JPS6159305B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はトリプトホールのような１−無置換−
３−（２−ヒドロキシエチル）インドール誘導体
類製造の新しい方法に関するものである。 米国特許第3076814号明細書は水素化アルミニ
ウムリチウムを用いる３−インドールグリオキシ
ル酸類の還元による３−（２−ヒドロキシエチ
ル）インドール類の製造を記載している。又その
特許は、３−インドールグリコール酸類を与え
る、水素化ホウ素ナトリウムを用いての３−イン
ドールグリオキシル酸の部分還元を開示してお
り、又この化合物は水素化アルミニウムリチウム
を用いて更に還元して３−（２−ヒドロキシエチ
ル）インドール類にすることができると記述して
いる。 この度、ある種の溶剤中において１−無置換−
３−インドールオキシル酸エステル類及び酸ハロ
ゲン化物を水素化ホウ素アルカリ金属還元剤を用
いて還元して１−無置換−３−（２−ヒドロキシ
エチル）インドール誘導体類を一段階で生成でき
ることを見い出したのは驚くべきことである。 水素化ホウ素類を用いてトリプトホール類を与
える還元を実施できることは、本発明の新規な方
法に対して水素化アルミニウムリチウムを使用す
る公知の方法に勝る有利性を与えるものである。
例えば水素化ホウ素アルカリ金属類は比較的安全
な試薬で、そして還元も穏やかに行うことができ
る。他方、水素化アルミニウムリチウムを用いる
還元ははるかに危険である。それ故に本発明は大
規模生産に適した方法を提供する。水素化ホウ素
ナトリウムの使用はこの試薬が水素化アルミニウ
ムリチウムよりも安価であるので、特別に有利で
ある。LiAlH₄の使用よりも更に優れた点には、
水素化ホウ素還元条件では影響を受けないが、よ
り強力なLiAlH₄によれば還元されるであろうよ
うな置換基類をインドール環上に持つ可能性が含
まれる。そのような基にはアルコオキシカーボニ
ル、カルボキシ及びシアノ置換基が含まれる。 本発明の新規な方法によつて製造された３−
（２−ヒドロキシエチル）インドール類は、一般
に公知の化合物であつて、治療的に活性な化合物
の製造に有用な価値のある化学中間体である。特
に本発明の新規方法は「トリプトホール」、すな
わち、３−（２−ヒドロキシエチル）インドー
ル、製造の簡単、且つ便利な方法を提供する。 それ故に、本発明の一観点では炭素原子２〜６
個のアルカノールおよびエチレングリコールのエ
ーテル誘導体から選ばれる溶媒の存在下に１−無
置換−３−インドールグリオキシル酸エステル又
は酸ハロゲン化物を水素化ホウ素アルカリ金属を
用いて還元することからなる１−無置換−３（２
−ヒドロキシエチル）インドールの製造方法を提
供する。 本発明の好ましい実施態様において、式 （式中、R¹は水素、ハロゲン、低級アルコキシ、
低級アラルコキシ、ヒドロキシ又は低級アルキル
を表わし、そしてR²は水素、低級アルキル又は
アリールを表わす） のトリプトホール誘導体を、式、 〔式中、R¹及びR²は上記定義したもので、Ｘは例
えば塩素又は臭素のようなハロゲン又は（Ｒがア
ルキル、アリール又はアラルキル、好ましくは低
級アルキル又は低級アラルキルを表わす）OR基
である〕 の化合物を水素化ホウ素アルカリ金属で還元する
ことにより製造できる方法が提供される。 こゝに用いられた「低級アルキル」及び「低級
アルコキシ」という用語は１ないし６、好ましく
は１ないし４個の炭素原子を含有する基を意味
し、そして「低級アラルキル」又は「低級アラル
コキシ」という用語は７ないし12、好ましくは７
ないし９個の炭素原子を含有する例えば、ベンジ
ル、フエネチルのような基を意味する。 「アリール」という用語は例えばフエニルのよ
うな芳香族性を有している炭素環式又は複素環式
基を意味する。R¹の例は水素、塩素、メトキ
シ、エトキシ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル又はベンジルオキシである。好ましいR¹は
