JPS6160618A - 尿路感染症治療用ワクチン - Google Patents
尿路感染症治療用ワクチンInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ヒトまたは動物の各種疾患に対するワクチンはすでに多
くのものが提案されてきて、ずっと以前から使用されて
いる。たとえば、スイス特許第１５８，９８０号には、
特定の病巣部たとえば扁桃腺、膣、痰または糞便に存在
する細菌を集め、これを無差別に培養し、不活性化する
患者用の混合ワクチンの製造方法が記載されている。フ
ランス特許第２，０５４，７４５号によれば、適当な液
体抽出物にタンニン酸アルミニウムを加えることにより
、著しく多種起源の抗原を水不溶性とすることができ、
生成物は吸収が遅延し、作用が持続するという。
くのものが提案されてきて、ずっと以前から使用されて
いる。たとえば、スイス特許第１５８，９８０号には、
特定の病巣部たとえば扁桃腺、膣、痰または糞便に存在
する細菌を集め、これを無差別に培養し、不活性化する
患者用の混合ワクチンの製造方法が記載されている。フ
ランス特許第２，０５４，７４５号によれば、適当な液
体抽出物にタンニン酸アルミニウムを加えることにより
、著しく多種起源の抗原を水不溶性とすることができ、
生成物は吸収が遅延し、作用が持続するという。
ヨーロッパ特許４２８，１７２号、米国特許第４，５３
８，２９８号またはアンリステッド・ドラッグズ（Ｕｎ
ｌｉｓｔｅｄ Ｄｒｕｇｓ ）、第６０巻、１２３頁（
１９７８）には、大腸菌種の腸内病原菌株に基づくワク
チン、グレトバックス（Ｇ１８ｔＶａｘ ）Ｋ２Ｓが、
食肉用新生動物の受動免疫に使用できることが記載され
ている。ワクチンは分娩前の適当な時期に母獣に筋肉内
または皮下投与すると、仔ウシ、仔ブタ等の出生後、大
腸菌によって起こる下痢が予防できる。
８，２９８号またはアンリステッド・ドラッグズ（Ｕｎ
ｌｉｓｔｅｄ Ｄｒｕｇｓ ）、第６０巻、１２３頁（
１９７８）には、大腸菌種の腸内病原菌株に基づくワク
チン、グレトバックス（Ｇ１８ｔＶａｘ ）Ｋ２Ｓが、
食肉用新生動物の受動免疫に使用できることが記載され
ている。ワクチンは分娩前の適当な時期に母獣に筋肉内
または皮下投与すると、仔ウシ、仔ブタ等の出生後、大
腸菌によって起こる下痢が予防できる。
大１！菌に基づくヒト用のワクチンもすでに提案されて
いる。ドイツ特許公開第１，９５１，１９５号には、気
管感染症患者の痰から微生物を採取し、死滅させ、エア
ゾル剤をのワクチンに調製する方法が記載されている。
いる。ドイツ特許公開第１，９５１，１９５号には、気
管感染症患者の痰から微生物を採取し、死滅させ、エア
ゾル剤をのワクチンに調製する方法が記載されている。
これは吸入により投与され、気管の免疫療法を意図する
ものである。このワクチンは大腸菌種のバクテリアと、
多くの他の種お°よび株のバクテリアを含んでいる。
ものである。このワクチンは大腸菌種のバクテリアと、
多くの他の種お°よび株のバクテリアを含んでいる。
フランス特許第２，３９７，８３９号に記載されたワク
チンは、大腸菌の４種個の異なる株とともに多（のバク
テリアｄの死菌または弱毒化した細菌を含んでいる。こ
のワクチンは経口的よ投与され、胃腸管の免疫処置、と
くに胃腸炎の治療および予防に使用される。このワクチ
ンは、メチオニン、鉄塩、ビタミン、乳酸桿＠ （Ｌａ
ｃｔｏｂａｃｉｌｌｕａ ） Ｍ等も含んでいる。
チンは、大腸菌の４種個の異なる株とともに多（のバク
テリアｄの死菌または弱毒化した細菌を含んでいる。こ
のワクチンは経口的よ投与され、胃腸管の免疫処置、と
くに胃腸炎の治療および予防に使用される。このワクチ
ンは、メチオニン、鉄塩、ビタミン、乳酸桿＠ （Ｌａ
ｃｔｏｂａｃｉｌｌｕａ ） Ｍ等も含んでいる。
これに反し、と（に尿管の感染を対象とし、主に大腸菌
をベースとして構成されたワクチンはまだ開発されてい
ない。このような感染症は、ひとつには、抗生物質や化
学療法剤が広（使用されているにもかかわらず発症頻度
は低下せず、高い値を示していること、他方では、再発
が多（（再発率８０％以上）しかも慢性化の傾向がある
ことから、医学的には重要な問題であるにもかかわらず
、このようなワクチンがないことは全く意外なことであ
る。
をベースとして構成されたワクチンはまだ開発されてい
ない。このような感染症は、ひとつには、抗生物質や化
学療法剤が広（使用されているにもかかわらず発症頻度
は低下せず、高い値を示していること、他方では、再発
が多（（再発率８０％以上）しかも慢性化の傾向がある
ことから、医学的には重要な問題であるにもかかわらず
、このようなワクチンがないことは全く意外なことであ
る。
これまでワクチンがなかった理由は、大腸菌には厖大な
数の血清型があるためと思われる。とくに、これらのバ
クテリアはきわめて複雑な抗原構造を有している。主要
な抗原グループ６ｍがあり、現在、○抗原型約１６０種
、Ｋ屋６０種以上、Ｈ型６０種以上が知られていて、こ
れらの組み合わせにより、大腸菌には血清学的に異なる
約１０ 、０００個の株が存在する。このように多数の
