JPS6348272B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6348272B2 JPS6348272B2 JP58232514A JP23251483A JPS6348272B2 JP S6348272 B2 JPS6348272 B2 JP S6348272B2 JP 58232514 A JP58232514 A JP 58232514A JP 23251483 A JP23251483 A JP 23251483A JP S6348272 B2 JPS6348272 B2 JP S6348272B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sub
- sup
- acid
- carboxamide
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S47/00—Plant husbandry
- Y10S47/01—Methods of plant-breeding and including chromosome multiplication
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
本発明は、新規かつ治療上有用な、一般式
で表わされるインドール―３―カルボキサミド誘
導体およびその酸付加塩に関する。 上記式中、R1は水素、低級アルキル基（メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチルなどの炭素数１〜４個の直鎖または分
枝アルキル基。以下同じ意味で用いる）、または
ベンゼン環上にハロゲン（フツ素、塩素、臭素な
ど。以下同じ意味で用いる）を有していてもよい
フエニル基もしくはフエニル低級アルキル基（フ
エニル、ｐ―フルオロフエニル、ｐ―クロロフエ
ニル、ｏ―クロロフエニル、ベンジル、フエネチ
ル、ｐ―フルオロベンジルなど）を、R2は水素
または低級アルキル基を、R3は水素、ハロゲン、
低級アルキル基、水酸基または低級アルコキシ基
（メトキシ、エトキシなど）を、R4は水素、低級
アルキル基、シクロアルキル基（シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチルなど）、アリル基、または
ベンゼン環上にハロゲンもしくはα位にメチルを
有していてもよいベンジル基（ベンジル、ｐ―ク
ロロベンジル、ｍ―クロロベンジル、ｏ―クロロ
ベンジル、ｐ―フルオロベンジル、ｐ―ブロモベ
ンジル、α―メチルベンジル、ｐ―フルオロ―α
―メチルベンジルなど）を、R5は水素または低
級アルキル基を、ｍは０または１を、ｎは１〜３
の整数を示す。 一般式（）の本発明化合物は、たとえば、一
般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる３―インドールカルボン酸またはそ
の反応性誘導体と、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。ただし、
R4は水素ではない。） で表わされる化合物を反応させることにより製造
される。 本方法は本質的にはアミド化に属するものであ
るから、それ自体公知のアミド化法、ペプチド合
成法などが準用できる。 たとえば、一般式（）の化合物が遊離のカル
ボン酸である場合、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、四塩化チタン、ハロゲン化リン（たとえ
ば、三塩化リン、オキシ塩化リン）、ジフエニル
ホスホリルアジドなどの縮合剤の存在下に、不活
性溶媒中、冷却下または室温ないし加温下に反応
させる。 一般式（）のカルボン酸の反応性誘導体とし
て、酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミドなど）
あるいは混合酸無水物（低級アルキル炭酸混合酸
無水物、アルキルリン酸混合酸無水物など）を用
いる場合、反応は、不活性溶媒中で、好ましくは
トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基ある
いは重曹、炭酸アルカリ、苛性アルカリなどの無
機塩基の脱酸剤の存在下に、冷却下〜加温下に行
なわれる。その他該反応性誘導体として低級アル
キルエステルあるいは、いわゆる活性エステル
（ｐ―ニトロフエニルエステル、ｐ―ニトロベン
ジルエステル、ｐ―クロロフエニルエステルな
ど）を用いる場合、反応は、不活性溶媒中、所望
によつてはナトリウムアルコキサイドなどの強塩
基触媒の存在下に、室温〜加熱還流下に行なわれ
る。 R3が水酸基である一般式（）の化合物にあ
つては、あらかじめ該水酸基を、低級アルコキシ
基、ベンジルオキシ基、テトラヒドロピラニルオ
キシ基、低級アルカノイルオキシ基、ベンゾイル
オキシ基などの保護された型に誘導したのち、前
述のアミド化反応を行い、次いで適宜、酸あるい
はアルカリで処理するか、パラジウム炭素、酸化
白金などを触媒として接触的水素化分解を行なう
ことにより水酸基を有する目的物を得ることがで
きる。 一般式（）において、R4が水素である化合
物は、R4がメチルまたはベンジルである化合物
を、臭化水素酸で、好ましくは酢酸中で処理する
か、R4がベンジルである化合物を、パラジウム
炭素、ラネ―ニツケル、酸化白金などの金属触媒
の存在下、不活性溶媒中で、接触的水素化分解を
行うことによつて製造される。 一般式（）において、R4が水素である化合
物は、一般式 R6―Ｘ （） （式中、R6は水素以外のR4と同義であり、Ｘ
は塩素、臭素、ヨウ素、トシルオキシなどの反応
性の原子または基を示す。） で表わされる化合物とを反応させることにより、
一般式（）においてR4がR6に相当する化合物
に導くこともできる。 一般式（）において、R5が水素である化合
物は、不活性溶媒中で、水素化ナトリウム、ナト
リウムアミドなどで処理したのち、低級アルキル
ハライド、低級アルカノールのｐ―トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸や硫酸とのエステルな
どのアルキル化剤と反応させることによつて、
R5が低級アルキル基である化合物に変換するこ
とができる。 上記各反応に用いられる不活性溶媒とは、たと
えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、アセ
トン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドまたは
これらの混合溶媒があげられるが、これらに限定
されるもではない。 本発明化合物のうち、化合物（）においてキ
ラルな炭素を有する群は、ラセミ混合物として得
られる。ラセミ混合物は、所望により、その塩基
性を利用して光学活性な酸（酒石酸、ジベンゾイ
ル酒石酸、マンデル酸、10―カンフア―スルホン