水素原子である。R²は例えば、水素、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル又は置換又は無置換フエニルであ
ることができ、そして好ましくは水素又はメチル
である。 基Ｒの例はフエニル、例えばハロゲン（例えば
塩素）、低級アルキル（例えばメチル）又は低級
アルコキシ（例えばメトキシ）によつて置換され
ているフエニルのような置換フエニル、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ベンジル、フエネチル又はフエニルに対して
と同一の基で置換されたベンジルである。Ｒが低
級アルキル又は低級アラルキルであるのが好まし
い。最も好ましいＲはメチル又はベンジルであ
る。 本発明の特別に好ましい実施態様はトリプトホ
ールを製造する新規方法を提供し、それは式 〔式中、X¹はハロゲン又は−OR⁵（式中、R⁵はア
リール、低級アルキル、又は低級アラルキルを表
わす）を表わす〕 の３−インドールグリオキシル酸エステル又は酸
ハロゲン化物を水素化ホウ素アルカリ金属で還元
することで構成される。好ましいR⁵はメチル又
はベンジルである。 本発明の新規方法に使用される水素化ホウ素ア
ルカリ金属還元剤は文献で熟知されており、例え
ば水素化ホウ素リチウム、カリウム又はナトリウ
ムであり得る。好ましい水素化ホウ素アルカリ金
属は水素化ホウ素ナトリウムであつて、そのよう
な試薬の使用は通常、エステル基を還元すること
もなく、あるいはカルボニル基をメチレン基に通
常還元することもないので、特に驚くべきことで
ある。 本発明方法の中で、還元工程に使用される補助
薬品、例えば三フツ化ホウ素のようなハロゲン化
物をその水素化ホウ素アルカリ金属と一緒に使用
することもできる。 その還元は、３−インドールグリオシル酸エス
テル又は酸ハロゲン化物と適当な溶剤の存在で水
素化ホウ素アルカリ金属とを混合し、必要ならば
その混合物を緩やかに温めて反応を開始させて好
都合に実施することができる。好適な溶剤の例に
はエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノ
ール及びｎ−ブタノールのようなアルカノールお
よびジグライム（diglyme）及びジメチトキシエ
タンのようなエチレングリコールのエーテル誘導
体がある。いずれかの初期の発熱反応が完了した
後に、その反応を完結させるのに十分なだけの時
間、その混合物を加熱又は還流させて還元を終了
させる。その反応を完結させるために用いる溶剤
によつて、例えば約78℃ないし約180℃の間の高
温に加熱する。好ましい反応温度は約80℃ないし
約120℃の間の温度である。イソプロパノールは
好ましい溶剤である。水素化ホウ素は、出発原料
のモル当り水素化ホウ素２ないし４モルのモル比
で使用するのが好ましく、最も好ましいのは、例
えば出発原料モル当り水素化ホウ素約2.2モルの
ような、２ないし３モルである。 本発明方法によつて製造された式(1)の化合物の
多くは英国特許第1375836号明細書中に記載され
ているように、治療的活性化合物の製造の出発原
料として有用である。式(1)の化合物は、又例えば
臭化物にするためにはPBr₃のような、ヒドロキ
シル／ハロゲン交換試薬を用いて２−（インドー
ル−３−イル）エチルハロゲン化物に転化させる
ことができ、その化合物は、次いで英国特許第
1218570号明細書に記載された治療的活性化合物
の製造に用いられ得る。「ヒドロキシ／ハロゲン
交換試薬」はアルコールのヒドロキシ基をハロゲ
ン原子で置換できる試薬を意味している。代表的
な例はPBr₃、PCl₃、スルホニルクロリドなどで
ある。 出発原料として使用される３−インドールグリ
オキシル酸エステル又は酸ハロゲン化物誘導体類
は公知の化合物であるか、あるいは公知の方法に
よつて製造し得る。例えばインドールをオキザリ