株があるため、尿路感染症に一般的に有効なワクチンを
、常識的に考えられる数の大腸菌株から製造することは
はじめから不可能と考えられたものと思われるのである
。
数の血清型があるためと思われる。とくに、これらのバ
クテリアはきわめて複雑な抗原構造を有している。主要
な抗原グループ６ｍがあり、現在、○抗原型約１６０種
、Ｋ屋６０種以上、Ｈ型６０種以上が知られていて、こ
れらの組み合わせにより、大腸菌には血清学的に異なる
約１０ 、０００個の株が存在する。このように多数の
株があるため、尿路感染症に一般的に有効なワクチンを
、常識的に考えられる数の大腸菌株から製造することは
はじめから不可能と考えられたものと思われるのである
。
すべての尿路感染症に対する一般的活性を主張するに足
るワクチンは、膀胱炎、前立腺炎、腎孟炎ＶＧ腎孟腎炎
に対し、それがどのようなバクテリアによるものであっ
ても、免疫性を保証するものでなげればならない。しか
しながら、免疫性の範囲が広くなればなるほど、免疫反
応が内在系に及ぶ可能性が高くなることも明白である。
るワクチンは、膀胱炎、前立腺炎、腎孟炎ＶＧ腎孟腎炎
に対し、それがどのようなバクテリアによるものであっ
ても、免疫性を保証するものでなげればならない。しか
しながら、免疫性の範囲が広くなればなるほど、免疫反
応が内在系に及ぶ可能性が高くなることも明白である。
よく知られているように、大腸菌バクテリアには房状縁
（毛、原線維）があり、これが腸内°大腸菌の腸粘膜へ
の付着を可能にしている。房状縁がないと、大腸菌バク
テリアは腸から流し出されてしまい、大腸菌種バクテリ
アと他種バクテリアの間の腸内における生理的平衡は著
しく乱されることが考えられる。したがって、大腸菌を
ベースとしたワクチンを用いた場合、体内に産生じた抗
体が、通常房状縁をもつすべての系、すなわち腸内の大
腸菌バクテリアとも反応し、上述したような腸内菌叢に
広範囲に及ぶ障害を生じることが懸念される。
（毛、原線維）があり、これが腸内°大腸菌の腸粘膜へ
の付着を可能にしている。房状縁がないと、大腸菌バク
テリアは腸から流し出されてしまい、大腸菌種バクテリ
アと他種バクテリアの間の腸内における生理的平衡は著
しく乱されることが考えられる。したがって、大腸菌を
ベースとしたワクチンを用いた場合、体内に産生じた抗
体が、通常房状縁をもつすべての系、すなわち腸内の大
腸菌バクテリアとも反応し、上述したような腸内菌叢に
広範囲に及ぶ障害を生じることが懸念される。
しかしながら、尿路感染症患者の尿から単離したあまり
多（ない数の大腸菌株と他のバクテリア種に属する数個
の株から、尿路感染症に特異的かつ一般的に活性を示し
、しかも上述のような懸念にもかかわらず腸内菌叢には
実際に有害な影響を与えないワクチンを製造できること
が鳶くべきことに明らかにされた。
多（ない数の大腸菌株と他のバクテリア種に属する数個
の株から、尿路感染症に特異的かつ一般的に活性を示し
、しかも上述のような懸念にもかかわらず腸内菌叢には
実際に有害な影響を与えないワクチンを製造できること
が鳶くべきことに明らかにされた。
本発明は、（１）尿路感染症患者の尿から単離したｆａ
ｅｃａｌｉｓ ）の種に属する８〜１４種類の尿路感染
症病原バクテリア株（ただし、用いられる株の半分から
４分の３は大腸菌種に属する株である）の培養により得
た不活性化バクテリア、４種Ｌｔ中に各株約５千万個〜
５億個、および（２）コロイド状リン酸アルミニウム（
ＡＪＰＯ４） 、１Ｍ中に１．５〜１０■が滅菌等張溶
液中に懸濁されたワクチンを提供する。
ｅｃａｌｉｓ ）の種に属する８〜１４種類の尿路感染
症病原バクテリア株（ただし、用いられる株の半分から
４分の３は大腸菌種に属する株である）の培養により得
た不活性化バクテリア、４種Ｌｔ中に各株約５千万個〜
５億個、および（２）コロイド状リン酸アルミニウム（
ＡＪＰＯ４） 、１Ｍ中に１．５〜１０■が滅菌等張溶
液中に懸濁されたワクチンを提供する。
本発明のワクチンは、尿路感染症患者の尿から単離した
上述の８〜１４種類の尿路感染症病原バクテリア株（た
だし、その半分から４分の３は大腸菌種に属する株であ
る）それぞれを適当な栄養培地上、単独で培養し、培養
完了後、生成した特定の生物学的素材を分離しそれを公
知方法で不活性化し、各法から得られた不活性化バクテ
リアをたがいに混合し、この混合物を１ｍｌ中に各法か
らの不活性化バクテリア約５千万個〜５億個が存在する
ように滅菌等張性溶液で希釈し、コロイ゛ド状のリン酸
アルミニウムを１ｍｌ中にＡＡ！ＰＯ４１，５〜１０ダ
の濃度になるまで加えることによって製造される。
上述の８〜１４種類の尿路感染症病原バクテリア株（た
だし、その半分から４分の３は大腸菌種に属する株であ
る）それぞれを適当な栄養培地上、単独で培養し、培養
完了後、生成した特定の生物学的素材を分離しそれを公
知方法で不活性化し、各法から得られた不活性化バクテ
リアをたがいに混合し、この混合物を１ｍｌ中に各法か
らの不活性化バクテリア約５千万個〜５億個が存在する
ように滅菌等張性溶液で希釈し、コロイ゛ド状のリン酸
アルミニウムを１ｍｌ中にＡＡ！ＰＯ４１，５〜１０ダ