酸など）を用いて常法により光学分割することが
できる。また、あらかじめ調製した光学活性な化
合物（）を原料として用いることにより、所望
する立体配置を有する目的化合物（）を立体選
択的に製造することができる。 かくして得られる一般式（）の化合物は、生
理学的に許容しうる酸類と、たとえば、塩酸、臭
化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸などの無機酸ある
いはｐ―トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマール酸、
酒石酸などの有機酸と酸付加塩とすることができ
る。 本発明の意図するところは、精神身体疾患およ
び精神障害を治療するに有用な、特に抗分裂病薬
として優れた前記一般式（）の化合物を提供す
ることにある。 近年スルピリドに代表されるベンズアミド系の
薬物が、抗精神分裂病薬として使用され、従来の
ハロペリドールなどのブチロフエノン系、あるい
はクロルプロマジンなどのフエノチアジン系の同
効薬剤と異り、錐体外路系の副作用が少く、カタ
レプシー惹起性も弱いことが知られている。一
方、スルピリドは経口投与では、吸収率が低く、
血液脳関門を通過しにくいことも報告されてい
る。 本発明者らは、前記ベンズアミド系薬物がドパ
ミン拮抗作用を主作用として有しておることか
ら、そのフエニル部を、セロトニンの母核である
インドールに変換した一連の３―インドールカル
ボキサミド類の生理活性に興味を持ち研究を行つ
た。その結果、前記一般式（）で表わされる化
合物が、経口吸収、血液脳関門透過性ともにすぐ
れ、辺縁系に選択性のある強い抗ドパミン活性を
有し、さらにセロトニン、ノルアドレナリン拮抗
作用も有することを見い出し、本発明を完成する
に至つた。 かくして本発明の化合物は、抗精神分裂病薬、
抗不安薬などの精神障害治療薬として、また、
胃、十二指腸潰瘍などの精神身体疾患の治療ある
いは鎮吐剤などの医薬として有用である。 本発明化合物を医薬として用いる場合には、適
宜、賦型剤、増量剤、稀釈剤、溶解補助剤などを
用いて、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤あ
るいは注射剤として投与される。その用量は、選
択する化合物、疾病の重症度、年齢などで異る
が、通常成人一回あたり、0.1〜10mg／Kgである。 本発明化合物に関連する先行技術としては、米
国特許第3527761号あるいはJ.Med.Chem.，14，
1054（1971）があり、主として降圧作用を示す３
―インドールエチルアミン誘導体を開示してい
る。なかでも３―〔２―（４―〔３―インドール
カルボキサミド〕ピペリジノ）エチル〕インドー
ルが近似するものであるが、この化合物は降圧作
用、抗ヒスタミン作用を有するとされている。ま
た、３―〔２―（４―ベンズアミドピペリジノ）
エチル〕インドール（インドラミン）が強い降圧
作用を示す化合物として選択されており、抗ヒス
タミン作用、抗けいれん作用も示すとされてい
る。 一方、本発明化合物は、血圧低下作用、抗ヒス
タミン作用を全く示さず、強い抗ドパミン作用を
有し、抗分裂病薬としての有用性を持つものであ
る。それ故、本発明化合物は該先行技術の示唆外
にある。実際、前述の化合物は、抗ドパミン作用
の指標であるアポモルフイン拮抗作用を示さない
か、また本発明者らの検討した結果、インドラミ
ンのように弱い抗アポモルフイン作用を有するこ
とが見い出されたものでも、その用量以下で強い
血圧低下作用を示すことから、本発明の目的にお
ける有用性は少ない。 次に本発明化合物のすぐれた薬理効果を示す。 (1) 抗アポモルフイン作用（マウス） dd系雄性マウスを１群５匹として使用した。
被検薬を経口投与して60分後に、塩酸アポモルフ
イン0.5mg／Kgを皮下投与し、直後から20分間の
運動量をアニメツクス（米国コロンバス社製）を
用いて測定した。各群３回のくり返しを行い、対
照群の運動量を50％低下させる被検薬用量を、
ED50値としてグラフ的に求めた。 結果を次表に示す。
導体およびその酸付加塩に関する。 上記式中、R1は水素、低級アルキル基（メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチルなどの炭素数１〜４個の直鎖または分
枝アルキル基。以下同じ意味で用いる）、または
ベンゼン環上にハロゲン（フツ素、塩素、臭素な
ど。以下同じ意味で用いる）を有していてもよい
フエニル基もしくはフエニル低級アルキル基（フ
エニル、ｐ―フルオロフエニル、ｐ―クロロフエ
ニル、ｏ―クロロフエニル、ベンジル、フエネチ
ル、ｐ―フルオロベンジルなど）を、R2は水素
または低級アルキル基を、R3は水素、ハロゲン、
低級アルキル基、水酸基または低級アルコキシ基
（メトキシ、エトキシなど）を、R4は水素、低級
アルキル基、シクロアルキル基（シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチルなど）、アリル基、または
ベンゼン環上にハロゲンもしくはα位にメチルを
有していてもよいベンジル基（ベンジル、ｐ―ク
ロロベンジル、ｍ―クロロベンジル、ｏ―クロロ
ベンジル、ｐ―フルオロベンジル、ｐ―ブロモベ
ンジル、α―メチルベンジル、ｐ―フルオロ―α
―メチルベンジルなど）を、R5は水素または低
級アルキル基を、ｍは０または１を、ｎは１〜３
の整数を示す。 一般式（）の本発明化合物は、たとえば、一
般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる３―インドールカルボン酸またはそ
の反応性誘導体と、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。ただし、
R4は水素ではない。） で表わされる化合物を反応させることにより製造
される。 本方法は本質的にはアミド化に属するものであ
るから、それ自体公知のアミド化法、ペプチド合
成法などが準用できる。 たとえば、一般式（）の化合物が遊離のカル
ボン酸である場合、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、四塩化チタン、ハロゲン化リン（たとえ
ば、三塩化リン、オキシ塩化リン）、ジフエニル
ホスホリルアジドなどの縮合剤の存在下に、不活
性溶媒中、冷却下または室温ないし加温下に反応
させる。 一般式（）のカルボン酸の反応性誘導体とし
て、酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミドなど）
あるいは混合酸無水物（低級アルキル炭酸混合酸
無水物、アルキルリン酸混合酸無水物など）を用
いる場合、反応は、不活性溶媒中で、好ましくは
トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基ある
いは重曹、炭酸アルカリ、苛性アルカリなどの無