ルハリドと反応させて３−インドールグリオキシ
ルハリドを得、それを例えば前記のようなＲであ
る式ROHのアルコールと好ましくは塩基の存在
の下で反応させて相当する３−インドールグリオ
キシル酸エステルを得る。式ROHのアルコール
の例はメタノール、エタノール、ブチルアルコー
ル、ベンジルアルコール、ｍ−クレゾール及びそ
れに類似のものである。 次の何ら制限を与えるものではない実施例は本
発明の新規方法を明示する。温度は℃である。 実施例 １ ３−（２−ヒドロキシエチル）インドール イソプロパノール（３）、３−インドールグ
リオキシル酸メチル（305ｇ）及び水素化ホウ素
ナトリウム（125ｇ）の強くかきまぜられている
混合物を40−50゜に温め、そしてその温度に初期
発熱反応が完了するまで保持した。その混合物を
次いで４時間還流させてから冷却し、次いで水
（５）で希釈した。塩酸で酸性にした後、生成
物を二塩化メタン中に抽出した。分離した抽出液
を炭酸ナトリウム溶液で洗浄して３−インドール
酢酸を除去し、次いで水で洗浄した。溶剤を蒸発
して粗生成物をかつ色の油状物として得た。これ
を0.5−１mmの圧力で（蒸気温度160−190゜）蒸
留し、次いでトルエン（１）から結晶させて白
色ないし淡かつ色の融点57−59゜の結晶として標
題の化合物を得た。収量190ｇ（理論値の70％）。 実施例 ２ ３−（２−ヒドロキシエチル）インドール イソプロパノール（500ml）中３−インドール
グリオキシル酸イソプロピル（46.4ｇ）のかきま
ぜられている懸濁液に水素化ホウ素リチウム
（13.1ｇ）を少量ずつ添加した。得られた溶液を
還流するまで加熱し、次いで５時間かきまぜてか
ら冷却し水（２）で希釈した。混合物を塩酸で
酸性にしてから生成物を二塩化メタン中に抽出し
た。この抽出液を炭酸ナトリウム溶液次いで水で
洗浄し、次いで溶剤を減圧の下で蒸発し、得られ
た油状物をトルエン（50ml）から結晶させた。粗
製品は赤かつ色粉末で、収量25.0ｇ（78％）であ
つた。これを0.5−１mmの圧力の下で蒸留し、そ
の留出物をトルエン（100ml）から結晶させて３
−（２−ヒドロキシエチル）インドールを白色結
晶、融点57−59゜、として得た。収量20.7ｇ
（64.5％） 実施例 ３ ３−（２−ヒドロキシエチル）インドール イソプロパノール（560ml）中３−インドール
グリオキシル酸ベンジル（55.8ｇ）及び水素化ホ
ウ素ナトリウム（22.7ｇ）の懸濁液を40分間以上
をかけて還流するまで加熱した後、その温度にお
いて４時間かきまぜた。その混合物を冷却後水
（1.2）で希釈し、二塩化メタンで抽出した。そ
の抽出物を水で洗浄し、その溶剤を減圧の下で蒸
発させ粘稠な油状物を得た。この物を0.5−１mm
の圧力の下で蒸留し、蒸気温度160−190゜で留出
した部分をトルエン（100ml）から結晶させ白色
結晶、融点57−59゜の標題の化合物を得た。収量
24.3ｇ（75.5％）。 実施例 ４ ３−（２−ヒドロキシエチル）インドール イソプロパノール（500ml）中３−インドール
グリオキシル酸イソブチル（48.5ｇ）及び水素化
ホウ素ナトリウム（22.7ｇ）のかきまぜられた懸
濁液をゆつくりと還流するまで加熱し、次いで５
時間保持した。冷却した混合物を水（２）で希
釈し、次いで二塩化メタンで抽出した。その抽出
物を水で洗浄後硫酸マグネシウム上で乾燥し、次
いで減圧の下で濃縮して油状物としたところそれ
は冷却後結晶した。トルエン（100ml）から再結
晶させて融点55−56℃、クリーム色をした結晶と
して３−（２−ヒドロキシエチル）インドールを
得た。収量23.3ｇ（72.3％）。 実施例 ５ ３−（２−ヒドロキシエチル）インドール (a) ジエチルエーテル（500ml）中３−インドイ
ルグリオキシリルクロリド（104ｇ）をかきま
ぜ次いでｍ−クレゾール（108ｇ）次にピリジ
ン（79ｇ）で処理した。30分間かきまぜた後固