の濃度になるまで加えることによって製造される。
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
尿サンプル（中流尿）をまず、尿路感染症患者から単離
し、直接マツクコンキ−（Ｍａｃ−Ｃｏｎｋｅｙ）アガ
ール上に接種した。接種後、アが−ルプレートを６７°
０で１６〜１８時間インキュベートし、形成したコロニ
ーを単離し、生化学的および生物学的性質を調べて同定
した。
し、直接マツクコンキ−（Ｍａｃ−Ｃｏｎｋｅｙ）アガ
ール上に接種した。接種後、アが−ルプレートを６７°
０で１６〜１８時間インキュベートし、形成したコロニ
ーを単離し、生化学的および生物学的性質を調べて同定
した。
特質的小コロニーのダラム染色と以下の試験によるニ
ーカタラーゼ（加熱血液の存在下） ＋−溶血
−／β−４５℃での生育
十−ｐＨ９，６での生育
十−６，５％ＮａＣ！溶液中の生育
十−４０％胆と計上での生育 十ｄ？リサ
ツカライド抗原りの検出 十犬腸Ｊ１ゾロテウスＪ
１４ （Ｐｒｏｔｅｕｓ ）およびクンブシエラ属（Ｋ
ｌｅｂｓｉｅｌｌａ ）に属する株の同定には以下の２
！Ｉ！：準を用いた。
−／β−４５℃での生育
十−ｐＨ９，６での生育
十−６，５％ＮａＣ！溶液中の生育
十−４０％胆と計上での生育 十ｄ？リサ
ツカライド抗原りの検出 十犬腸Ｊ１ゾロテウスＪ
１４ （Ｐｒｏｔｅｕｓ ）およびクンブシエラ属（Ｋ
ｌｅｂｓｉｅｌｌａ ）に属する株の同定には以下の２
！Ｉ！：準を用いた。
この方法で同定されたコロニーをさらに１アガールプレ
ート上、３７℃で２４時間生育させ、ついで生理食塩水
に懸濁し、グラム染色法で純度を試験し、凍結乾燥させ
た。得られた各棟について次のように特徴を記述し、表
にみられるように識別した。
ート上、３７℃で２４時間生育させ、ついで生理食塩水
に懸濁し、グラム染色法で純度を試験し、凍結乾燥させ
た。得られた各棟について次のように特徴を記述し、表
にみられるように識別した。
生化学的性質
栄養培地での生育
温度抵抗性
＋：陽性
０：陰性
上述の単離株の形態学的特徴は次のように要約できる。
犬ｊＪＩｈば：
ダラム陰性杆状菌、１．１〜１．５ Ｘ ２．０〜６．
０μｍ（生菌）、菌体から突出した鞭毛により運動ダラ
ム陰性杆状菌、莢膜なしで肌４〜０．６Ｘ０．１〜３．
０μｍ １菌体から突出した鞭毛により運動（すべてで
はない） 肺炎桿菌： ダラム陰性、非運動性杆状菌、０．６〜１．５μｍ×０
．６〜６．０μｍ 性 大腸菌株については、さらにその血清学的性質を検討し
、そのためまず、スライド上、多価ＯＫ血清Ａ、Ｂ、Ｃ
Ｘ ＤおよびＥとの凝集試験に付した。また、ディ７コ
・、７ボラトリーズ（Ｄｉｆｃ。
０μｍ（生菌）、菌体から突出した鞭毛により運動ダラ
ム陰性杆状菌、莢膜なしで肌４〜０．６Ｘ０．１〜３．
０μｍ １菌体から突出した鞭毛により運動（すべてで
はない） 肺炎桿菌： ダラム陰性、非運動性杆状菌、０．６〜１．５μｍ×０
．６〜６．０μｍ 性 大腸菌株については、さらにその血清学的性質を検討し
、そのためまず、スライド上、多価ＯＫ血清Ａ、Ｂ、Ｃ
Ｘ ＤおよびＥとの凝集試験に付した。また、ディ７コ
・、７ボラトリーズ（Ｄｉｆｃ。
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ 、デトロイト（Ｄｅｔｒ、
ｏｉｔ ） ＸＭＬｔｒｓ人、１９７６］の指示ｆＫ
従って血清型の分類（０，におよびＨ抗原の決定）を行
った。この同定で次のような像が得られた。
ｏｉｔ ） ＸＭＬｔｒｓ人、１９７６］の指示ｆＫ
従って血清型の分類（０，におよびＨ抗原の決定）を行
った。この同定で次のような像が得られた。
以上記述し定義した１０個の菌株は１９８４年８月８日
、ＣＢＳ落５１６．８４号〜ｇ ５２５．８４号として
、醒培養中央局（Ｃｅｎｔｒａａｌｂｕｒｅａｕ ｖｏ
ｏｒＳｃｈｉｍｍｅｌｃｕｌｔｕｒａｓ 、オスチルシ
ュドラード（０ｏｓｔｅｒｓｔｒａａｔ ） 、１．３
７４ Ｑ ＡＧ、バールン（Ｂａａｒｎ ） 、オラン
ダ〕に寄託され、１９８４年１２月５日、受託番号ＤＳ
Ｍ第６２２９号〜第６２６８号としてドイツ微生物寄託
機関（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ
Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ 。
、ＣＢＳ落５１６．８４号〜ｇ ５２５．８４号として
、醒培養中央局（Ｃｅｎｔｒａａｌｂｕｒｅａｕ ｖｏ
ｏｒＳｃｈｉｍｍｅｌｃｕｌｔｕｒａｓ 、オスチルシ
ュドラード（０ｏｓｔｅｒｓｔｒａａｔ ） 、１．３
７４ Ｑ ＡＧ、バールン（Ｂａａｒｎ ） 、オラン
ダ〕に寄託され、１９８４年１２月５日、受託番号ＤＳ
Ｍ第６２２９号〜第６２６８号としてドイツ微生物寄託
機関（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ
Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ 。
グリゼバ７ ハ、Ｘトラツセ（Ｇｒｉｓｅｂａｃｈｓｔ
