩の製造に使用できる
酸は、本発明の遊離塩基と組み合せられた時に、
そのアニオンが治療投薬量で被投薬動物に無害で
あり、それゆえ該遊離塩基に固有の有益な生理学
的特性がそのアニオンに起因する副作用のため無
効とされることのない塩を生成するものである。 該塩基を水混和性溶媒（例えばエタノール、イ
ソプロパノール）中で計算量の有機又は無機の酸
と反応させ、濃縮−冷却により生成塩を単離する
か、水非混和性溶媒（例えばエチルエーテル、イ
ソプロピルエーテル）中で過剰量の酸と反応さ
せ、目的塩を直接に分離する。生成される有機塩
の例は、リンゴ酸、フマール酸、安息香酸、アス
コルビン酸、パモ酸、コハク酸、メタンスルホン
酸、クエン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン
酸等を用いて形成されるものである。生成される
無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフ
アミン酸、リン酸、硝酸を用いて形成されるもの
である。 概述すれば、本発明の新規化合物は次の反応図
式にそい製造できる。図中、Ｒ、R1、R2、ｎは
前記定義通りであり、Ｘはハロゲン原子、好まし
くはClである。 式でｎが２である１−Ｒ−４−（ω−ハロア
ルキル）−３・３−ジフエニル−２−ピロリジノ
ンは、アメリカ特許3192230号明細書に開示され
ているか、そこに開示されている方法により容易
に製造できる。 式の４−フエニル−４−低級アルコキシカル
ボニルピペリジン、式の４−ヒドロキシ−４−
フエニルピペリジン、及びこれらの置換フエニル
体、例えば４−（ｐ−フルオルフエニル）−４−低
級アルコキシカルボニルピペリジン、４−ヒドロ
キシ−４−（ｐ−フルオルフエニル）ピペリジ
ン、４−ヒドロキシ−４−（ｍ−トリフルオルメ
チルフエニル）ピペリジン及び４−ヒドロキシ−
４−（ｐ−メトキシフエニル）ピペリジンは既知
化合物であるか、既知法で容易に製造できる。 本発明で使用できる式、の適当なピペリジ
ン化合物は、 ４−（ｐ−フルオルフエニル）−４−エトキシカ
ルボニルピペリジン、 ４−（ｐ−ブロムフエニル）−４−エトキシカル
ボニルピペリジン、 ４−（ｐ−メトキシフエニル）−４−プロポキシ
カルボニルピペリジン、 ４−（ｐ−クロルフエニル）−４−プロポキシカ
ルボニルピペリジン、 ４−（ｍ−トリフルオルメチルフエニル）−４−
メトキシカルボニルピペリジン、 ４−（ｍ−トリフルオルメチル−ｐ−クロル）−
４−エトキシカルボニルピペリジン、 ４−（ｍ−トリフルオルメチル−ｐ−ブロム）−
４−エトキシカルボニルピペリジン、 ４−ヒドロキシ−４−（ｍ−トリフルオルメチ
ルフエニル）ピペリジン、 ４−ヒドロキシ−４−（ｍ−トリフルオルメチ
ル−ｐ−クロルフエニル）ピペリジン、 ４−ヒドロキシ−４−（ｐ−クロルフエニル）
ピペリジン、 ４−ヒドロキシ−４−（ｐ−フルオルフエニ
ル）ピペリジン、 ４−ヒドロキシ−４−（ｍ−トリフルオルメチ
ル−ｐ−フルオルフエニル）ピペリジンである。 反応式（）による方法では、式でｎが２で
ある１−Ｒ−４−（ω−ハロアルキル）−３・３−
ジフエニル−２−ピロリジノン、例えば１−Ｒ−
４−（２−クロルエチル）−３・３−ジフエニル−
２−ピロリジノンを金属炭酸塩等の酸結合剤を含
む低級アルカノール溶媒（例えばｎ−ブタノー
ル）中で式の４−フエニル−４−低級アルコキ
シカルボニルピペリジンと反応させる。この反応
は約12〜24時間還流点で行なうことが好ましい。
反応混合物を冷却後に過し、減圧濃縮し、残留
塩基性油状物を適当な酸付加塩にかえる。この塩
は適当な溶媒からの結晶化により精製できる。 反応式(2)において、式でｎが２である１−Ｒ
−４−（ω−ハロアルキル）−３・３−ジフエニル
−２−ピロリジノン、例えば１−Ｒ−４−（２−
クロルエチル）−３・３−ジフエニル−２−ピロ
リジノン又は１−Ｒ−４−（３−クロルプロピ
ル）−３・３−ジフエニル−２−ピロリジノン、
と式の４−ヒドロキシ−４−フエニルピペリジ
ンとの反応は前述の反応条件下で実施される。１
−Ｒ−４−〔ω−（４−ヒドロキシ−４−フエニル
−１−ピペリジニル）アルキル〕−３・３−ジフ
エニル−２−ピロリジノン（）は、金属炭酸塩
等の酸結合剤を含む塩素化炭化水素（例えばクロ
ロホルム）／氷水混液中で低級アルキルカルボニ
ルクロリドと反応させる。一般にこの反応は短時
間で知了する。層を分離し、乾燥させた有機層か
ら塩基性生成物を減圧濃縮により単離する。この
塩基物質を適当な酸付加塩にかえる。この塩は適
当な溶媒からの結晶化により精製できる。 反応式(1)又は(2)を、式でｎが１である化合
物、例えば１−Ｒ−クロルメチル−３・３−ジフ
エニル−２−ピロリジノン、を使用して実施する
時には、反応体をスチールボンベ内で約180〜220
℃の高温で約40〜60時間加熱して２−ピロリジノ
ン化合物（）とピペリジン（又は）との反
応を行なうことが必要である。 反応式(3)においては、１−ベンジル−４−〔ω
−（４−フエニル−４−Ａ−ピペリジニル）アル
キル〕−３・３−ジフエニル−２−ピロリジノン
を液体アンモニア中でNa金属を使つて脱ベンジ
ル化して、式でＲがＨである化合物を生成す
る。 本発明はその一態様において、鎮痛効果を目的
として投与するのに適当な形をしており、約５〜
100mg/Kgの範囲内のヒトの鎮痛有効・非毒性量の
少なくとも１種の式の化合物と薬学的希釈剤と
を含む投薬単位体の薬学的組成物を提供する。 本発明は別の態様において、制瀉効果を目的と
する投薬単位体の薬学的組成物を提供する。 以下の実施例は、本発明の実施に役立つ化合物
の製造に用いることのできる方法の例示である。 実施例 １ １−イソプロピル−３・３−ジフエニル−４−
〔２−（４−ヒドロキシ−４−フエニルピペリジ
ニル）エチル〕−２−ピロリジノン塩酸塩 26.5ｇ（0.078モル）の４−（２−クロルエチ
ル）−１−イソプロピル−３・３−ジフエニル−
２−ピロリジノン、14ｇ（0.078モル）の４−フ
エニル−４−ピペリジノール及び27ｇの炭酸カリ
ウムの撹拌混合物を18時間還流した。冷却し、
過し、液を蒸発して油状物を得た。 この油状物（粗生成物）をエーテルに溶解し、
エーテル／塩酸で処理した。イソプロパノールか
ら再結晶後、生成物は130〜132℃で溶融した。
31.5ｇ；77％。 分 析 計算値（C32H39ClN2O2）＝
Ｃ、74.03；Ｈ、7.57；Ｎ、5.40 測定値＝ Ｃ、73.71；Ｈ、7.61；Ｎ、5.14 実施例 ２ １−イソプロピル−３・３−ジフエニル−４−
〔２−（４−フエニル−４−プロピオンオキシピ
ペリジニル）エチル〕−２−ピロリジノン蓚酸
塩 0.04モルの４−〔２−（４−ヒドロキシ−４−フ
エニル−１−ピペリジニル）エチル〕−１−イソ
プロピル−３・３−ジフエニル−２−ピロリジノ