型生成物を過して集め、水次いでアセトニト
リルで洗浄後乾燥して融点194−７゜の黄色粉
末として３−インドリルグリオキシル酸ｍ−ク
レシルを得た。収量119ｇ（85.5％）。 (b) イソプロパノール（300ml）中３−インドリ
ルグリオキシル酸ｍ−クレシル（55.8ｇ）及び
水素化ホウ素ナトリウム（22.7ｇ）のかきまぜ
られた懸濁液をゆつくりと還流するまで加熱し
て５時間保持した。冷却した混合物を水（２
）で希釈し、塩酸で酸性にした後二塩化メタ
ンで抽出した。その抽出物を炭酸ナトリウム溶
液で洗浄後乾燥してから蒸発させて、強いクレ
ゾール臭のあるモビール油状物（mobile oil）
を得た。これを0.5−１mmの圧力の下で蒸留
し、蒸気温度160−200℃で集めた部分をトルエ
ンから結晶させて融点57−59゜の白色結晶とし
てトリプトホールを得た。収量17.5ｇ（54.5
％）。 実施例 ６ ５−ベンジルオキシ−３−（２−ヒドロキシエ
チル）インドール イソプロパノール（100ml）中５−ベンジルオ
キシインドール−３−イルグリオキシル酸メチル
（10ｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（3.7ｇ）の
懸濁液をかきまぜて５時間還流させた。冷却した
混合物を水で希釈し次いで二塩化メタンで抽出し
た。その抽出物を蒸発させて得られた黄色の油状
物をトルエン及び石油エーテルの混合物から結晶
させて、融点97−98℃の白色結晶性粉末として５
−ベンジルオキシ−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）インドールを得た。収量6.4ｇ（74％）。 実施例 ７ ３−（２−ヒドロキシエチル）インドール ジグライム（diglyme）（800ml）中水素化ホウ
素ナトリウム（22.6ｇ）の懸濁液を水冷ジヤケツ
ト付フラスコ中でかきまぜた。３−インドールグ
リオキシル酸塩化物（41.5ｇ）を注意しながら少
量ずつ添加し、その混合物を95−100゜に５時間
加熱した。冷却した混合物を水（２）で希釈し
塩酸で酸性にした後、二塩化エタンで抽出した。
その抽出物を炭酸ナトリウム溶液で、次で水で洗
浄した後、蒸発させてかつ色の油状物として粗製
トリプトホールを得た。これを0.1mmの下で蒸留
して155〜160℃で集めた留出分をトルエン（50
ml）から結晶させて融点57−59゜の白色結晶とし
て純粋なトリプトホールを得た。収量17.7ｇ。 実施例 ８ ３−（２−ヒドロキシエチル）インドール エタノール（工業用メチル変性酒精、300ml）
中水素化ホウ素ナトリウム（17.0ｇ）のかきまぜ
られている懸濁液に３−インドールグリオキシル
酸メチル（30.4ｇ）を加えた。発熱反応のため
に、その混合物の温度は20゜から45゜に上昇し
た。還流状態で５時間加熱後、その混合物を冷却
し、次いで水（２1/2）で希釈してから二塩化
メタンで抽出した。抽出物を減圧の下で油状にな
るまで濃縮し、それをトルエン（40ml）から結晶
させて気液（分配）クロマトグラフイによる純度
98％の淡黄色の粉末として標題の化合物を得た。
収量15.2ｇ。 実施例 ９ ３−（２−ヒドロキシ）−２−メチルインドール (a) ジエチルエーテル（300ml）中２−メチルイ
ンドール（32.8ｇ）溶液を30゜においてジエチ
ルエーテル（200ml）で希釈したオギザリルク
ロリド（35.0ｇ）中に加えた。１時間かきまぜ
た後で２−メチルインドールグリオキシル酸塩
化物の沈殿物を過して集め、メタノール
（300ml）で処理して２−メチルインドール−３
−イルグリオキシル酸メチルエステル（30.0
ｇ）を融点180−３゜の赤色粉末として得た。 (b) イソプロパノール（300ml）中２−（メチルイ
ンドール−３−グリオキシル酸メチル（28ｇ）
及び水素化ホウ素ナトリウム（14.5ｇ）のかき
まぜられている懸濁物を還流温度で５時間かき
まぜた後、冷却し、水（1.5）で希釈してか