機塩基の脱酸剤の存在下に、冷却下〜加温下に行
なわれる。その他該反応性誘導体として低級アル
キルエステルあるいは、いわゆる活性エステル
（ｐ―ニトロフエニルエステル、ｐ―ニトロベン
ジルエステル、ｐ―クロロフエニルエステルな
ど）を用いる場合、反応は、不活性溶媒中、所望
によつてはナトリウムアルコキサイドなどの強塩
基触媒の存在下に、室温〜加熱還流下に行なわれ
る。 R3が水酸基である一般式（）の化合物にあ
つては、あらかじめ該水酸基を、低級アルコキシ
基、ベンジルオキシ基、テトラヒドロピラニルオ
キシ基、低級アルカノイルオキシ基、ベンゾイル
オキシ基などの保護された型に誘導したのち、前
述のアミド化反応を行い、次いで適宜、酸あるい
はアルカリで処理するか、パラジウム炭素、酸化
白金などを触媒として接触的水素化分解を行なう
ことにより水酸基を有する目的物を得ることがで
きる。 一般式（）において、R4が水素である化合
物は、R4がメチルまたはベンジルである化合物
を、臭化水素酸で、好ましくは酢酸中で処理する
か、R4がベンジルである化合物を、パラジウム
炭素、ラネ―ニツケル、酸化白金などの金属触媒
の存在下、不活性溶媒中で、接触的水素化分解を
行うことによつて製造される。 一般式（）において、R4が水素である化合
物は、一般式 R6―Ｘ （） （式中、R6は水素以外のR4と同義であり、Ｘ
は塩素、臭素、ヨウ素、トシルオキシなどの反応
性の原子または基を示す。） で表わされる化合物とを反応させることにより、
一般式（）においてR4がR6に相当する化合物
に導くこともできる。 一般式（）において、R5が水素である化合
物は、不活性溶媒中で、水素化ナトリウム、ナト
リウムアミドなどで処理したのち、低級アルキル
ハライド、低級アルカノールのｐ―トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸や硫酸とのエステルな
どのアルキル化剤と反応させることによつて、
R5が低級アルキル基である化合物に変換するこ
とができる。 上記各反応に用いられる不活性溶媒とは、たと
えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、アセ
トン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドまたは
これらの混合溶媒があげられるが、これらに限定
されるもではない。 本発明化合物のうち、化合物（）においてキ
ラルな炭素を有する群は、ラセミ混合物として得
られる。ラセミ混合物は、所望により、その塩基
性を利用して光学活性な酸（酒石酸、ジベンゾイ
ル酒石酸、マンデル酸、10―カンフア―スルホン
酸など）を用いて常法により光学分割することが
できる。また、あらかじめ調製した光学活性な化
合物（）を原料として用いることにより、所望
する立体配置を有する目的化合物（）を立体選
択的に製造することができる。 かくして得られる一般式（）の化合物は、生
理学的に許容しうる酸類と、たとえば、塩酸、臭
化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸などの無機酸ある
いはｐ―トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマール酸、
酒石酸などの有機酸と酸付加塩とすることができ
る。 本発明の意図するところは、精神身体疾患およ
び精神障害を治療するに有用な、特に抗分裂病薬
として優れた前記一般式（）の化合物を提供す
ることにある。 近年スルピリドに代表されるベンズアミド系の
薬物が、抗精神分裂病薬として使用され、従来の
ハロペリドールなどのブチロフエノン系、あるい
はクロルプロマジンなどのフエノチアジン系の同
効薬剤と異り、錐体外路系の副作用が少く、カタ
レプシー惹起性も弱いことが知られている。一
方、スルピリドは経口投与では、吸収率が低く、
血液脳関門を通過しにくいことも報告されてい
る。 本発明者らは、前記ベンズアミド系薬物がドパ
ミン拮抗作用を主作用として有しておることか
ら、そのフエニル部を、セロトニンの母核である
インドールに変換した一連の３―インドールカル
ボキサミド類の生理活性に興味を持ち研究を行つ
た。その結果、前記一般式（）で表わされる化
合物が、経口吸収、血液脳関門透過性ともにすぐ
れ、辺縁系に選択性のある強い抗ドパミン活性を
有し、さらにセロトニン、ノルアドレナリン拮抗
作用も有することを見い出し、本発明を完成する
に至つた。 かくして本発明の化合物は、抗精神分裂病薬、
抗不安薬などの精神障害治療薬として、また、
胃、十二指腸潰瘍などの精神身体疾患の治療ある
いは鎮吐剤などの医薬として有用である。 本発明化合物を医薬として用いる場合には、適
宜、賦型剤、増量剤、稀釈剤、溶解補助剤などを
用いて、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤あ
るいは注射剤として投与される。その用量は、選
択する化合物、疾病の重症度、年齢などで異る
が、通常成人一回あたり、0.1〜10mg／Kgである。 本発明化合物に関連する先行技術としては、米
国特許第3527761号あるいはJ.Med.Chem.，14，
1054（1971）があり、主として降圧作用を示す３
―インドールエチルアミン誘導体を開示してい
る。なかでも３―〔２―（４―〔３―インドール
カルボキサミド〕ピペリジノ）エチル〕インドー
ルが近似するものであるが、この化合物は降圧作
用、抗ヒスタミン作用を有するとされている。ま
た、３―〔２―（４―ベンズアミドピペリジノ）
エチル〕インドール（インドラミン）が強い降圧
作用を示す化合物として選択されており、抗ヒス
タミン作用、抗けいれん作用も示すとされてい
る。 一方、本発明化合物は、血圧低下作用、抗ヒス
タミン作用を全く示さず、強い抗ドパミン作用を
有し、抗分裂病薬としての有用性を持つものであ
る。それ故、本発明化合物は該先行技術の示唆外
にある。実際、前述の化合物は、抗ドパミン作用
の指標であるアポモルフイン拮抗作用を示さない
か、また本発明者らの検討した結果、インドラミ
ンのように弱い抗アポモルフイン作用を有するこ
とが見い出されたものでも、その用量以下で強い
血圧低下作用を示すことから、本発明の目的にお
ける有用性は少ない。 次に本発明化合物のすぐれた薬理効果を示す。 (1) 抗アポモルフイン作用（マウス） dd系雄性マウスを１群５匹として使用した。
被検薬を経口投与して60分後に、塩酸アポモルフ
イン0.5mg／Kgを皮下投与し、直後から20分間の
運動量をアニメツクス（米国コロンバス社製）を
用いて測定した。各群３回のくり返しを行い、対
照群の運動量を50％低下させる被検薬用量を、
ED50値としてグラフ的に求めた。 結果を次表に示す。
【表】
実施例 １
２―メチルインドール―３―カルボン酸８ｇ、
１―エチル―２―ピロリジニルメチルアミン６ｇ