ンと60ｇの炭酸カリウムとを50mlのクロロホルム
に入れて撹拌後に、25mlのクロロホルム中の4.5
ｇ（0.05モル）の塩化プロピオニルで処理した。
１時間撹拌後に氷中で０゜まで冷却し、100mlの
砕氷で処理した。氷がとけるまで撹拌し、クロロ
ホルム層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発して油状物を得た。蓚酸塩をイソプロパノー
ル中で製造し、イソプロピルエーテルを用いて沈
殿させた。同一溶媒系から再結晶させて14.5ｇ
（58％）の生成物を得た。 mp＝178〜180℃。 分 析 計算値（C37H44N2O7）＝
Ｃ、70.68；Ｈ、7.05；Ｎ、4.45 測定値＝ Ｃ、70.47；Ｈ、6.82；Ｎ、4.66 実施例 ３ １−イソプロピル−３・３−ジフエニル−４−
〔２−（４−フエニル−４−エトキシカルボニル
ピペリジニル）エチル〕−２−ピロリジノン蓚
酸塩 15ｇ（0.044モル）の４−（２−クロルエチル）
−１−イソプロピル−３・３−ジフエニル−２−
ピロリジン、0.044モルの４−エトキシカルボニ
ル−４−フエニルピペリジン及び15ｇの炭酸カリ
ウムを50mlのｎ−ブタノールに入れて撹拌後、24
時間還流した。冷却し、過し、蒸発して油状物
を得た。蓚酸塩をイソプロパノール中で製造し、
イソプロピルエーテルを用いて沈殿させた。生成
された白色塩は無定形で溶媒和していたが、110
℃で真空乾燥後は良好な分析値を示した。100℃
以下の広い範囲で溶融した。収量＝22.5ｇ（80
％）（乾燥後）。 分 析 計算値（C37H44N2O7）＝
Ｃ、70.68；Ｈ、7.05；Ｎ、4.45 測定値＝ Ｃ、70.45；Ｈ、6.94；Ｎ、4.34 実施例 ４ ３・３−ジフエニル−１−イソプロピル−４−
（４−フエニル−４−ヒドロキシピペリジニル
メチル）−２−ピロリジノン マレイン酸塩 15ｇ（0.046モル）の４−クロルメチル−３・
３−ジフエニル−１−イソプロピル−２−ピロリ
ジノン、8.1ｇ（0.046モル）の４−ヒドロキシ−
４−フエニルピペリジン、8.2ｇ（0.06モル）の
炭酸カリウム及び200mlのエタノールの混合物
を、スチールボンベ中で48時間、200℃で加熱し
た。冷却後に水とイソプロピルエーテルとに分配
した。イソプロピルエーテル層を乾燥（硫酸ナト
リウム）後に濃縮した。残留物（19ｇ）を150ml
のイソプロピルアルコールに溶解し、生成溶液に
7.0ｇのマレイン酸と50mlのイソプロピルエーテ
ルとを加えた。生成マレイン酸塩を集め、イソプ
ロピルアルコール／水から晶出させた。乾燥後の
重量は8.0ｇであり、mpは207〜208℃だつた。 分 析 計算値（C35H40N2O6）＝
Ｃ、71.90；Ｈ、6.90；Ｎ、4.79 測定値＝ Ｃ、72.19；Ｈ、6.95；Ｎ、4.72 実施例 21 ３・３−ジフエニル−１−イソプロピル−４−
（４−フエニル−４−プロピオニルオキシピペ
リジニルメチル）−２−ピロリジノン ８ｇの３・３−ジフエニル−１−イソプロピル
−４−（４−フエニル−４−ヒドロキシピペリジ
ニルメチル）−２−ピロリジノンをベンゼンに溶
解し、0.58ｇの57％NaHを加え、室温で２時間撹
拌後に1.56ｇの無水プロピオン酸を加えた。２時
間後に部分的に反応が生じた。1.0ｇの57％NaH
と3.0ｇの無水プロピオン酸とを加え、室温で一
夜撹拌後に48時間還流した。冷却後に水で洗い、
ベンゼン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣をクロマトグラフイー〔ケイ酸マグネシ
ウムカラム、溶離剤：ベンゼン（アセトン量を
徐々に増加する）〕にかけた。生成物を単離し、
NMRスペクトルで確認した。 実施例 ６ １−メチル−３・３−ジフエニル−４−〔（４−
ヒドロキシ−４−フエニル−１−ピペリジニ
ル）メチル〕−２−ピロリジノンフマール酸塩
（３：４） 100mlのエタノールに10.0ｇ（0.033モル）の４
−クロルメチル−１−メチル−３・３−ジフエニ
ル−２−ピロリジノン、5.8ｇ（0.033モル）の４
−ヒドロキシ−４−フエニルピペリジンおよび
13.8ｇ（0.10モル）の炭酸カリウム（最終的には
粉砕）を加えた。この混合物をスチールボンベ中
で撹拌しながらオーブンの中で48時間200℃で加
熱した。真空下に濃縮後、残渣を希水酸化ナトリ
ウム溶液とクロロホルムの間で分配した。このク
ロロホルムを乾燥し過し、真空濃縮した。残渣
をイソプロパノールに溶解し、修酸で処理し、出
発化合物を修酸塩として得た。液を真空下に蒸
発させ、残渣を塩酸と酢酸エチルとの間で分配し
た。酸溶液を希酸ナトリウム溶液で塩基性にし、
クロロホルムで抽出した。抽出溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、過し、真空濃縮した。残渣を熱
イソプロピルエーテル中に溶解し、イソプロパノ
ール中に溶解した当量のフマール酸で処理した。
得られた塩をエタノールから再結晶した。この塩
をアセトニトリルで研和してエタノールを加溶媒
物として除去し、乾燥した。この塩（2.5ｇ、14
％）は202゜−205℃で溶解した。 元素分析値： 計算値（C32H35N2O5として）：
Ｃ、72.84；Ｈ、6.69；Ｎ、5.31 実測値： Ｃ、72.95；Ｈ、6.73；Ｎ、5.33 実施例 ７ ４−｛〔４−（４−クロルフエニル）−４−ヒドロ
キシ−１−ピペリジニル〕メチル｝−１−メチ
ル−３・３−ジフエニル−２−ピロリジノンフ
マール酸塩 スチールボンベに170ｇ（0.057モル）の４−ク
ロルメチル−１−メチル−３・３−ジフエニル−
２−ピロリジノンを150mlのエタノールに溶かし
たもの、12.0ｇ（0.057モル）の４−（ｐ−クロル
フエニル）−４−ヒドロキシピペリジンおよび
21.2ｇ（0.17モル）の微細に粉砕した炭酸カリウ
ムを添加した。この混合物を撹拌しながら200℃
に48時間加熱した。この混合物を真空下に濃縮
後、残渣を希塩酸溶液とイソプロピルエーテルと
の間で分配した。このエーテルを傾瀉し、酸溶液
を50％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、塩基
不溶性物質をクロロホルムで抽出した。このクロ
ロホルムを乾燥し、過し、真空濃縮した。残渣
をイソプロピルエーテルとイソプロパノールの混
合物に溶解し当量のフマール酸で処理した。フマ
ール酸塩をエタノールから２回、イソプロパノー
ルとメタノールの混合物から１回再結晶した。フ
マール酸塩（2.0ｇ、10％）は213゜〜215℃で融
解した。 元素分析値： C33H35ClN2O6として計算値：
Ｃ、67.06；Ｈ、5.97；Ｎ、4.74 実測値： Ｃ、67.44；Ｈ、5.93；Ｎ、4.79 実施例 ８ ４−〔（４−ヒドロキシ−４−フエニル−１−ピ