ｒａｓｓｅ ） ８．５４００、ケ９ツテインデン（Ｇ
δｔｔｉｎｇｅｎ ）西ｒイツ〕に移された。
ｒａｓｓｅ ） ８．５４００、ケ９ツテインデン（Ｇ
δｔｔｉｎｇｅｎ ）西ｒイツ〕に移された。
ワクチンの製造に際しては、菌株を個々に固体または液
体栄養培地上で培養した。固体栄養培地としては、たと
えば以下の組成を有する栄養アガーＡ／ （Ｎｕｔｒｉ
ｅｎｔ Ａｇａｒ Ｄｉｆｃｏ ）・を使用するのが好
ましい。
体栄養培地上で培養した。固体栄養培地としては、たと
えば以下の組成を有する栄養アガーＡ／ （Ｎｕｔｒｉ
ｅｎｔ Ａｇａｒ Ｄｉｆｃｏ ）・を使用するのが好
ましい。
肉汁（Ｄｉｒｃｏ牛肉エキス） ３４種／１バク
ト（Ｂａｃｔｏ 、）−ペプトン ５９／１食塩
５１／１バクト（Ｂａｃｔｏ
）−アが−Ａ／ １５！ｌ／１このメジウムを１２１℃
で１５分間滅菌する。
ト（Ｂａｃｔｏ 、）−ペプトン ５９／１食塩
５１／１バクト（Ｂａｃｔｏ
）−アが−Ａ／ １５！ｌ／１このメジウムを１２１℃
で１５分間滅菌する。
声は約７．２である。
大規模な製造の場合にはルー（ｒｏｕｘ ）ボトルを用
い、実験室的製造にはペトリ皿を用いる。接種は、接種
材料数ｄを全表面に均一に分布させることにより行５ｏ
ルーボトルな綿栓で閉じ、接種表面を下にしてメジウム
を保存する。接種培地を６７℃で２４時間インキュベー
トする。
い、実験室的製造にはペトリ皿を用いる。接種は、接種
材料数ｄを全表面に均一に分布させることにより行５ｏ
ルーボトルな綿栓で閉じ、接種表面を下にしてメジウム
を保存する。接種培地を６７℃で２４時間インキュベー
トする。
バクテリアのは一部を、アガール表面を壊さないように
穏やかに攪拌しながら、所要量（容器内の培養物の生育
濃度による）のリン酸塩緩衝液／食塩溶液（ＰＢＳ ）
で洗い落とす。
穏やかに攪拌しながら、所要量（容器内の培養物の生育
濃度による）のリン酸塩緩衝液／食塩溶液（ＰＢＳ ）
で洗い落とす。
各ボトルまたはペトリ皿から塗抹標本を作り、グラム法
で染色し、純度を試験する◇汚染が認められたざトルま
たはペトリ皿は捨てる。１個の菌株、各バッチからの懸
濁液を集め滅ηナイロンガーゼを通してろ過する。
で染色し、純度を試験する◇汚染が認められたざトルま
たはペトリ皿は捨てる。１個の菌株、各バッチからの懸
濁液を集め滅ηナイロンガーゼを通してろ過する。
不活性化も培養自体と同様に、各菌株ごとに行う・。不
活性化は、約５５〜６０℃への加熱、ホルムアルデヒド
溶液処理またはｒ線照射によって実施できる。簡単とい
う点で、加熱による不活性化が好ましい。
活性化は、約５５〜６０℃への加熱、ホルムアルデヒド
溶液処理またはｒ線照射によって実施できる。簡単とい
う点で、加熱による不活性化が好ましい。
培養で得られた培養物を合し、水浴中６０℃で１時間加
熱して不活性化し、熱不活性化後にフェノールを加える
（最終濃度０．３５％）。
熱して不活性化し、熱不活性化後にフェノールを加える
（最終濃度０．３５％）。
懸濁液の一部をとり、無菌試験および同定試験を行い、
濃縮された本体を冷蔵庫に貯蔵する。
濃縮された本体を冷蔵庫に貯蔵する。
３日後、無菌試験で不純物が認められない場合には製造
処理を続ける。無菌試験を１４日間ａｔｔ察し、無菌サ
ンプルになんらかの微生物の生育を認めた場合には、こ
の収穫物は捨てる。
処理を続ける。無菌試験を１４日間ａｔｔ察し、無菌サ
ンプルになんらかの微生物の生育を認めた場合には、こ
の収穫物は捨てる。
保存容器の内容物（１個の菌株に由来する不活性化懸濁
液）を、冷却遠心分離機〔ツルポール（５ｏｒｖａｌｌ
） ４ ＣＲ，上向きローター２，０００ ）により
、３．０００ ｒｐｍで１時間遠心分離し、上澄液を除
去し、バクテリア沈降物を０．０１％のチメロサール含
有食塩溶液に懸濁する。保存濃縮液の蜜度を標準濁度な
用いて測定し、懸濁液にラベルを付し【４°ａ＜二２℃
）に貯蔵する。
液）を、冷却遠心分離機〔ツルポール（５ｏｒｖａｌｌ
） ４ ＣＲ，上向きローター２，０００ ）により
、３．０００ ｒｐｍで１時間遠心分離し、上澄液を除
去し、バクテリア沈降物を０．０１％のチメロサール含
有食塩溶液に懸濁する。保存濃縮液の蜜度を標準濁度な
用いて測定し、懸濁液にラベルを付し【４°ａ＜二２℃
）に貯蔵する。
大腸菌、奇怪変形菌、モルガン変形菌、肺炎桿菌および
大便連鎖球菌の１０菌株の濃縮懸濁液を混合し、混合物
１Ｋｔが 、大腸菌６菌株それぞれ２．５ Ｘ １０８個計
１．５Ｘ１０’個 奇怪変形菌１菌株 ７．５Ｘ１０’個モルガン変
形菌１菌株 ７．５Ｘ１０’個肺炎桿菌１菌株
３Ｘ１０８個大便連鎖球菌１菌株 ５Ｘ１
０７個総計 ２Ｘ１０’個／ｄ を含むようにする。
大便連鎖球菌の１０菌株の濃縮懸濁液を混合し、混合物
１Ｋｔが 、大腸菌６菌株それぞれ２．５ Ｘ １０８個計
１．５Ｘ１０’個 奇怪変形菌１菌株 ７．５Ｘ１０’個モルガン変
形菌１菌株 ７．５Ｘ１０’個肺炎桿菌１菌株
３Ｘ１０８個大便連鎖球菌１菌株 ５Ｘ１
０７個総計 ２Ｘ１０’個／ｄ を含むようにする。
各保存懸濁液をだがいく混合して最終濃度が得られる。
標記ａ度は０．０１％チメロサール含有０．１５ Ｍ