をテトラヒドロフラン140mlに溶かし、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド9.5ｇを加えて、1.5時間
加熱還流させる。冷後析出したジシクロヘキシル
尿素を去し、液を濃縮する。残査に酢酸エチ
ル20mlを加えて結晶化させ、これを吸引取す
る。酢酸エチルから再結晶すると、融点132〜135
℃を示す白色の結晶として、Ｎ―（１―エチル―
２―ピロリジニルメチル）―２―メチルインドー
ル―３―カルボキサミド10ｇが得られる。 実施例 ２ ５―フルオロ―２―メチルインドール―３―カ
ルボン酸16ｇをテトラヒドロフラン260mlに溶か
し、４―アミノ―１―ベンジルピペリジン16ｇ、
ジシクロヘキシルカルボジイミド19ｇを加えて、
３時間加熱還流させる。放冷後析出したジシクロ
ヘキシル尿素を去し、液を濃縮する。残査に
テトラヒドロフラン70mlを加えて、室温で撹拌
し、不溶のジシクロヘキシル尿素を去する。
液を濃縮し、ヘキサンで処理すると結晶化するの
で、これを取し、酢酸エチルから再結晶する
と、融点166〜169℃のＮ―（１―ベンジル―４―
ピペリジル）―５―フルオロ―２―メチルインド
ール―３―カルボキサミド22.5ｇが得られる。 実施例 ３ ５―フルオロインドール―３―カルボン酸5.1
ｇをテトラヒドロフラン150mlに溶かし、４―ア
ミノ―１―ベンジルピペリジン5.5ｇ、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド5.8ｇを加え、水浴上で
３時間加熱、還流させる。反応終了後、析出した
ジシクロヘキシル尿素と目的物の一部を過し、
混合物は熱テトラヒドロフラン200mlに懸濁、撹
拌し、不溶のジシクロヘキシル尿素を吸引去す
る。液を集めて濃縮し、残査に酢酸エチルを加
えて結晶化させ取すると、Ｎ―（１―ベンジル
―４―ピペリジル）―５―フルオロインドール―
３―カルボキサミド8.3ｇが得られる。本品を酢
酸エチル・エタノールの混合溶媒から再結晶する
と、融点215〜217℃を示す。 実施例 ４ ５―フルオロ―１，２―ジメチルインドール―
３―カルボン酸2.5ｇをベンゼン40mlに懸濁し、
塩化チオニル３ｇを加えてから、４時間加熱還流
させる。冷後減圧濃縮し、残油にヘキサンを加え
る。晶出した酸クロリドを取し、４―アミノ―
１―ベンジルピペリジン５ｇとベンゼン100mlの
溶液に氷冷下に加えたのち、室温で１時間、溶媒
還流下に１時間撹拌する。冷後析出した原料アミ
ンの塩酸塩を去し、液を水洗した後、有機層
を分取、乾燥後、濃縮する。残査にイソプロピル
エーテルを加えて結晶化させ、これを吸引取す
る。酢酸エチルから再結すると、融点169〜172℃
のＮ―（１―ベンジル―４―ピペリジル）―５―
フルオロ―１，２―ジメチルインドール―３―カ
ルボキサミドが得られる。 実施例 ５ １―ベンジル―５―フルオロ―２―メチルイン
ドール―３―カルボン酸1.5ｇを酢酸エチル30ml
に加え、次いで塩化チオニル0.8mlを加えて３時
間加熱還流させる。濃縮後、酢酸エチル80mlを加
えた液に、ピリジン１ml、４―アミノ―１―ベン
ジルピペリジン1.1ｇを加えて室温で２時間撹拌
する。冷後析出した結晶を取し、母液は濃縮
し、少量の酢酸エチルで結晶化させ、第２結晶を
取する。合計2.3ｇの粗結晶を得るが、塩酸塩
が混入しているため、一度メタノールに溶かし、
アンモニア水でアルカリ性とし、析出した結出し
た結晶を取する。これをメタノールから再結す
ると、融点194〜195℃の１―ベンジル―Ｎ―（１
―ベンジル―４―ピペリジル）―５―フルオロ―
２―メチルインドール―３―カルボキサミドが得
られる。 実施例 ６ Ｎ―（１―ベンジル―４―ピペリジル）―１―
ブチル―５―ヒドロキシ―２―メチルインドール
―３―カルボキサミド９ｇをメタノール100mlに
溶かし、18％アルコール塩酸５ｇ、10％パラジウ
ム炭素４ｇを加え、常圧で、６時間接触水素化分
解を行う。触媒を去し、母液を減圧下に濃縮
し、残査を酢酸エチルで処理する。生成した結晶
を取し、エタノールから再結晶すると、融点
164〜168℃の１―ブチル―５―ヒドロキシ―２―
メチル―Ｎ―（４―ピペリジル）インドール―３
―カルボキサミド・塩酸塩４ｇが得られる。 上記実施例と同様にして、たとえば次のインド
ール―３―カルボキサミドが製造される。 (7) Ｎ―（１―ベンジル―４―ピペリジル）―２
―メチルインドール―３―カルボキサミド、融
点150〜153℃ (8) Ｎ―（１―ベンジル―４―ピペリジル）イン
ドール―３―カルボキサミド、融点214〜216℃ (9) ５―クロロ―Ｎ―（１―エチル―２―ピロリ
ジニルメチル）―２―メチルインドール―３―
カルボキサミド、融点125〜128℃ (10) Ｎ―（１―エチル―２―ピロリジニルメチ
ル）―５―フルオロ―２―メチルインドール―
３―カルボキサミド、融点130〜132℃ (11) Ｎ―（１―ベンジル―２―ピロリジニルメチ
ル）―５―フルオロ―２―メチルインドール―
３―カルボキサミド、融点175〜178℃ (12) Ｎ―（１―ベンジル―３―ピロリジニル）―
５―フルオロ―２―メチルインドール―３―カ
ルボキサミド、融点162〜164℃ (13) Ｎ―〔１―（ｐ―クロロベンジル）―４―
ピペリジル〕―５―フルオロ―２―メチルイン
ドール―３―カルボキサミド、融点175〜178℃ (14) ５―フルオロ―Ｎ―〔１―ｐ―フルオロベ
ンジル）―４―ピペリジル〕―２―メチルイン
ドール―３―カルボキサミド、融点179〜182℃ (15) ５―フルオロ―Ｎ―（１―イソブチル―４
―ピペリジル）―２―メチルインドール―３―
カルボキサミド、融点169〜173℃ (16) ５―フルオロ―２―メチル―Ｎ―（１―メ
チル―４―ピペリジル）インドール―３―カル
ボキサミド、融点175〜179℃ (17) ５―フルオロ―２―メチル―Ｎ―〔１―
（α―メチルベンジル）―４―ピペリジル〕イ
ンドール―３―カルボキサミド、融点192〜194
℃ (18) Ｎ―〔１―（ｍ―クロロベンジル）―４―
ピペリジル〕―５―フルオロ―２―メチルイン
ドール―３―カルボキサミド、融点149〜152℃ (19) Ｎ―〔１―（ｏ―クロロベンジル）―４―
ピペリジル〕―５―フルオロ―２―メチルイン
ドール―３―カルボキサミド、融点187〜189℃ (20) Ｎ―（１―アリル―４―ピペリジル）―５
―フルオロ―２―メチルインドール―３―カル
ボキサミド、融点150〜152℃ (21) Ｎ―（１―ベンジル―４―ピペリジル）―
５―ヒドロキシ―２―メチルインドール―３―
カルボキサミド、融点229〜232℃（分解） (22) Ｎ―（１―ベンジル―４―ピペリジル）―
２，５―ジメチルインドール―３―カルボキサ
ミド、融点230〜233℃（分解） (23) Ｎ―（１―ベンジル―４―ピペリジル）―
５―メトキシ―２―メチルインドール―３―カ
ルボキサミド、融点185〜188℃ (24) Ｎ―（１―ベンジル―４―ピペリジル）―