ペリジニル）メチル〕−３・３−ジフエニル−
２−ピロリジノン塩酸塩 スチールボンベ中の150mlのエタノール中10.0
ｇ（0.035モル）の４−（クロルメチル）−３・３
−ジフエニル−２−ピロリジノンに15ｇ（0.11モ
ル）の炭酸カリウム（微細に粉砕）および6.2ｇ
（0.035モル）の４−ヒドロキシ−４−フエニルピ
ペリジンを加えた。この混合物を200℃に48時間
加熱し、ゆつくり回転して緩和に撹拌した。真空
濃縮後、残渣を希塩酸溶液と酢酸エチルの間で分
配した。酸溶液を水酸化ナトリウムで塩基性にし
クロロホルムで抽出した。クロロホルムを乾燥
し、過し、真空濃縮した。残渣をイソプロパノ
ールに溶解し、修酸で処理し、出発ピペリジンの
修酸塩が析出した。液を真空濃縮し、残渣を希
水酸化ナトリウム溶液とクロロホルムとの間で分
配した。このクロロホルム溶液を硫酸ナトリウム
で乾燥し、過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エ
チル中に溶解し、固体が形成し、これを去し
た。液を塩化水素のエーテル溶液で処理し、塩
酸塩をイソプロパノールとメタノールの混合物中
で再結晶した。この塩（2.6ｇ、17％）は250℃で
融解した。 元素分析値： C28H31ClN2O2として計算値：
Ｃ、72.63；Ｈ、6.75；Ｎ、6.05 実測値： Ｃ、72.44；Ｈ、6.69；Ｎ、6.06 実施例 ９ ４−｛〔４−（４−クロルフエニル）−４−ヒドロ
キシル−１−ピペリジニル〕メチル｝−３・３
−ジフエニル−１−（１−メチルエチル）−２−
ピロリジノン修酸塩−水和物 18ｇ（0.06モル）の４−クロルメチル−１−
（１−メチルエチル）−３・３−ジフエニル−２−
ピロリジノン、11.1ｇ（0.06モル）の４−（４−
クロルフエニル）−４−ヒドロキシピペリジンお
よび20ｇ（0.14モル）の炭酸カリウムの200mlの
エタノール中混合物を200℃に48時間スチールボ
ンベ中で加熱した。この加熱の間、ボンベを連続
的に回転して緩和な撹拌を行なつた。この混合物
を濃縮して、残渣をクロロホルムと水酸化ナトリ
ウムとの間で分配した。クロロホルムを硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮した。残渣をイソプロピル
アルコールに溶解し、修酸で処理した。得られた
結晶をエタノールと水の混合物から再結晶した。
生成物（３ｇ、10％）は240℃（分解）で融解し
た。 元素分析値： C33H39ClN2O7として計算値：
Ｃ、64.86；Ｈ、6.43；Ｎ、4.58 実測値： Ｃ、65.13；Ｈ、6.21；Ｎ、4.46 本発明の式−Ａの化合物は下痢を抑制する。
この活性は、式−Ａの化合物を約30〜100mg/Kg
経口投与することにより実証された。薬物投与１
時間後に50mg/Kgの５−ヒドロキシトリプトフア
ンを腹腔内投与した。対照動物には５−ヒドロキ
シトリプトフアンのみを投与した。本発明の式
−Ａの化合物は５−ヒドロキシトリプトフアンに
よる蠕動効果を阻止した。 式の化合物は動物に無痛覚をうみ出す。この
鎮痛活性はマウスに20mg/Kgを腹腔内投与するこ
とにより実証された。 式の薬理学的に活性な上述の化合物のヒトの
有効量を、普通の投与法、普通の剤形で、例えば
経口的には溶液、エマルジヨン、サスペンシヨ
ン、ピル、錠剤及びカプセルとして、筋肉内又は
非経口的には滅菌溶液又はサスペンシヨンの形
で、そして静脈内としては場合によつては滅菌溶
液の形で、治療目的で生体に投与できる。 軽症治療の場合、或は比較的に体重が軽い対象
に投与する場合には非常に小量でも有効ではある
が、単位投薬量は当然緊急度、所望結果に応じて
普通には５mg以上、好ましくは25、50、100mgな
いしそれ以上である。単位投薬量は５〜50mgが最
適であると思われるが、普通には１〜100mgと投
薬域は広い。日用量は好ましくは10〜100mgであ
る。活性成分が有効量を占めること、即ち用いる
投薬形に適合した適当な有効投薬量が得られるこ
とのみが必要である。数個の単位投薬形をほぼ同
時に投与できることは明らかである。 以下の処方例は、本発明の薬理学的に活性な化
合物の全てに対する典型例である。 処方例 (1) カプセル 各々10、25、50mgの活性成分の入つたカプセ
ルを製造した。活性成分の量を多くする場合に
はそれだけラクトース量を減らした。 成 分 量（mg／カプセル） 活性成分、塩として 10 ラクトース 259 スターチ 126 ステアリン酸マグネシウム ４ 合計 399 活性成分量を高めた別のカプセル処方例は次
の通りである。
ジノンと呼ぶことのできる特定の複素環有機化合
物に関し、詳細には１−Ｒ−４−（ω−置換アル
キル）−３・３−ジフエニル−２−ピロリジノ
ン、その製法、それを活性成分として含む組成物
及びその製法及びその使用法に関する。 本発明は特に式： （式中、ＲはＨ、低級アルキルであり；R1および
R2はＨまたはClであり； Ａはヒドロキシ、低級アルキルカルボニルオキ
シ又は低級アルコキシカルボニルであり； ｎは１または２である） の化合物に関する。 式の化合物の薬学的に許容される酸付加塩も
本発明の一部である。 式で示される本発明の化合物は、動物の特定
の生理的異常を直すのに使用できることを示す重
要な薬理活性を一般的に特徴とする。これら化合
物は鎮痛特性と制瀉特性とを有する。 式−Ａ： の１−Ｒ−４−〔ω−（４−ヒドロキシ−４−フエ
ニルピペリジニル）アルキル〕−３・３−ジフエ
ニル−２−ピロリジノン及びその薬学的に許容さ
れる酸付加塩は本発明の一部である。式中のＲ、
R1、R2、ｎの定義は前記通りである。式−Ａ
の化合物は制瀉特性を持つ。 従つて、本発明の第一目的は、新規で有用な１
−Ｒ−４−（ω−置換アルキル）−３・３−ジフエ
ニル−２−ピロリジノンの提供である。第二の目
的は、新規な１−Ｒ−４−（ω−置換アルキル）−
３・３−ジフエニル−２−ピロリジノンの製法の
提供である。第三の目的は、本発明の新規化合物
を活性成分として含む薬学的組成物及びその使用
法の提供である。その他の目的は、本明細書の記
載から当業者に明らかとなる。 本明細書において、 “低級アルキル”は、炭素数が８個までの直鎖
又は分枝鎖の基であり、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アミル、イソア
ミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等により例
示され； “低級アルコキシ”は式：−Ｏ−低級アルキル
で示される。 前述通り、本発明には、有機又は無機の非毒性
酸を用いて形成される、式、−Ａの化合物の
薬学的に許容される酸付加塩も含まれる。かかる