リン酸塩緩衝塩溶液で希釈して達成される。室温に２４
時間保持したのち、４℃（１２℃）に保存する。
リン酸塩緩衝塩溶液で希釈して達成される。室温に２４
時間保持したのち、４℃（１２℃）に保存する。
リン酸アルミニウムピルな添加するので、濃度はその分
高（しておかねばならない。リン酸アルミニウムデルは
次のようにして調製する。
高（しておかねばならない。リン酸アルミニウムデルは
次のようにして調製する。
硫酸カリウムアルミニウム・１２ ＨａＯ（８５４ｇ）
ルミニクム溶液は室温では過飽和になるので、３７℃に
保持する。両溶液を同時に２４種の水中に注ぐ。沈殿を
遠心分離し、沈降物を水１６゛！に再Ｍ濁し、懸濁液を
再び遠心分離する。
ルミニクム溶液は室温では過飽和になるので、３７℃に
保持する。両溶液を同時に２４種の水中に注ぐ。沈殿を
遠心分離し、沈降物を水１６゛！に再Ｍ濁し、懸濁液を
再び遠心分離する。
最後に、沈降物を再懸濁し、この懸濁液を全容８．４種
とし、５ＮＮａＯＨで−を６．０にｉＩ１ｍｌ！Ｉシ、
オートクレープ中１２１℃に１時間加熱する。この址は
、１Ｊｐ０４ ３ダ／ｄまたは＃ ０．６６ダ／ｄを含
むワクチン６６１を製造するのに十分な量である。
とし、５ＮＮａＯＨで−を６．０にｉＩ１ｍｌ！Ｉシ、
オートクレープ中１２１℃に１時間加熱する。この址は
、１Ｊｐ０４ ３ダ／ｄまたは＃ ０．６６ダ／ｄを含
むワクチン６６１を製造するのに十分な量である。
吸着された最終ワクチンの声が６．２〜７．会にあるこ
とを確認したのち、成苗したパイロジエンを含まない容
量１Ｊ！７のアンプル中に１回用量０．５ ｄずつを充
填する。充填中、ワクチンは振盪し続ける必要がある。
とを確認したのち、成苗したパイロジエンを含まない容
量１Ｊ！７のアンプル中に１回用量０．５ ｄずつを充
填する。充填中、ワクチンは振盪し続ける必要がある。
１回用址すなわち０．５ｄ中の不活性化微生物の総数は
約Ｉ Ｘ １０’個である。
約Ｉ Ｘ １０’個である。
最後に、ワクチンの無菌性をヨーロッパ局方（第２版、
第１追補１９８０）Ｋ従イ、毒性をＷＨＯ（Ｗｏｒｌｄ
Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ）の基準
（マウスの体重増加）により、特殊毒性をヨーロッパ局
方に従って試験する◇ ワクチンは、上述の液体剤型でなく、凍結乾燥剤型とす
ることもできる。その製造方法は次のとおりである。
第１追補１９８０）Ｋ従イ、毒性をＷＨＯ（Ｗｏｒｌｄ
Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ）の基準
（マウスの体重増加）により、特殊毒性をヨーロッパ局
方に従って試験する◇ ワクチンは、上述の液体剤型でなく、凍結乾燥剤型とす
ることもできる。その製造方法は次のとおりである。
上記製造過程で得られるａ縮不活性化懸濁液を、０．５
ＩＬｔ中に、既述の組成の不活性化バクテリア約１Ｘ１
０’１ｌｉｉｌを含むよ５に希釈する０希釈には、チメ
ロサール０．０１％を含有する０、８５ Ｎ食塩溶液中
、ヒトアルブミンま・たは代用血漿へマセール（Ｈａｅ
ｍａｃｃｅｌ’、ベーリングベルケ（Ｂｅｈｒｌｎｇ−
ｙｅｒｋｅ ＡＧ ）ａ、 ３５００ マールデルク（
Ｍａｒｂｕｒｇ）、西ドイツ〕１％を含む液を用いる。
ＩＬｔ中に、既述の組成の不活性化バクテリア約１Ｘ１
０’１ｌｉｉｌを含むよ５に希釈する０希釈には、チメ
ロサール０．０１％を含有する０、８５ Ｎ食塩溶液中
、ヒトアルブミンま・たは代用血漿へマセール（Ｈａｅ
ｍａｃｃｅｌ’、ベーリングベルケ（Ｂｅｈｒｌｎｇ−
ｙｅｒｋｅ ＡＧ ）ａ、 ３５００ マールデルク（
Ｍａｒｂｕｒｇ）、西ドイツ〕１％を含む液を用いる。
この希釈懸濁液０．５４種１を無菌条件下に、２ゴのバ
イアルに充填し、約−４５℃で凍結し、凍結乾燥装置内
で真空下に乾燥する。乾燥温度は６６℃を越えてはなら
ない。凍結乾燥の全工程は約２４時間を要す。凍結乾燥
後、窒素気流下にバイアルをゴム橙で密閉し、アルミニ
クムキャツプを付す０ＡＪＰＯ４濃度２４種１／ＩＬＩ
の水性リン酸アルミニウムデルを、投与前にリン酸アル
ミニウムを導入するためと、同時に再溶解用溶媒として
使用する０リン酸アルミニウムｒルの製造は前述の製造
方法において述べたとおりである。
イアルに充填し、約−４５℃で凍結し、凍結乾燥装置内
で真空下に乾燥する。乾燥温度は６６℃を越えてはなら
ない。凍結乾燥の全工程は約２４時間を要す。凍結乾燥
後、窒素気流下にバイアルをゴム橙で密閉し、アルミニ
クムキャツプを付す０ＡＪＰＯ４濃度２４種１／ＩＬＩ
の水性リン酸アルミニウムデルを、投与前にリン酸アル
ミニウムを導入するためと、同時に再溶解用溶媒として
使用する０リン酸アルミニウムｒルの製造は前述の製造
方法において述べたとおりである。
このようにして得られたリン酸アルミニウムデルな食塩
溶液で希釈して（約１２倍）最終濃度を２１Ｒ９／ＩＲ
１とし、アンプルに充填する。容量１−のアンプルに０
．５ｄを充填する。
溶液で希釈して（約１２倍）最終濃度を２１Ｒ９／ＩＲ
１とし、アンプルに充填する。容量１−のアンプルに０