５―フルオロ―Ｎ，２―ジメチルインドール―
３―カルボキサミド、塩酸塩の融点266〜268℃
（分解） (25) ５―フルオロ―Ｎ―（４―ピペリジル）イ
ンドール―３―カルボキサミド、融点235〜237
℃ (26) ５―ヒドロキシ―２―メチル―Ｎ―（４―
ピペリジル）インドール―３―カルボキサミ
ド、１水和物の融点190〜196℃（分解） (27) Ｎ―（１―シクロヘキシル―２―ピロリジ
ニルメチル）―５―フルオロ―２―メチルイン
ドール―３―カルボキサミド、融点159〜163℃ (28) ５―フルオロ―Ｎ―（１―イソブチル―２
―ピロリジニルメチル）―２―メチルインドー
ル―３―カルボキサミド、融点156〜159℃ (29) Ｎ―（１―ブチル―２―ピロリジニルメチ
ル）―５―フルオロ―２―メチルインドール―
３―カルボキサミド、融点160〜163℃ (30) Ｎ―（１―ベンジル―４―ピペリジル）―
５―フルオロ―２―メチル―１―フエニルイン
ドール―３―カルボキサミド、融点129〜131℃ (31) Ｎ―（１―ベンジル―４―ピペリジル）―
５―フルオロ―１―（ｐ―フルオロフエニル）
―２―メチルインドール―３―カルボキサミ
ド、 (32) ５―フルオロ―２―メチル―Ｎ―（４―ピ
ペリジル）インドール―３―カルボキサミド。
１―エチル―２―ピロリジニルメチルアミン６ｇ
をテトラヒドロフラン140mlに溶かし、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド9.5ｇを加えて、1.5時間
加熱還流させる。冷後析出したジシクロヘキシル
尿素を去し、液を濃縮する。残査に酢酸エチ
ル20mlを加えて結晶化させ、これを吸引取す
る。酢酸エチルから再結晶すると、融点132〜135
℃を示す白色の結晶として、Ｎ―（１―エチル―
２―ピロリジニルメチル）―２―メチルインドー
ル―３―カルボキサミド10ｇが得られる。 実施例 ２ ５―フルオロ―２―メチルインドール―３―カ
ルボン酸16ｇをテトラヒドロフラン260mlに溶か
し、４―アミノ―１―ベンジルピペリジン16ｇ、
ジシクロヘキシルカルボジイミド19ｇを加えて、
３時間加熱還流させる。放冷後析出したジシクロ
ヘキシル尿素を去し、液を濃縮する。残査に
テトラヒドロフラン70mlを加えて、室温で撹拌
し、不溶のジシクロヘキシル尿素を去する。
液を濃縮し、ヘキサンで処理すると結晶化するの
で、これを取し、酢酸エチルから再結晶する
と、融点166〜169℃のＮ―（１―ベンジル―４―
ピペリジル）―５―フルオロ―２―メチルインド
ール―３―カルボキサミド22.5ｇが得られる。 実施例 ３ ５―フルオロインドール―３―カルボン酸5.1
ｇをテトラヒドロフラン150mlに溶かし、４―ア
ミノ―１―ベンジルピペリジン5.5ｇ、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド5.8ｇを加え、水浴上で
３時間加熱、還流させる。反応終了後、析出した
ジシクロヘキシル尿素と目的物の一部を過し、
混合物は熱テトラヒドロフラン200mlに懸濁、撹
拌し、不溶のジシクロヘキシル尿素を吸引去す
る。液を集めて濃縮し、残査に酢酸エチルを加
えて結晶化させ取すると、Ｎ―（１―ベンジル
―４―ピペリジル）―５―フルオロインドール―
３―カルボキサミド8.3ｇが得られる。本品を酢
酸エチル・エタノールの混合溶媒から再結晶する
と、融点215〜217℃を示す。 実施例 ４ ５―フルオロ―１，２―ジメチルインドール―
３―カルボン酸2.5ｇをベンゼン40mlに懸濁し、
塩化チオニル３ｇを加えてから、４時間加熱還流
させる。冷後減圧濃縮し、残油にヘキサンを加え
る。晶出した酸クロリドを取し、４―アミノ―
１―ベンジルピペリジン５ｇとベンゼン100mlの
溶液に氷冷下に加えたのち、室温で１時間、溶媒
還流下に１時間撹拌する。冷後析出した原料アミ
ンの塩酸塩を去し、液を水洗した後、有機層
を分取、乾燥後、濃縮する。残査にイソプロピル
エーテルを加えて結晶化させ、これを吸引取す
る。酢酸エチルから再結すると、融点169〜172℃
のＮ―（１―ベンジル―４―ピペリジル）―５―
フルオロ―１，２―ジメチルインドール―３―カ
ルボキサミドが得られる。 実施例 ５ １―ベンジル―５―フルオロ―２―メチルイン
ドール―３―カルボン酸1.5ｇを酢酸エチル30ml
に加え、次いで塩化チオニル0.8mlを加えて３時
間加熱還流させる。濃縮後、酢酸エチル80mlを加
えた液に、ピリジン１ml、４―アミノ―１―ベン
ジルピペリジン1.1ｇを加えて室温で２時間撹拌
する。冷後析出した結晶を取し、母液は濃縮
し、少量の酢酸エチルで結晶化させ、第２結晶を
取する。合計2.3ｇの粗結晶を得るが、塩酸塩
が混入しているため、一度メタノールに溶かし、
アンモニア水でアルカリ性とし、析出した結出し
た結晶を取する。これをメタノールから再結す
ると、融点194〜195℃の１―ベンジル―Ｎ―（１
―ベンジル―４―ピペリジル）―５―フルオロ―
２―メチルインドール―３―カルボキサミドが得
られる。 実施例 ６ Ｎ―（１―ベンジル―４―ピペリジル）―１―
ブチル―５―ヒドロキシ―２―メチルインドール
―３―カルボキサミド９ｇをメタノール100mlに
溶かし、18％アルコール塩酸５ｇ、10％パラジウ
ム炭素４ｇを加え、常圧で、６時間接触水素化分
解を行う。触媒を去し、母液を減圧下に濃縮
し、残査を酢酸エチルで処理する。生成した結晶
を取し、エタノールから再結晶すると、融点
164〜168℃の１―ブチル―５―ヒドロキシ―２―
メチル―Ｎ―（４―ピペリジル）インドール―３
―カルボキサミド・塩酸塩４ｇが得られる。 上記実施例と同様にして、たとえば次のインド
ール―３―カルボキサミドが製造される。 (7) Ｎ―（１―ベンジル―４―ピペリジル）―２
―メチルインドール―３―カルボキサミド、融
点150〜153℃ (8) Ｎ―（１―ベンジル―４―ピペリジル）イン
ドール―３―カルボキサミド、融点214〜216℃ (9) ５―クロロ―Ｎ―（１―エチル―２―ピロリ
ジニルメチル）―２―メチルインドール―３―
カルボキサミド、融点125〜128℃ (10) Ｎ―（１―エチル―２―ピロリジニルメチ
ル）―５―フルオロ―２―メチルインドール―
３―カルボキサミド、融点130〜132℃ (11) Ｎ―（１―ベンジル―２―ピロリジニルメチ
ル）―５―フルオロ―２―メチルインドール―
３―カルボキサミド、融点175〜178℃ (12) Ｎ―（１―ベンジル―３―ピロリジニル）―
５―フルオロ―２―メチルインドール―３―カ
ルボキサミド、融点162〜164℃ (13) Ｎ―〔１―（ｐ―クロロベンジル）―４―
ピペリジル〕―５―フルオロ―２―メチルイン
ドール―３―カルボキサミド、融点175〜178℃ (14) ５―フルオロ―Ｎ―〔１―ｐ―フルオロベ
ンジル）―４―ピペリジル〕―２―メチルイン
ドール―３―カルボキサミド、融点179〜182℃ (15) ５―フルオロ―Ｎ―（１―イソブチル―４