塩は当業界で知られている方法で容易に製造され
る。好ましい非毒性酸付加塩の製造に使用できる
酸は、本発明の遊離塩基と組み合せられた時に、
そのアニオンが治療投薬量で被投薬動物に無害で
あり、それゆえ該遊離塩基に固有の有益な生理学
的特性がそのアニオンに起因する副作用のため無
効とされることのない塩を生成するものである。 該塩基を水混和性溶媒（例えばエタノール、イ
ソプロパノール）中で計算量の有機又は無機の酸
と反応させ、濃縮−冷却により生成塩を単離する
か、水非混和性溶媒（例えばエチルエーテル、イ
ソプロピルエーテル）中で過剰量の酸と反応さ
せ、目的塩を直接に分離する。生成される有機塩
の例は、リンゴ酸、フマール酸、安息香酸、アス
コルビン酸、パモ酸、コハク酸、メタンスルホン
酸、クエン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン
酸等を用いて形成されるものである。生成される
無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフ
アミン酸、リン酸、硝酸を用いて形成されるもの
である。 概述すれば、本発明の新規化合物は次の反応図
式にそい製造できる。図中、Ｒ、R1、R2、ｎは
前記定義通りであり、Ｘはハロゲン原子、好まし
くはClである。 式でｎが２である１−Ｒ−４−（ω−ハロア
ルキル）−３・３−ジフエニル−２−ピロリジノ
ンは、アメリカ特許3192230号明細書に開示され
ているか、そこに開示されている方法により容易
に製造できる。 式の４−フエニル−４−低級アルコキシカル
ボニルピペリジン、式の４−ヒドロキシ−４−
フエニルピペリジン、及びこれらの置換フエニル
体、例えば４−（ｐ−フルオルフエニル）−４−低
級アルコキシカルボニルピペリジン、４−ヒドロ
キシ−４−（ｐ−フルオルフエニル）ピペリジ
ン、４−ヒドロキシ−４−（ｍ−トリフルオルメ
チルフエニル）ピペリジン及び４−ヒドロキシ−
４−（ｐ−メトキシフエニル）ピペリジンは既知
化合物であるか、既知法で容易に製造できる。 本発明で使用できる式、の適当なピペリジ
ン化合物は、 ４−（ｐ−フルオルフエニル）−４−エトキシカ
ルボニルピペリジン、 ４−（ｐ−ブロムフエニル）−４−エトキシカル
ボニルピペリジン、 ４−（ｐ−メトキシフエニル）−４−プロポキシ
カルボニルピペリジン、 ４−（ｐ−クロルフエニル）−４−プロポキシカ
ルボニルピペリジン、 ４−（ｍ−トリフルオルメチルフエニル）−４−
メトキシカルボニルピペリジン、 ４−（ｍ−トリフルオルメチル−ｐ−クロル）−
４−エトキシカルボニルピペリジン、 ４−（ｍ−トリフルオルメチル−ｐ−ブロム）−
４−エトキシカルボニルピペリジン、 ４−ヒドロキシ−４−（ｍ−トリフルオルメチ
ルフエニル）ピペリジン、 ４−ヒドロキシ−４−（ｍ−トリフルオルメチ
ル−ｐ−クロルフエニル）ピペリジン、 ４−ヒドロキシ−４−（ｐ−クロルフエニル）
ピペリジン、 ４−ヒドロキシ−４−（ｐ−フルオルフエニ
ル）ピペリジン、 ４−ヒドロキシ−４−（ｍ−トリフルオルメチ
ル−ｐ−フルオルフエニル）ピペリジンである。 反応式（）による方法では、式でｎが２で
ある１−Ｒ−４−（ω−ハロアルキル）−３・３−
ジフエニル−２−ピロリジノン、例えば１−Ｒ−
４−（２−クロルエチル）−３・３−ジフエニル−
２−ピロリジノンを金属炭酸塩等の酸結合剤を含
む低級アルカノール溶媒（例えばｎ−ブタノー
ル）中で式の４−フエニル−４−低級アルコキ
シカルボニルピペリジンと反応させる。この反応
は約12〜24時間還流点で行なうことが好ましい。
反応混合物を冷却後に過し、減圧濃縮し、残留
塩基性油状物を適当な酸付加塩にかえる。この塩
は適当な溶媒からの結晶化により精製できる。 反応式(2)において、式でｎが２である１−Ｒ
−４−（ω−ハロアルキル）−３・３−ジフエニル
−２−ピロリジノン、例えば１−Ｒ−４−（２−
クロルエチル）−３・３−ジフエニル−２−ピロ
リジノン又は１−Ｒ−４−（３−クロルプロピ
ル）−３・３−ジフエニル−２−ピロリジノン、
と式の４−ヒドロキシ−４−フエニルピペリジ
ンとの反応は前述の反応条件下で実施される。１
−Ｒ−４−〔ω−（４−ヒドロキシ−４−フエニル
−１−ピペリジニル）アルキル〕−３・３−ジフ
エニル−２−ピロリジノン（）は、金属炭酸塩
等の酸結合剤を含む塩素化炭化水素（例えばクロ
ロホルム）／氷水混液中で低級アルキルカルボニ
ルクロリドと反応させる。一般にこの反応は短時
間で知了する。層を分離し、乾燥させた有機層か
ら塩基性生成物を減圧濃縮により単離する。この
塩基物質を適当な酸付加塩にかえる。この塩は適
当な溶媒からの結晶化により精製できる。 反応式(1)又は(2)を、式でｎが１である化合
物、例えば１−Ｒ−クロルメチル−３・３−ジフ
エニル−２−ピロリジノン、を使用して実施する
時には、反応体をスチールボンベ内で約180〜220
℃の高温で約40〜60時間加熱して２−ピロリジノ
ン化合物（）とピペリジン（又は）との反
応を行なうことが必要である。 反応式(3)においては、１−ベンジル−４−〔ω
−（４−フエニル−４−Ａ−ピペリジニル）アル
キル〕−３・３−ジフエニル−２−ピロリジノン
を液体アンモニア中でNa金属を使つて脱ベンジ
ル化して、式でＲがＨである化合物を生成す
る。 本発明はその一態様において、鎮痛効果を目的
として投与するのに適当な形をしており、約５〜
100mg/Kgの範囲内のヒトの鎮痛有効・非毒性量の
少なくとも１種の式の化合物と薬学的希釈剤と
を含む投薬単位体の薬学的組成物を提供する。 本発明は別の態様において、制瀉効果を目的と
する投薬単位体の薬学的組成物を提供する。 以下の実施例は、本発明の実施に役立つ化合物
の製造に用いることのできる方法の例示である。 実施例 １ １−イソプロピル−３・３−ジフエニル−４−
〔２−（４−ヒドロキシ−４−フエニルピペリジ
ニル）エチル〕−２−ピロリジノン塩酸塩 26.5ｇ（0.078モル）の４−（２−クロルエチ
ル）−１−イソプロピル−３・３−ジフエニル−
２−ピロリジノン、14ｇ（0.078モル）の４−フ
エニル−４−ピペリジノール及び27ｇの炭酸カリ
ウムの撹拌混合物を18時間還流した。冷却し、
過し、液を蒸発して油状物を得た。 この油状物（粗生成物）をエーテルに溶解し、
エーテル／塩酸で処理した。イソプロパノールか
ら再結晶後、生成物は130〜132℃で溶融した。
31.5ｇ；77％。 分 析 計算値（C32H39ClN2O2）＝
Ｃ、74.03；Ｈ、7.57；Ｎ、5.40 測定値＝ Ｃ、73.71；Ｈ、7.61；Ｎ、5.14 実施例 ２ １−イソプロピル−３・３−ジフエニル−４−
〔２−（４−フエニル−４−プロピオンオキシピ
ペリジニル）エチル〕−２−ピロリジノン蓚酸
塩 0.04モルの４−〔２−（４−ヒドロキシ−４−フ
エニル−１−ピペリジニル）エチル〕−１−イソ