．５ｄを充填する。
ワクチンの保存寿命を試験するため、マウスに抗体を形
成させる能力を２回測走した。すなわち、製造直後の１
９８１年１２月３日と、２年後の１９８３年１２月７日
に測定を行った。
成させる能力を２回測走した。すなわち、製造直後の１
９８１年１２月３日と、２年後の１９８３年１２月７日
に測定を行った。
マウスの免疫処置：
各群１０匹のマウス（雄性、ＮＭＲＩ遠縁交配、体重１
６〜２０９）６群に、ワクチンを腹腔内投与して免疫処
置を行った。２週の間隔をおいて２回（各回ワクチン０
．５ Ｍ ）注射した。同種、同体重の対照として用い
た２０匹のマウスにはリン酸アルミニウムデル（０，５
ｍ）のみを注射した。２回目の注射から２週後に、血液
を無菌的に採取し、群ごとに集めた。凝血後、遠心分離
して各プールの血清を得、血清学的試験の実施まで、−
２２℃で凍結保存した。
６〜２０９）６群に、ワクチンを腹腔内投与して免疫処
置を行った。２週の間隔をおいて２回（各回ワクチン０
．５ Ｍ ）注射した。同種、同体重の対照として用い
た２０匹のマウスにはリン酸アルミニウムデル（０，５
ｍ）のみを注射した。２回目の注射から２週後に、血液
を無菌的に採取し、群ごとに集めた。凝血後、遠心分離
して各プールの血清を得、血清学的試験の実施まで、−
２２℃で凍結保存した。
ワクチンに含まれた９槌の同種バクテリア株を抗原の製
造に用いた。菌株Ｅｃ ６５４は凝集せず（Ｒ型）、凝
集原として使用できなかった。バクテリア株の凍結乾燥
培養物を栄養培地（仔クシ肉浸出培地−Ｄｉｒｃｏ ）
９ ｄ Ｋ懸濁し、培養物を６７℃で２４時間インキ
ュベートした。抗原の製造には二次培養を使用した。栄
養培地（仔つシ肉浸出培地）６００４種４種１Ｃ種培養
液を接種した（各株別個に）。培養物を３７℃で３６時
間インキユペートシた。次にホルマリンを最終濃度０．
１％になるように加えた。培養物を６７℃で７日間イン
キュベートした。各培養物について生菌の非存在と無菌
性の試験を行った。不活性化バクテリアの懸濁液を冷却
遠心分離機（８ｏｒｖａｌ ）により、３．０００ｒｐ
ｍで１時間遠心分離した。沈降物をリン酸塩緩衝液／食
塩溶液（ｐ）ｉ、７．２ ）に再懸濁し、１’中にバク
テリア約２０ Ｘ １０’個の濃度になるようにした。
造に用いた。菌株Ｅｃ ６５４は凝集せず（Ｒ型）、凝
集原として使用できなかった。バクテリア株の凍結乾燥
培養物を栄養培地（仔クシ肉浸出培地−Ｄｉｒｃｏ ）
９ ｄ Ｋ懸濁し、培養物を６７℃で２４時間インキ
ュベートした。抗原の製造には二次培養を使用した。栄
養培地（仔つシ肉浸出培地）６００４種４種１Ｃ種培養
液を接種した（各株別個に）。培養物を３７℃で３６時
間インキユペートシた。次にホルマリンを最終濃度０．
１％になるように加えた。培養物を６７℃で７日間イン
キュベートした。各培養物について生菌の非存在と無菌
性の試験を行った。不活性化バクテリアの懸濁液を冷却
遠心分離機（８ｏｒｖａｌ ）により、３．０００ｒｐ
ｍで１時間遠心分離した。沈降物をリン酸塩緩衝液／食
塩溶液（ｐ）ｉ、７．２ ）に再懸濁し、１’中にバク
テリア約２０ Ｘ １０’個の濃度になるようにした。
凝集テンプルに対する凝集原としてはバクテリア約２Ｘ
１０’個／ｄの懸濁液を用いた。
１０’個／ｄの懸濁液を用いた。
凝集試験：
マウス血清を絹７．２のリン酸塩緩衝生理食塩溶液によ
り１：２希釈法で希釈した。いずれの場合も、希釈血清
０．３ｄを同容量の抗原とカーノ（１ｃａｈｎ ）管中
で混合した。血清を加えなかった管を抗原対照として用
いた。５７℃に１８時時間切たのち、またさらに４℃に
２４時間装いたのち、反応をチェックした。バクテリア
の凝集が肉眼で検知できる最大希釈を、その血清の力価
とした。
り１：２希釈法で希釈した。いずれの場合も、希釈血清
０．３ｄを同容量の抗原とカーノ（１ｃａｈｎ ）管中
で混合した。血清を加えなかった管を抗原対照として用
いた。５７℃に１８時時間切たのち、またさらに４℃に
２４時間装いたのち、反応をチェックした。バクテリア
の凝集が肉眼で検知できる最大希釈を、その血清の力価
とした。
すべてのバッチに、陰性および陽性血清も対照として用
いた。
いた。
マウス血清の凝集力価の幾何平均値は次のとおりであっ
た。
た。
大腸蔚４５５ＵＢ １，０１５．５ ９０
５．１＊Ｊｙｋ菌５２５お ９０５．１ １
，０１５．５鵡醒５６０ＵＢ １，０１５．５
９０５．１′ｊ４直６１６ ＵＢ ９０
５．１ ８０６．５大ｙｌｆ蔚７１９．ＵＥ
１，２８０ １，２８０肺炎桿菌１６ Ｂ
２０１．６ ２０１．６奇怪
変形１６３ Ｂ １６０．０ １４
２．５モルガン変形葭５８Ｂ ４種３．１
４種３．１これらの結果から、ワクチンは４℃に
保存した場合、少なくとも２年間、完全に活性を保持し
て・＼・ることかわかる。
５．１＊Ｊｙｋ菌５２５お ９０５．１ １
，０１５．５鵡醒５６０ＵＢ １，０１５．５
９０５．１′ｊ４直６１６ ＵＢ ９０
５．１ ８０６．５大ｙｌｆ蔚７１９．ＵＥ
１，２８０ １，２８０肺炎桿菌１６ Ｂ
２０１．６ ２０１．６奇怪
変形１６３ Ｂ １６０．０ １４
２．５モルガン変形葭５８Ｂ ４種３．１