―ピペリジル）―２―メチルインドール―３―
カルボキサミド、融点169〜173℃ (16) ５―フルオロ―２―メチル―Ｎ―（１―メ
チル―４―ピペリジル）インドール―３―カル
ボキサミド、融点175〜179℃ (17) ５―フルオロ―２―メチル―Ｎ―〔１―
（α―メチルベンジル）―４―ピペリジル〕イ
ンドール―３―カルボキサミド、融点192〜194
℃ (18) Ｎ―〔１―（ｍ―クロロベンジル）―４―
ピペリジル〕―５―フルオロ―２―メチルイン
ドール―３―カルボキサミド、融点149〜152℃ (19) Ｎ―〔１―（ｏ―クロロベンジル）―４―
ピペリジル〕―５―フルオロ―２―メチルイン
ドール―３―カルボキサミド、融点187〜189℃ (20) Ｎ―（１―アリル―４―ピペリジル）―５
―フルオロ―２―メチルインドール―３―カル
ボキサミド、融点150〜152℃ (21) Ｎ―（１―ベンジル―４―ピペリジル）―
５―ヒドロキシ―２―メチルインドール―３―
カルボキサミド、融点229〜232℃（分解） (22) Ｎ―（１―ベンジル―４―ピペリジル）―
２，５―ジメチルインドール―３―カルボキサ
ミド、融点230〜233℃（分解） (23) Ｎ―（１―ベンジル―４―ピペリジル）―
５―メトキシ―２―メチルインドール―３―カ
ルボキサミド、融点185〜188℃ (24) Ｎ―（１―ベンジル―４―ピペリジル）―
５―フルオロ―Ｎ，２―ジメチルインドール―
３―カルボキサミド、塩酸塩の融点266〜268℃
（分解） (25) ５―フルオロ―Ｎ―（４―ピペリジル）イ
ンドール―３―カルボキサミド、融点235〜237
℃ (26) ５―ヒドロキシ―２―メチル―Ｎ―（４―
ピペリジル）インドール―３―カルボキサミ
ド、１水和物の融点190〜196℃（分解） (27) Ｎ―（１―シクロヘキシル―２―ピロリジ
ニルメチル）―５―フルオロ―２―メチルイン
ドール―３―カルボキサミド、融点159〜163℃ (28) ５―フルオロ―Ｎ―（１―イソブチル―２
―ピロリジニルメチル）―２―メチルインドー
ル―３―カルボキサミド、融点156〜159℃ (29) Ｎ―（１―ブチル―２―ピロリジニルメチ
ル）―５―フルオロ―２―メチルインドール―
３―カルボキサミド、融点160〜163℃ (30) Ｎ―（１―ベンジル―４―ピペリジル）―
５―フルオロ―２―メチル―１―フエニルイン
ドール―３―カルボキサミド、融点129〜131℃ (31) Ｎ―（１―ベンジル―４―ピペリジル）―
５―フルオロ―１―（ｐ―フルオロフエニル）
―２―メチルインドール―３―カルボキサミ
ド、 (32) ５―フルオロ―２―メチル―Ｎ―（４―ピ
ペリジル）インドール―３―カルボキサミド。
１ 一般式（）または（）
【式】
【式】
［式中、R1およびR2は、アシル基または環状
エーテル基；
エーテル基；
【式】（ｎは１または
Claims (1)
- いベンジル基を、R5は水素または低級アルキル
基を、ｍは０または１を、ｎは１〜３の整数を示
す。） で表わされるインドール―３―カルボキサミド誘
導体またはその酸付加塩。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58232514A JPS60123485A (ja) | 1983-12-08 | 1983-12-08 | インド−ル−３−カルボキサミド誘導体 |
| CA000468964A CA1279319C (en) | 1983-12-08 | 1984-11-29 | N-piperidyl or pyrrolidinylmethyl-indole-3-carboxamide |
| DE8484114878T DE3462504D1 (de) | 1983-12-08 | 1984-12-06 | Indole-3-carboxamide derivatives |
| AT84114878T ATE25682T1 (de) | 1983-12-08 | 1984-12-06 | Indol-3-carboxamid-derivate. |
| EP84114878A EP0144986B1 (en) | 1983-12-08 | 1984-12-06 | Indole-3-carboxamide derivatives |
| US06/679,437 US4616009A (en) | 1983-12-08 | 1984-12-07 | Neuroleptic indole-3-carboxamide derivatives |
| ES538418A ES8604571A1 (es) | 1983-12-08 | 1984-12-07 | Un derivado de indol-3-carboxamida |
| KR1019840007753A KR910006863B1 (ko) | 1983-12-08 | 1984-12-07 | 인돌-3-카르복사미드 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58232514A JPS60123485A (ja) | 1983-12-08 | 1983-12-08 | インド−ル−３−カルボキサミド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60123485A JPS60123485A (ja) | 1985-07-02 |
| JPS6348272B2 true JPS6348272B2 (ja) | 1988-09-28 |
Family
ID=16940520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58232514A Granted JPS60123485A (ja) | 1983-12-08 | 1983-12-08 | インド−ル−３−カルボキサミド誘導体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4616009A (ja) |
| EP (1) | EP0144986B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60123485A (ja) |
| KR (1) | KR910006863B1 (ja) |
| AT (1) | ATE25682T1 (ja) |
| CA (1) | CA1279319C (ja) |
| DE (1) | DE3462504D1 (ja) |
| ES (1) | ES8604571A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0255357U (ja) * | 1988-10-07 | 1990-04-20 | ||
| JPH03206584A (ja) * | 1990-01-09 | 1991-09-09 | Nec Home Electron Ltd | Ｉｃカードのロック機構 |