プロピル−３・３−ジフエニル−２−ピロリジノ
ンと60ｇの炭酸カリウムとを50mlのクロロホルム
に入れて撹拌後に、25mlのクロロホルム中の4.5
ｇ（0.05モル）の塩化プロピオニルで処理した。
１時間撹拌後に氷中で０゜まで冷却し、100mlの
砕氷で処理した。氷がとけるまで撹拌し、クロロ
ホルム層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発して油状物を得た。蓚酸塩をイソプロパノー
ル中で製造し、イソプロピルエーテルを用いて沈
殿させた。同一溶媒系から再結晶させて14.5ｇ
（58％）の生成物を得た。 mp＝178〜180℃。 分 析 計算値（C37H44N2O7）＝
Ｃ、70.68；Ｈ、7.05；Ｎ、4.45 測定値＝ Ｃ、70.47；Ｈ、6.82；Ｎ、4.66 実施例 ３ １−イソプロピル−３・３−ジフエニル−４−
〔２−（４−フエニル−４−エトキシカルボニル
ピペリジニル）エチル〕−２−ピロリジノン蓚
酸塩 15ｇ（0.044モル）の４−（２−クロルエチル）
−１−イソプロピル−３・３−ジフエニル−２−
ピロリジン、0.044モルの４−エトキシカルボニ
ル−４−フエニルピペリジン及び15ｇの炭酸カリ
ウムを50mlのｎ−ブタノールに入れて撹拌後、24
時間還流した。冷却し、過し、蒸発して油状物
を得た。蓚酸塩をイソプロパノール中で製造し、
イソプロピルエーテルを用いて沈殿させた。生成
された白色塩は無定形で溶媒和していたが、110
℃で真空乾燥後は良好な分析値を示した。100℃
以下の広い範囲で溶融した。収量＝22.5ｇ（80
％）（乾燥後）。 分 析 計算値（C37H44N2O7）＝
Ｃ、70.68；Ｈ、7.05；Ｎ、4.45 測定値＝ Ｃ、70.45；Ｈ、6.94；Ｎ、4.34 実施例 ４ ３・３−ジフエニル−１−イソプロピル−４−
（４−フエニル−４−ヒドロキシピペリジニル
メチル）−２−ピロリジノン マレイン酸塩 15ｇ（0.046モル）の４−クロルメチル−３・
３−ジフエニル−１−イソプロピル−２−ピロリ
ジノン、8.1ｇ（0.046モル）の４−ヒドロキシ−
４−フエニルピペリジン、8.2ｇ（0.06モル）の
炭酸カリウム及び200mlのエタノールの混合物
を、スチールボンベ中で48時間、200℃で加熱し
た。冷却後に水とイソプロピルエーテルとに分配
した。イソプロピルエーテル層を乾燥（硫酸ナト
リウム）後に濃縮した。残留物（19ｇ）を150ml
のイソプロピルアルコールに溶解し、生成溶液に
7.0ｇのマレイン酸と50mlのイソプロピルエーテ
ルとを加えた。生成マレイン酸塩を集め、イソプ
ロピルアルコール／水から晶出させた。乾燥後の
重量は8.0ｇであり、mpは207〜208℃だつた。 分 析 計算値（C35H40N2O6）＝
Ｃ、71.90；Ｈ、6.90；Ｎ、4.79 測定値＝ Ｃ、72.19；Ｈ、6.95；Ｎ、4.72 実施例 21 ３・３−ジフエニル−１−イソプロピル−４−
（４−フエニル−４−プロピオニルオキシピペ
リジニルメチル）−２−ピロリジノン ８ｇの３・３−ジフエニル−１−イソプロピル
−４−（４−フエニル−４−ヒドロキシピペリジ
ニルメチル）−２−ピロリジノンをベンゼンに溶
解し、0.58ｇの57％NaHを加え、室温で２時間撹
拌後に1.56ｇの無水プロピオン酸を加えた。２時
間後に部分的に反応が生じた。1.0ｇの57％NaH
と3.0ｇの無水プロピオン酸とを加え、室温で一
夜撹拌後に48時間還流した。冷却後に水で洗い、
ベンゼン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣をクロマトグラフイー〔ケイ酸マグネシ
ウムカラム、溶離剤：ベンゼン（アセトン量を
徐々に増加する）〕にかけた。生成物を単離し、
NMRスペクトルで確認した。 実施例 ６ １−メチル−３・３−ジフエニル−４−〔（４−
ヒドロキシ−４−フエニル−１−ピペリジニ
ル）メチル〕−２−ピロリジノンフマール酸塩
（３：４） 100mlのエタノールに10.0ｇ（0.033モル）の４
−クロルメチル−１−メチル−３・３−ジフエニ
ル−２−ピロリジノン、5.8ｇ（0.033モル）の４
−ヒドロキシ−４−フエニルピペリジンおよび
13.8ｇ（0.10モル）の炭酸カリウム（最終的には
粉砕）を加えた。この混合物をスチールボンベ中
で撹拌しながらオーブンの中で48時間200℃で加
熱した。真空下に濃縮後、残渣を希水酸化ナトリ
ウム溶液とクロロホルムの間で分配した。このク
ロロホルムを乾燥し過し、真空濃縮した。残渣
をイソプロパノールに溶解し、修酸で処理し、出
発化合物を修酸塩として得た。液を真空下に蒸
発させ、残渣を塩酸と酢酸エチルとの間で分配し
た。酸溶液を希酸ナトリウム溶液で塩基性にし、
クロロホルムで抽出した。抽出溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、過し、真空濃縮した。残渣を熱
イソプロピルエーテル中に溶解し、イソプロパノ
ール中に溶解した当量のフマール酸で処理した。
得られた塩をエタノールから再結晶した。この塩
をアセトニトリルで研和してエタノールを加溶媒
物として除去し、乾燥した。この塩（2.5ｇ、14
％）は202゜−205℃で溶解した。 元素分析値： 計算値（C32H35N2O5として）：
Ｃ、72.84；Ｈ、6.69；Ｎ、5.31 実測値： Ｃ、72.95；Ｈ、6.73；Ｎ、5.33 実施例 ７ ４−｛〔４−（４−クロルフエニル）−４−ヒドロ
キシ−１−ピペリジニル〕メチル｝−１−メチ
ル−３・３−ジフエニル−２−ピロリジノンフ
マール酸塩 スチールボンベに170ｇ（0.057モル）の４−ク
ロルメチル−１−メチル−３・３−ジフエニル−
２−ピロリジノンを150mlのエタノールに溶かし
たもの、12.0ｇ（0.057モル）の４−（ｐ−クロル
フエニル）−４−ヒドロキシピペリジンおよび
21.2ｇ（0.17モル）の微細に粉砕した炭酸カリウ
ムを添加した。この混合物を撹拌しながら200℃
に48時間加熱した。この混合物を真空下に濃縮
後、残渣を希塩酸溶液とイソプロピルエーテルと
の間で分配した。このエーテルを傾瀉し、酸溶液
を50％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、塩基
不溶性物質をクロロホルムで抽出した。このクロ
ロホルムを乾燥し、過し、真空濃縮した。残渣
をイソプロピルエーテルとイソプロパノールの混
合物に溶解し当量のフマール酸で処理した。フマ
ール酸塩をエタノールから２回、イソプロパノー
ルとメタノールの混合物から１回再結晶した。フ
マール酸塩（2.0ｇ、10％）は213゜〜215℃で融
解した。 元素分析値： C33H35ClN2O6として計算値：