４種３．１これらの結果から、ワクチンは４℃に
保存した場合、少なくとも２年間、完全に活性を保持し
て・＼・ることかわかる。
このワクチンの適応は、とくに、膀胱炎、前立腺炎、膀
胱腎孟炎、腎孟腎炎である。
胱腎孟炎、腎孟腎炎である。
急性の発熱状Ｈ（禁忌）にない患者に、各回０．５コの
ワクチンを１〜２週間隔で３回筋注する。
ワクチンを１〜２週間隔で３回筋注する。
ワクチンの接種に対して激烈な反応を生じた場合は、処
置を中断すべきである。
置を中断すべきである。
１年後に、同じ＜０．５ｍの用量で、ブースターとして
注射をくり返す。
注射をくり返す。
多くの病院からの、有症候性で微生物学的に確認された
尿路感染症の患者に３８３例にこれまでワクチンを接種
し、１年以上観察を続すだ。接種により、少なくとも１
年間持続する尿路抵抗性の改善が生じ、尿路感染症の再
発が予防されるという結果が得られた。臨床試験の結果
を次表にまとめる。
尿路感染症の患者に３８３例にこれまでワクチンを接種
し、１年以上観察を続すだ。接種により、少なくとも１
年間持続する尿路抵抗性の改善が生じ、尿路感染症の再
発が予防されるという結果が得られた。臨床試験の結果
を次表にまとめる。
１〜１２力月間の観察期間中における
再発／再感染数
Ｑ Ｉ Ｈ
耐容性は良好といってよい。重篤な副作用は生じなかっ
た。このワクチンは妊婦にも問題なく使用できる。これ
は１００例以上の妊婦についての経験から証明されてい
る。
た。このワクチンは妊婦にも問題なく使用できる。これ
は１００例以上の妊婦についての経験から証明されてい
る。
最後に、本発明の主要な特徴および利点、ならびにこれ
まで述べなかった本発明ワクチンの薬理学的および臨床
的研究の結果を要約する。
まで述べなかった本発明ワクチンの薬理学的および臨床
的研究の結果を要約する。
１０菌株の量的組成は尿路感染症の病原菌の分布頻度二
大腸菌株（均一に存在）７５％、奇怪変形菌、モ／ｌ／
ガン変形菌、肺炎桿菌および大便連鎖球菌の抹２５％に
よっている。
大腸菌株（均一に存在）７５％、奇怪変形菌、モ／ｌ／
ガン変形菌、肺炎桿菌および大便連鎖球菌の抹２５％に
よっている。
本発明のワクチンでは、たとえば房状縁抗原および〇−
抗原のような防御効果を示す抗原を含むこれらの尿路感
染症病原菌株が不活性化されている。一方、抗原として
選ばれたこれらの菌株は、マウスでの防御試験において
、同じ種に属する異種株の病原菌に対しても交差防御効
果を示すことも明らかにされている。
抗原のような防御効果を示す抗原を含むこれらの尿路感
染症病原菌株が不活性化されている。一方、抗原として
選ばれたこれらの菌株は、マウスでの防御試験において
、同じ種に属する異種株の病原菌に対しても交差防御効
果を示すことも明らかにされている。
マウス体重増加試験によって示されたように、本発明の
ワクチン中に含まれる不活性化抗原は、冷却貯蔵室に少
なくとも６力月間保存後、明らかに毒性が低下した。
ワクチン中に含まれる不活性化抗原は、冷却貯蔵室に少
なくとも６力月間保存後、明らかに毒性が低下した。
このワクチンは接種動物（マウス、ウサギ）にまた接種
したヒトに免疫応答を誘発し、マウスを致死的感染から
防御し、ラットを実験的腎孟腎炎から防御する。
したヒトに免疫応答を誘発し、マウスを致死的感染から
防御し、ラットを実験的腎孟腎炎から防御する。
良好な免疫応答をなお誘発する抗原量に相当する量的お
よび質的組成において、患者にＩｉ篤なｏＪ作用はもち
ろん、いかなる副作用も生じない。
よび質的組成において、患者にＩｉ篤なｏＪ作用はもち
ろん、いかなる副作用も生じない。
このワクチンは接種患者に、尿中への免疫グロブリンへ
の分泌も誘発する。
の分泌も誘発する。
このワクチンは尿路感染症を治近させると同時に、少な
くとも１２力月間、患者を再感染から防御する。
くとも１２力月間、患者を再感染から防御する。
本＠明のワクチンは液体剤型にも凍結乾燥剤型にも′ｆ
Ａ製できる。凍結乾燥剤型では、リン酸アルミニウムデ
ルを投与前の再溶屏溶媒として使用する。
Ａ製できる。凍結乾燥剤型では、リン酸アルミニウムデ
ルを投与前の再溶屏溶媒として使用する。
Claims (8)
- （１）（ｉ）尿路感染症患者の尿から単離した大腸菌（
￥Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｌａ￥ ￥ｃｏｌｉ￥）、肺炎桿
菌（￥Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ￥ ￥ｐｎｅｕｍｏｎｉａ
ｅ￥）、奇怪変形菌（￥Ｐｒｏｔｅｕｓ￥ ￥ｍｉｒａ
ｂｉｌｉｓ￥）、モルガン変形菌（￥Ｐｒｏｔｅｕｓ￥
￥ｍｏｒｇａｎｉｉ￥）および大便連鎖球菌（￥Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ￥ ￥ｆａｅｃａｌｉｓ￥）の
種に属する８〜１４種類の尿路感染症病原バクテリア株
（ただし、用いられる株の半分から４分の３は大腸菌種
に属する株である）を培養して得た不活性化バクテリア
、１ｍｌ中に各株約５千万個〜５億個、および（ｉｉ）