ら二塩化メタンで抽出した。溶剤を蒸発させた
後残留油を0.2mmの圧力の下で蒸留して140−
150゜で沸騰する留出分を集めて粘稠な淡黄色
の油状物として標題の化合物を得た。 実施例 10 (a)−(i) 実施例９(a)及び(b)の操作を繰り返して、下記の
反応、 式中、Ｒ、R¹及びR²は下に定義したものであ
る。

【表】

【表】 ル
(i) p〓メチルベンジル H H
に従つて式(1)の上記トリプトホール類を製造する
ことができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ １−無置換−３−インドールグリオキシル酸
   エステル又は酸ハロゲン化物を炭素原子２〜６個
   のアルカノールおよびエチレングリコールのエー
   テル誘導体から選ばれる溶媒の存在下に水素化ホ
   ウ素アルカリ金属で還元することからなる１−無
   置換−３−（２−ヒドロキシエチル）インドール
   の製造方法。 ２ 該１−無置換−３−インドールグリオキシル
   酸エステル又は酸ハロゲン化物が式、 〔式中、Ｘはハロゲン又はOR基（そのＲはアルキ
   ル、アリール、又はアラルキルを表わす）を表わ
   し、R¹は水素、ハロゲン、低級アルコキシ、低
   級アラルコキシ、ヒドロキシ又は低級アルキルを
   表わし、そしてR²は水素、低級アルキル又はア
   リールを表わす〕 を有し、且つ該１−無置換−３−（２−ヒドロキ
   シエチル）インドールが、式、 （式中、R¹及びR²は上記定義のようなものであ
   る） を有する特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３ Ｒが低級アルキルあるいは低級アラルキルを
   表わす特許請求の範囲第２項に記載の方法。 ４ Ｒがメチル又はベンジルを表わす特許請求の
   範囲第３項に記載の方法。 ５ Ｘが塩素である特許請求の範囲第２項に記載
   の方法。 ６ 該R¹が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピ
   ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、メ
   トキシ、エトキシ、ヒドロキシあるいはベンジル
   オキシを表わす特許請求の範囲第２項〜第５項の
   いずれか一項に記載の方法。 ７ R²が水素又はメチルである特許請求の範囲
   第２項〜第６項のいずれか一項に記載の方法。 ８ 該水素化ホウ素アルカリ金属が水素化ホウ素
   リチウム、水素化ホウ素カリウム又は水素化ホウ
   素ナトリウムである特許請求の範囲第１項〜第７
   項のいずれか一項に記載の方法。 ９ 該溶媒がエタノール、イソプロパノール、ジ
   グライムまたはジメトキシエタンである特許請求
   の範囲第１項〜第８項のいずれか一項に記載の方
   法。 １０ 約78℃〜約180℃の温度範囲において実施
   される特許請求の範囲第１項〜第９項のいずれか
   一項に記載の方法。 １１ 温度範囲が80℃〜120℃である特許請求の
   範囲第１０項に記載の方法。 １２ 水素化ホウ素還元剤の１−無置換−３−イ
   ンドールグリオキシル酸エステル又は酸ハロゲン
   化物出発原料に対するモル比が４：１〜２：１の
   範囲にある特許請求の範囲第１項〜第１１項のい
   ずれか一項に記載の方法。 １３ 該モル比が約2.2：１である特許請求の範
   囲第１２項に記載の方法。 １４ 該１−無置換−３−インドールグリオキシ
   ル酸エステル又は酸ハロゲン化物を、１・３−無
   置換インドールをオギザリルハリドと反応させ、
   必要ならば次いで得られた１−無置換−３−イン
   ドールグリオキシル酸ハロゲン化物をアルコール
   と反応させて、エステルに変換することによつて
   製造する特許請求の範囲第１項〜第１３項のいず
   れか一項に記載の方法。