Ｃ、67.06；Ｈ、5.97；Ｎ、4.74 実測値： Ｃ、67.44；Ｈ、5.93；Ｎ、4.79 実施例 ８ ４−〔（４−ヒドロキシ−４−フエニル−１−ピ
ペリジニル）メチル〕−３・３−ジフエニル−
２−ピロリジノン塩酸塩 スチールボンベ中の150mlのエタノール中10.0
ｇ（0.035モル）の４−（クロルメチル）−３・３
−ジフエニル−２−ピロリジノンに15ｇ（0.11モ
ル）の炭酸カリウム（微細に粉砕）および6.2ｇ
（0.035モル）の４−ヒドロキシ−４−フエニルピ
ペリジンを加えた。この混合物を200℃に48時間
加熱し、ゆつくり回転して緩和に撹拌した。真空
濃縮後、残渣を希塩酸溶液と酢酸エチルの間で分
配した。酸溶液を水酸化ナトリウムで塩基性にし
クロロホルムで抽出した。クロロホルムを乾燥
し、過し、真空濃縮した。残渣をイソプロパノ
ールに溶解し、修酸で処理し、出発ピペリジンの
修酸塩が析出した。液を真空濃縮し、残渣を希
水酸化ナトリウム溶液とクロロホルムとの間で分
配した。このクロロホルム溶液を硫酸ナトリウム
で乾燥し、過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エ
チル中に溶解し、固体が形成し、これを去し
た。液を塩化水素のエーテル溶液で処理し、塩
酸塩をイソプロパノールとメタノールの混合物中
で再結晶した。この塩（2.6ｇ、17％）は250℃で
融解した。 元素分析値： C28H31ClN2O2として計算値：
Ｃ、72.63；Ｈ、6.75；Ｎ、6.05 実測値： Ｃ、72.44；Ｈ、6.69；Ｎ、6.06 実施例 ９ ４−｛〔４−（４−クロルフエニル）−４−ヒドロ
キシル−１−ピペリジニル〕メチル｝−３・３
−ジフエニル−１−（１−メチルエチル）−２−
ピロリジノン修酸塩−水和物 18ｇ（0.06モル）の４−クロルメチル−１−
（１−メチルエチル）−３・３−ジフエニル−２−
ピロリジノン、11.1ｇ（0.06モル）の４−（４−
クロルフエニル）−４−ヒドロキシピペリジンお
よび20ｇ（0.14モル）の炭酸カリウムの200mlの
エタノール中混合物を200℃に48時間スチールボ
ンベ中で加熱した。この加熱の間、ボンベを連続
的に回転して緩和な撹拌を行なつた。この混合物
を濃縮して、残渣をクロロホルムと水酸化ナトリ
ウムとの間で分配した。クロロホルムを硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮した。残渣をイソプロピル
アルコールに溶解し、修酸で処理した。得られた
結晶をエタノールと水の混合物から再結晶した。
生成物（３ｇ、10％）は240℃（分解）で融解し
た。 元素分析値： C33H39ClN2O7として計算値：
Ｃ、64.86；Ｈ、6.43；Ｎ、4.58 実測値： Ｃ、65.13；Ｈ、6.21；Ｎ、4.46 本発明の式−Ａの化合物は下痢を抑制する。
この活性は、式−Ａの化合物を約30〜100mg/Kg
経口投与することにより実証された。薬物投与１
時間後に50mg/Kgの５−ヒドロキシトリプトフア
ンを腹腔内投与した。対照動物には５−ヒドロキ
シトリプトフアンのみを投与した。本発明の式
−Ａの化合物は５−ヒドロキシトリプトフアンに
よる蠕動効果を阻止した。 式の化合物は動物に無痛覚をうみ出す。この
鎮痛活性はマウスに20mg/Kgを腹腔内投与するこ
とにより実証された。 式の薬理学的に活性な上述の化合物のヒトの
有効量を、普通の投与法、普通の剤形で、例えば
経口的には溶液、エマルジヨン、サスペンシヨ
ン、ピル、錠剤及びカプセルとして、筋肉内又は
非経口的には滅菌溶液又はサスペンシヨンの形
で、そして静脈内としては場合によつては滅菌溶
液の形で、治療目的で生体に投与できる。 軽症治療の場合、或は比較的に体重が軽い対象
に投与する場合には非常に小量でも有効ではある
が、単位投薬量は当然緊急度、所望結果に応じて
普通には５mg以上、好ましくは25、50、100mgな
いしそれ以上である。単位投薬量は５〜50mgが最
適であると思われるが、普通には１〜100mgと投
薬域は広い。日用量は好ましくは10〜100mgであ
る。活性成分が有効量を占めること、即ち用いる
投薬形に適合した適当な有効投薬量が得られるこ
とのみが必要である。数個の単位投薬形をほぼ同
時に投与できることは明らかである。 以下の処方例は、本発明の薬理学的に活性な化
合物の全てに対する典型例である。 処方例 (1) カプセル 各々10、25、50mgの活性成分の入つたカプセ
ルを製造した。活性成分の量を多くする場合に
はそれだけラクトース量を減らした。 成 分 量（mg／カプセル） 活性成分、塩として 10 ラクトース 259 スターチ 126 ステアリン酸マグネシウム ４ 合計 399 活性成分量を高めた別のカプセル処方例は次
の通りである。
【表】
各場合、活性成分をラクトース、スターチ、
ステアリン酸マグネシウムと均一にブレンドし
た後にカプセル充填した。 (2) 錠 剤 １錠当たり10.0mgの活性成分を含む錠剤の典
型的処方例は次の通りである。この処方例は、
リン酸二カルシウム量を調整することにより活
性成分量をかえることができる。 成 分 重量（mg／錠） １ 活性成分 10.0 ２ コーンスターチ 15.0 ３ コーンスターチ（ペースト） 12.0 ４ ラクトース 35.0 ５ リン酸二カルシウム 132.0 ６ ステアリン酸カルシウム 2.0 合計 206.0 活性成分、ラクトース、リン酸二カルシウム
を均一にブレンドした。生成ブレンドをスター
チペーストと共に顆粒化した後に生成湿潤塊を
８メツシユスクリーンを通過させた。乾燥させ
た後に12メツシユスクリーンで篩別した。ステ
アリン酸カルシウムとブレンドした後に打錠し
た。 より多量の活性成分を含めた別の錠剤処方例
は次の通りである。 Ａ 50mg錠 成 分 mg／錠 活性成分 50.0 ラクトース 100.0 ミロスターチ 50.0 コーンスターチ 50.0 ステアリン酸カルシウム 2.0 合計 252.0 活性成分、ラクトース、ミロスターチ及び
コーンスターチを均一にブレンドした。生成
ブレンドを、顆粒化媒体として水を使い顆粒
化した。18メツシユスクリーンを通過させ、
140〜160〓で一夜乾燥した。No.10メツシユ
スクリーンを通過させ、適量のステアリン酸
カルシウムとブレンドし、ついで適当な打錠
機で錠剤化した。 Ｂ 100mg錠 成 分 重量（mg／錠） 活性成分 100.0 ラクトース 90.0 リン酸二カルシウム 90.0 スターチ 33.0 ミロスターチ 17.0 ステアリン酸カルシウム 2.0 合計 332.0 活性成分、ラクトース、リン酸二カルシウ
ム、スターチ及びミロスターチを均一にブレ
ンドした。水を用いて顆粒化し、No.8メツ
シユスクリーンを通過させた。140〜160〓で
一夜乾燥した。No.10メツシユスクリーンを
通過させた。適量のステアリン酸カルシウム