| JP3037108U (ja) * | 1996-10-22 | 1997-05-06 | カシオ計算機株式会社 | 電子機器におけるロック機構 |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8814277D0 (en) * | 1988-06-16 | 1988-07-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| NZ230068A (en) * | 1988-07-29 | 1991-07-26 | Dainippon Pharmaceutical Co | Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions |
| US5166341A (en) * | 1988-07-29 | 1992-11-24 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-amino-1,4-hexahydro-1H-diazepine derivatives |
| CA2030051C (en) * | 1989-11-17 | 2001-08-07 | Haruhiko Kikuchi | Indole derivatives |
| US5189054A (en) * | 1990-11-02 | 1993-02-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 3-amidoindolyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| CA2054339C (en) * | 1990-11-02 | 2002-12-24 | Francesco G. Salituro | 3-amidoindolyl derivatives |
| GB9103862D0 (en) * | 1991-02-25 | 1991-04-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5998409A (en) * | 1992-03-12 | 1999-12-07 | Smithkline Beecham Plc | Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists |
| US5852014A (en) * | 1992-03-12 | 1998-12-22 | Smithkline Beecham P.L.C. | Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists |
| JPWO2003024930A1 (ja) * | 2001-09-10 | 2004-12-24 | メルシャン株式会社 | ピペコリン酸アミド誘導体の製造方法 |
| EP1644362A2 (en) * | 2003-07-02 | 2006-04-12 | Sugen, Inc. | Indolinone hydrazides as c-met inhibitors |
| GB2431927B (en) * | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| CN101331117B (zh) * | 2005-11-04 | 2012-09-05 | 阿米拉制药公司 | 5-脂氧合酶活化蛋白（flap）抑制剂 |
| US7977359B2 (en) * | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US8399666B2 (en) * | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US20070244128A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-10-18 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |
| US20070225285A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-09-27 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |
| US20070219206A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-09-20 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |
| TW200920369A (en) * | 2007-10-26 | 2009-05-16 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor |
| CN102137858B (zh) * | 2008-05-23 | 2014-07-23 | 潘米拉制药有限责任公司 | 5-脂氧合酶-活化蛋白抑制剂 |
| US8546431B2 (en) | 2008-10-01 | 2013-10-01 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| EA033826B1 (ru) | 2015-09-10 | 2019-11-29 | Suven Life Sciences Ltd | Производные фториндола в качестве положительных аллостерических модуляторов мускаринового рецептора m1 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1173148A (fr) * | 1956-03-19 | 1959-02-20 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de l'indole et leur préparation |
| US3136770A (en) * | 1960-04-01 | 1964-06-09 | Neisler Lab Inc | Indolyl substituted piperidines |
| US3238215A (en) * | 1963-10-17 | 1966-03-01 | Sterling Drug Inc | 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines |
| GB1273563A (en) * | 1968-07-24 | 1972-05-10 | Wyeth John & Brother Ltd | Indoles |
