JPS6160693A - ダウノサミン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はダウノサミン誘導体の新規な製法に関する。

ダウノサミンは抗腫瘍活性を有する″アンスフサイタリ
ン系抗生物質ダウノマイシン（米国特許第３，６１６，
２４２号明細書）及びアドリアマイシン（米国特許第３
，５９０，０２８号明細書）等の構成成分である。これ
等の抗生物質を化学的に修飾して強力で、かつ副作用が
軽減された安全性の高い誘導体を見出すぺ〈種々の試み
が行なわれていることからアンスラサイクリン誘導体を
化学的に合成する場合の出発原料として、ダウノサミン
誘導体は極めて有用な化合物である。

従来、ダウノサミンの製造法としては、ウオング等の方
法（Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｃｍ、、且、　３１４４　（
１９７５）　）。

つ゛イーマン等の方法（Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、Ｉｎ
ｔ、　Ｅｄ、　ＥｎｇＬ。

１７．６８２（１９７８））、松本等の方法（Ｂｕｌｌ
、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｅ、Ｊｐｎ、、５２．２７３１（１９７９））、グ
レテ等の方法（特開昭５６−１０８７８２）及びウオブ
クリンチ等の方法（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　
１０３．３９５６（１９８１））が、ラセミのダウノサ
ミンを得る方法として知られているが、いずれも収率が
低く、各種のエピマーの混合物として得られる場合が多
く、また目的とするし・体を光学分割によって分けなけ
ればならないと云う欠点を有している。

一方、Ｌ・体のみを合成する方法として、！３！ｌを出
発原料に用いる製造法が知られているが、やけシ種々の
欠点を有しており、例えばグツドマン等の方法（Ｊ、　
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｎ、、　９
７３（１９６７））では非常に高価なＬ・ラムノースを
出発原料としていること、嘔らに収率が低いこと、工程
数が多いこと等があけられ、また山口等の方法（Ｃａｒ
ｂｏｈｙｄｒ、Ｒｅｓ、、　５９，３４３（１９７７）
）では、原料として安価なグルコースを使用しているも
のの、アミノ基導入の際に樹脂を用いるコト、クロマト
グツフィー的な分離精製が必要なこと、工程数が多いこ
と停があげられ、さらに国中等の方法（特開昭５４−１
４９１３号公報）では、やはシ原料として安価なグルコ
ースを使用しているものの、リチウムアルミニウムヒド
リド還元工程が２箇所もあること、メチルグリコンド合
成の際に水銀を用いること、そして工程数が多いこと等
があげられる。

またＬ・体のみを合成する方法として、ホートン等は比
較的安価なり一マンノースを出発原料として用いる方法
（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、　Ｒｅｓ、　４４．２２７（１
９７５））を開示している。このホートン等の方法は収
率が良く、また精製工程も少ない優れた方法である。し
かしながら、ダウノサミンをアグリコンと縮合せしめて
アンスラサイクリン誘導体を製造するには、ダウノサミ
ンから例えば式０２ ％式％ で表わされる糖ハライド等のダウノサミン誘一方、前高
等の方法（第４５同右機合成シンポジウム講演要旨集第
５９頁（講演番号１−１４））Ｋよれば式（９） で表ワされるメチ／Ｉ／８−）リフルオロアセトアミド
−２，３，６−）リゾオキシ−α−り一エリスロへキン
ピラノシドを次式に従って製造することができる〇 （式中、Ｐｈはフエニル基をあられす。以下同様である
）また、このようにして得られる化合物（９）からは、
ダウノサミンを経由することなく、比較的短工程で前記
糖ハフイド（２）を製造することができるので、前高等
の方法は化合物（９）の製法としてだけでなく、糖ハフ
イド（２）９製法の一部としても優れた方法であると言
える。

しかしながら、この方法に於ても中間体（至）が比穀的
不安定であることから、ｍｅの面での制約がある。

かかる状況下に、本発明者らは前記式（９）で表わされ
る糖誘導体の効率的な製造法につき検討した結果、本発
明を完成するに到った。

すなわち本発明は前記式（７）で表わされるメチル４−
０−ベンシイ／Ｌ’−８−）リフルオロアセトアミド−
２，３，６−トリデオキシ−α−Ｄ−エリスロヘキセン
ー５−ビフノシドのメチリデン基の部分を還元すること
により式（８）で表わされるメチル４−０−ベンシイ／
ｖ−３−トリフρオロアセトアミドー２．３．６−）リ
ゾオキシ−α−Ｄ−エリスロヘキソビラノシドを得、次
いで化合物（８）を脱ベンゾイル反応に付することによ
り前記式（９）で表わされる糖誘導体を製造する方法に
関する。

前記式（７）で表わされる原料化合物および前記式（９
）で表わされる本発明目的化合物はいずれも公知である
（前高等、ｂｉＪ述）が、本発明は前記式（８）で表わ
される新規な中間体を経由する点に特徴があり、かかる
本発明方法によシ化合物（９）を収率よく効率的に製造
することができる。以下に本発明を更に詳創に説明する
。