とブレンドした後に適当な打錠機で錠剤にか
えた。 Ｃ 250mg錠 成 分 量（mg／錠） 活性成分 250.0 コーンスターチ 20.0 カルボワツクス6000（分子量が約6000のポリエチ
レングリコール） 10.0 ラクトース 20.0 ステアリン酸マグネシウム 20.0 合計 302.0 活性成分、カルボワツクス6000、ラクトー
ス及び必要量の半分のステアリン酸マグネシ
ウムを均一にブレンドした。生成ブレンドを
適当な打錠機で“スラツジ化”した。生成
“スラツジ”を振とう顆粒機で10メツシユス
クリーンを通過させて顆粒化した。生成顆粒
を残りのステアリン酸マグネシウムとブレン
ドし、ついで適当な打錠機で錠剤にかえた。 Ｄ 500mg錠 成 分 量（mg／錠） 活性成分 500.0 コーンスターチ（湿潤） 50.0 ミロスターチ 20.0 ステアリン酸カルシウム 6.0 コーンスターチ（乾燥） 20.0 合計 596.0 活性成分、コーンスターチ及びミロスター
チを均一にブレンドした。生成ブレンドを水
を使つて湿式顆粒化し、No.8メツシユスク
リーンを通過させた。140〜160〓で一夜乾燥
させた。 No.10メツシユスクリーンを通過させた。
ステアリン酸カルシウムと均一にブレンドし
た後に適当な打錠機で打錠した。 (3) 注用−２％滅菌溶液 成 分 量／c.c. 活性成分 5.0mg 防腐剤（例えばクロロブタノール） 0.5W/V% 注用水 適 量 溶液を調製し、過により清澄化し、バイア
ルに充填し、シールし、オートクレーブした。
ステアリン酸マグネシウムと均一にブレンドし
た後にカプセル充填した。 (2) 錠 剤 １錠当たり10.0mgの活性成分を含む錠剤の典
型的処方例は次の通りである。この処方例は、
リン酸二カルシウム量を調整することにより活
性成分量をかえることができる。 成 分 重量（mg／錠） １ 活性成分 10.0 ２ コーンスターチ 15.0 ３ コーンスターチ（ペースト） 12.0 ４ ラクトース 35.0 ５ リン酸二カルシウム 132.0 ６ ステアリン酸カルシウム 2.0 合計 206.0 活性成分、ラクトース、リン酸二カルシウム
を均一にブレンドした。生成ブレンドをスター
チペーストと共に顆粒化した後に生成湿潤塊を
８メツシユスクリーンを通過させた。乾燥させ
た後に12メツシユスクリーンで篩別した。ステ
アリン酸カルシウムとブレンドした後に打錠し
た。 より多量の活性成分を含めた別の錠剤処方例
は次の通りである。 Ａ 50mg錠 成 分 mg／錠 活性成分 50.0 ラクトース 100.0 ミロスターチ 50.0 コーンスターチ 50.0 ステアリン酸カルシウム 2.0 合計 252.0 活性成分、ラクトース、ミロスターチ及び
コーンスターチを均一にブレンドした。生成
ブレンドを、顆粒化媒体として水を使い顆粒
化した。18メツシユスクリーンを通過させ、
140〜160〓で一夜乾燥した。No.10メツシユ
スクリーンを通過させ、適量のステアリン酸
カルシウムとブレンドし、ついで適当な打錠
機で錠剤化した。 Ｂ 100mg錠 成 分 重量（mg／錠） 活性成分 100.0 ラクトース 90.0 リン酸二カルシウム 90.0 スターチ 33.0 ミロスターチ 17.0 ステアリン酸カルシウム 2.0 合計 332.0 活性成分、ラクトース、リン酸二カルシウ
ム、スターチ及びミロスターチを均一にブレ
ンドした。水を用いて顆粒化し、No.8メツ
シユスクリーンを通過させた。140〜160〓で
一夜乾燥した。No.10メツシユスクリーンを
通過させた。適量のステアリン酸カルシウム
とブレンドした後に適当な打錠機で錠剤にか
えた。 Ｃ 250mg錠 成 分 量（mg／錠） 活性成分 250.0 コーンスターチ 20.0 カルボワツクス6000（分子量が約6000のポリエチ
レングリコール） 10.0 ラクトース 20.0 ステアリン酸マグネシウム 20.0 合計 302.0 活性成分、カルボワツクス6000、ラクトー
ス及び必要量の半分のステアリン酸マグネシ
ウムを均一にブレンドした。生成ブレンドを
適当な打錠機で“スラツジ化”した。生成
“スラツジ”を振とう顆粒機で10メツシユス
クリーンを通過させて顆粒化した。生成顆粒
を残りのステアリン酸マグネシウムとブレン
ドし、ついで適当な打錠機で錠剤にかえた。 Ｄ 500mg錠 成 分 量（mg／錠） 活性成分 500.0 コーンスターチ（湿潤） 50.0 ミロスターチ 20.0 ステアリン酸カルシウム 6.0 コーンスターチ（乾燥） 20.0 合計 596.0 活性成分、コーンスターチ及びミロスター
チを均一にブレンドした。生成ブレンドを水
を使つて湿式顆粒化し、No.8メツシユスク
リーンを通過させた。140〜160〓で一夜乾燥
させた。 No.10メツシユスクリーンを通過させた。
ステアリン酸カルシウムと均一にブレンドし
た後に適当な打錠機で打錠した。 (3) 注用−２％滅菌溶液 成 分 量／c.c. 活性成分 5.0mg 防腐剤（例えばクロロブタノール） 0.5W/V% 注用水 適 量 溶液を調製し、過により清澄化し、バイア
ルに充填し、シールし、オートクレーブした。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中ＲはＨ、低級アルキルからなる群から選択
され；R1及びR2はＨおよびClからなる群から選
択され；Ａはヒドロキシ、低級アルキルカルボニ
ルオキシ、低級アルコキシカルボニルからなる群
から選択され；ｎは整数１又は２である） で表わされるピロリジノン化合物。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の化合物の薬学的
に許容される酸付加塩。 ３ ｎが１である、特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ４ ｎが２である、特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ５ ｎが２であり、Ａが低級アルキルカルボニル
オキシである、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ６ ｎが２であり、Ａが低級アルコキシカルボニ
ルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ １−イソプロピル−３・３−ジフエニル−４
−〔２−（４−フエニル−４−プロピオニルオキシ
ピペリジニル）エチル〕−２−ピロリジノンであ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 特許請求の範囲第７項記載の化合物の薬学的
に許容される酸付加塩。 ９ １−イソプロピル−３・３−ジフエニル−４
−〔２−（４−フエニル−４−エトキシカルボニル