コロイド状リン酸アルミニウム（ＡｌＰＯ＿４）、１ｍ
ｌ中に１．５〜１０ｍｇが滅菌等張溶液中に懸濁された
ヒト尿路感染症の治療および予防処置用ワクチン - （２）不活性化バクテリアは、大腸菌種に属する６個の
株と他の４種からそれぞれ各１個の株に由来する特許請
求の範囲第１項記載のワクチン - （３）不活性化バクテリアは次の株（自家番号またはＤ
ＳＭ寄託番号）：大腸菌４５５ＵＢ、５２５ＵＢ、５６
０ＵＢ、６１６ＵＢ、６５４ＵＢおよび７１９ＵＢまた
はＤＳＭ３２２９〜ＤＳＭ３２３４、肺炎桿菌１６Ｂま
たはＤＳＭ３２３５、奇怪変形菌６３ＢまたはＤＳＭ３
２３８、モルガン変形−５８ＢまたはＤＳＭ３２３７な
らびに大便連鎖球６７６またはＤＳＭ３２３６に由来す
る特許請求の範囲第１項記載のワクチン - （４）不活性化バクテリアを１ｍｌ中に総計約２×１０
＾９個含有する特許請求の範囲第１項から第３項までの
いずれかに記載のワクチン - （５）防腐剤、たとえばｏ−（エチルマーキユリーチオ
安息香酸（チメロサール）も含有する特許請求の範囲第
１項から第４項までのいずれかに記載のワクチン - （６）尿路感染症患者の尿から単離した大腸菌、肺炎桿
菌、奇怪変形菌、モルガン変形菌および大便連鎖球菌の
種に属する８〜１４種類の尿路感染症病原バクテリア株
（ただし、その半分から４分の３は大腸菌種の属する株
である）それぞれを適当な栄養培地上、単独で培養し、
培養完了後、生成した特定の生物学的素材を分離しそれ
を公知方法で不活性化し、各株から得られた不活性化バ
クテリアをたがいに混合し、この混合物を１ｍｌ中に各
株からの不活性化バクテリア約５千万個〜５億個が存在
するように滅菌等張性溶液で希釈し、コロイド状のリン
酸アルミニウムを１ｍｌ中にＡｌＰＯ＿４１．５〜１０
ｍｇの濃度になるまで加えることを特徴とする特許請求
の範囲第１項記載のワクチンの製造方法 - （７）大腸菌種に属する６個の株と他の４種からそれぞ
れ各１個の株を培養する特許請求の範囲第６項記載の製
造方法 - （８）培養には次の株（自家番号またはＤＳＭ寄託番号
）：大腸菌４５５ＵＢ、５２５ＵＢ、５６０ＵＢ、６１
６ＵＢ、６５４ＵＢおよび７１９ＵＢまたはＤＳＭ３２
２９〜ＤＳＭ３２３４、肺炎桿菌１６ＢまたはＤＳＭ３
２３５、奇怪変形菌６３ＢまたはＤＳＭ３２３８、モル
ガン変形菌５８ＢまたはＤＳＭ３２３７ならびに大便連
鎖球菌６７６またはＤＳＭ３２３６を用いる特許請求の
範囲第６項記載の製造方法（９）生物学的素材は水性懸
濁液の５５〜６０℃への約１時間の加熱、ホルムアルデ
ヒド処理またはγ線照射によつて不活性化する特許請求
の範囲第６項から第８項までのいずれかに記載の製造方
法
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH4181/84-6 | 1984-08-31 | ||
| CH4181/84A CH664497A5 (de) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | Vakzine zur behandlung der harnwegsinfektionen. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6160618A true JPS6160618A (ja) | 1986-03-28 |
Family
ID=4271298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60190012A Pending JPS6160618A (ja) | 1984-08-31 | 1985-08-30 | 尿路感染症治療用ワクチン |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4606919A (ja) |
| EP (1) | EP0173241B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6160618A (ja) |
| KR (1) | KR890004019B1 (ja) |
| AT (1) | ATE65409T1 (ja) |
| CA (1) | CA1252722A (ja) |
| CH (1) | CH664497A5 (ja) |
| DE (1) | DE3583562D1 (ja) |
| DK (1) | DK397085A (ja) |
| ES (1) | ES8700939A1 (ja) |
| MX (1) | MX7573E (ja) |
| PH (1) | PH21873A (ja) |
| PL (1) | PL145565B1 (ja) |
| PT (1) | PT81063B (ja) |
| SU (1) | SU1452462A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA856675B (ja) |
Cited By (2)
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