| GB1345872A (en) * | 1970-09-03 | 1974-02-06 | Wyeth John & Brother Ltd | Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives |
| GB1543619A (en) * | 1976-03-12 | 1979-04-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Process for preparing 3-(heterocycloalkyl)-indole derivatives |
-
1983
- 1983-12-08 JP JP58232514A patent/JPS60123485A/ja active Granted
-
1984
- 1984-11-29 CA CA000468964A patent/CA1279319C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-06 EP EP84114878A patent/EP0144986B1/en not_active Expired
- 1984-12-06 AT AT84114878T patent/ATE25682T1/de active
- 1984-12-06 DE DE8484114878T patent/DE3462504D1/de not_active Expired
- 1984-12-07 US US06/679,437 patent/US4616009A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-07 ES ES538418A patent/ES8604571A1/es not_active Expired
- 1984-12-07 KR KR1019840007753A patent/KR910006863B1/ko not_active Expired
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0255357U (ja) * | 1988-10-07 | 1990-04-20 | ||
| JPH03206584A (ja) * | 1990-01-09 | 1991-09-09 | Nec Home Electron Ltd | Ｉｃカードのロック機構 |
| JP3037108U (ja) * | 1996-10-22 | 1997-05-06 | カシオ計算機株式会社 | 電子機器におけるロック機構 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES538418A0 (es) | 1986-02-01 |
| ES8604571A1 (es) | 1986-02-01 |
| EP0144986B1 (en) | 1987-03-04 |
| EP0144986A3 (en) | 1985-07-24 |
| DE3462504D1 (de) | 1987-04-09 |
| CA1279319C (en) | 1991-01-22 |
| KR850004482A (ko) | 1985-07-15 |
| JPS60123485A (ja) | 1985-07-02 |
| ATE25682T1 (de) | 1987-03-15 |
| EP0144986A2 (en) | 1985-06-19 |
| US4616009A (en) | 1986-10-07 |
| KR910006863B1 (ko) | 1991-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS60123485A (ja) | インド−ル−３−カルボキサミド誘導体 | |
| JP4184378B2 (ja) | ジペプチジルペプチダーゼｉｖを阻害する化合物 | |
| US4289772A (en) | 1-Piperidinophthalazines as cardiac stimulants | |
| JPS6119630B2 (ja) | ||
| DE69105659T2 (de) | 3-Arylindol- und 3-Arylindazolderivate. | |
| JPH07113013B2 (ja) | 新規なピペリジン、テトラヒドロピリジンおよびピロリジン誘導体およびこれらを含有する製薬組成物 | |
| CN1027506C (zh) | 新的2，9-二取代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备方法 | |
| JPH07291969A (ja) | ３−インドリルピペリジン | |
| JPH03223278A (ja) | テトラヒドロベンズイミダゾール誘導体 | |
| CN1368969A (zh) | 作为抗组胺剂和抗过敏剂的吲哚基哌啶衍生物 | |
| JPS6126782B2 (ja) | ||
| TW200526573A (en) | Organic compounds | |
| JPS64396B2 (ja) | ||
| JPH07505868A (ja) | 置換フェニルカルバメート類および尿素類 | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| TW200800194A (en) | Kinase inhibitors | |
| JPH0832689B2 (ja) | 新規ベンゾイソオキサゾールおよびベンゾイソチアゾール化合物、その製造法ならびに医薬品組成物 | |
| US6391896B1 (en) | 3-Tetrahydropyridin-4-yl indoles for treatment of psychotic disorders | |
| JPH08283262A (ja) | ４−インドリルピペラジニル誘導体 | |
| JP2005089298A (ja) | ナフタレン化合物及びその医薬用途 | |
| JPH111472A (ja) | ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| RU2175970C2 (ru) | Производные пиперидинилметилоксазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| WO2008033513A1 (en) | ISOXAZOLINE ALPHA 1a/1d ADRENORECEPTOR ANTAGONISTS | |
| JP2004520348A (ja) | Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジン誘導体 | |
| JPS6335562A (ja) | カルボスチリル誘導体 |