ピペリジニル）エチル〕−２−ピロリジノンであ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ 特許請求の範囲第９項記載の化合物の薬学
的に許容される酸付加塩。 １１ １−イソプロピル−３・３−ジフエニル−
４−〔２−（４−ヒドロキシ−４−フエニルピペリ
ジニル）エチル〕−２−ピロリジノンである、特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ ３・３−ジフエニル−１−イソプロピル−
４−（４−フエニル−４−ヒドロキシピペリジニ
ルメチル）−２−ピロリジノンである、特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 １３ Ａがヒドロキシである特許請求の範囲第１
項の化合物。 １４ Ａがヒドロキシである特許請求の範囲第２
項の化合物。 １５ Ａがヒドロキシである特許請求の範囲第３
項記載の化合物。 １６ Ａがヒドロキシである特許請求の範囲第４
項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54168475A | 1975-01-16 | 1975-01-16 | |
| US61595275A | 1975-09-23 | 1975-09-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5195079A JPS5195079A (ja) | 1976-08-20 |
| JPS6157311B2 true JPS6157311B2 (ja) | 1986-12-06 |
Family
ID=27066777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51002686A Expired JPS6157311B2 (ja) | 1975-01-16 | 1976-01-12 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6157311B2 (ja) |
| CA (1) | CA1068707A (ja) |
| DE (1) | DE2601262A1 (ja) |
| FR (1) | FR2297627A1 (ja) |
| GB (1) | GB1532055A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6398860A (ja) * | 1986-10-14 | 1988-04-30 | Sanyo Electric Co Ltd | 音響機器の制御回路 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5635510A (en) * | 1993-05-06 | 1997-06-03 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines |
| US5538985A (en) * | 1994-01-27 | 1996-07-23 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Pyrrolidinone derivatives |
| MX9701305A (es) | 1994-08-25 | 1998-05-31 | Merrell Pharma Inc | Piperidinas sustituidas novedosas utiles para el tratamiento de enfermedades alergicas. |
| CN1098255C (zh) * | 1995-04-13 | 2003-01-08 | 阿温蒂斯药物公司 | 新的具有速激肽受体拮抗活性的取代的哌嗪衍生物 |
| US6423704B2 (en) | 1995-12-20 | 2002-07-23 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases |
| US6194406B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-02-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease |
| US5922737A (en) * | 1996-02-21 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5998439A (en) * | 1996-02-21 | 1999-12-07 | Hoescht Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5932571A (en) * | 1996-02-21 | 1999-08-03 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
-
1976
- 1976-01-12 JP JP51002686A patent/JPS6157311B2/ja not_active Expired
- 1976-01-13 GB GB1212/76A patent/GB1532055A/en not_active Expired
- 1976-01-15 CA CA243,636A patent/CA1068707A/en not_active Expired
- 1976-01-15 DE DE19762601262 patent/DE2601262A1/de not_active Ceased
- 1976-01-16 FR FR7601134A patent/FR2297627A1/fr active Granted
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6398860A (ja) * | 1986-10-14 | 1988-04-30 | Sanyo Electric Co Ltd | 音響機器の制御回路 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5195079A (ja) | 1976-08-20 |
| CA1068707A (en) | 1979-12-25 |
| FR2297627B1 (ja) | 1979-09-28 |
| FR2297627A1 (fr) | 1976-08-13 |
| GB1532055A (en) | 1978-11-15 |
| DE2601262A1 (de) | 1976-07-22 |
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