メチ、／Ｉ／　４−０−ベンシイＩＶ−３−）！Ｊ７〜
オロアセトアミドー２．３．６−　）リゾオキシ−α−
り一エリスロヘキセンー５−ビヲノシド（７）の還元は
例えば水素添加法によ）実施することができる。水素添
加反応の溶媒としては、例えばメタノ−°ル、エタノー
ル等のアルコール系溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン等
のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶
媒等が用いられるが、酢酸エチルを用いるのが好ましい
。また触媒としてはパラジウム、白金等の金属触媒ある
いはこれらを担体に付着させた触媒等が用いられ、例え
ばバッジラム炭素、パラジウム−硫酸バリウム等を挙げ
ることができるが、パラジウム−硫酸バリウムが好まし
い。このようにして得られる中間体（８）は、前記中間
体（至）よ）もはるかに安定であって取り扱いが容易で
ある。さらに、本反応で５−エビ体を全く生成しないこ
とも本発明の特徴である。

メチル　４−０−ベンシイ／ｌ’−３−）リフルオロア
セトアミド−２，３，６−）リゾオキシ−α−り一エリ
スロヘキソピフノシド（８）の脱ベンゾイル化は、例え
ばアルコール系溶媒中または含水アルコール系溶媒中で
水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物を作用さ
せてもよいが、好ましくはメタノール中でナトリウムメ
チラートを作用させることにより行う。

このようＫして得られる本発明目的化合物であるメチ／
ｌ／８−）リフルオロアセトアミド−２，８，６−ドリ
デオキシーα−Ｄ−エリスロヘキソビラノシド（９）は
、例えば公知の方法（Ｊ。

Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、３２，２２８（１９７９））
に準じて、次の反応式に従って糖ハライド（２）とする
ことができる、 すなわち、化合物（９）を例えば２５％酢酸中で加熱還
流することによりメチル基を除去して弐〇〇で表わされ
る８−Ｎ−）リフルオロアセトアミドダウノサミンとし
、次いで例えば無水トリフルオロ酢酸を作用させるとと
くより弐０１）で表わされる１、４−ジー０−）リフル
オロアセチル−３−Ｎ−）リフルオロアセトアミドダウ
ノサミンを得、さらに塩化水素と反応させることによシ
糖ハライド（２）を製造することができる。

前記一般式（７）で表わされる原料化合物自体は公知で
あシ、例えば次の反応式に従って製造することができる
。以下に各工程を説明する０ Ｄ−マンノース（１）からメチ〜　４，６−０−ベンジ
リデン−２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロヘキソビラノ
シドー３−ウロース（３）の製造は公知の方法によシ行
なわれる（ホートン等、Ｃａｂｏｈｙｄｒ、　Ｒａｓ、
、　４４　、２２７　（１９７５）　）。

ケトン体（３）の７ミノ体（４）への変換はホートン等
の方法によシ行うこともできるが、ｇ媒中アンモニウム
塩の存在下、還元剤を用いることＫよって行なうことが
できる。反応〆媒としては、メタノ−１ｖｌエタノール
、ｎ−プロパノ−／Ｉ／、イソゾロパノール等のアルコ
−ノリ系溶媒、またはアｐコー／Ｉ’系溶媒とテトフヒ
ドロフフン、ジオキサン等のエーテル系溶媒トの混合溶
媒が用いられ、好ましくはメタノールが用いられる。ま
た、アンモニウム塩としては例えば塩化アンモニウム、
酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム等が用いられ、好
ましくは酢酸アンそニウムが用いられる◇さらに、還元
剤としては、リチウムポロヒドリド、ナトリクムボロヒ
ドリド、リチウムシアノポロヒドリド、ナトリウムシア
ノポロヒドリド等の水素化ホウ素化合物が用いられ、好
ましくは、リチウシアノポロヒドリドあるいは、ナトリ
ウムシアノポロヒドリドが用いられる。

この様にして、メチ／Ｌ／３−アミノー４，６−ペンジ
リデンー２．３−ジデオキシ−α−Ｄ−リボヘキソピラ
ノシド（４）がケトン体（３）かう従来オキシムを経て
２工程で製造されていたのが１工程に短縮出来、しかも
安全に製造出来ることに本方法の特徴がある。。

化合物（４）から化合物（７）までの製法は公知の方法
（前高ら、前述）に従って行うことができる。例えば３
−アミノ体（４）を有機溶媒中、トリフルオロアセチル により、メチ／ｌ’４．６−ペンジリデンー３−トリフ
ルオロアセチドアミド−２．３−ジテ゛オキシーα−Ｄ
−リポヘキソピフノンド（５）に導くことが出来る。反
応溶媒としては、エーテル、テトフヒドロフフン、ジオ
キサン等のエーテル系ｇｇ、クロロホルム、塩化メチレ
ン、四塩化炭素、塩化エチレン等のハロゲン化フルキｐ
系溶媒、ピリジン等がまた、トリフルオロアセチル チμクロリド、無水トリフルオロ酢酸等が用いられるが
、好ましくは塩化メチレン中、無水トリフルオロ酢酸を
作用させる０また、得られる８−トリフルオロアセトア
ミド体（５）の他に７％の３−二ビートリフ〃オロアセ
トアミド体が得られるが、後者は、四塩化炭素に不溶で
ちることから、簡便に除くことが出来、次工程での反応
溶媒が四塩化炭素が好ましいことから極めて都合が良い
０ この様にして得られる３−トリフルオロアセトアミド（
５）の酸化開裂は、ハロゲン化フルキル系溶媒中、Ｎ−
ゴロモコハク酸イミドを作用させることによう行なわれ
好ましくは、前工程で用い九四塩化炭素を用いる０１だ
、本反応が大量スケールで行なわれる場合は、Ｎ−ブロ
モコハク酸イミドの他に炭酸バリウム、そして触ＩＲ′
ｆｊｋのα、α−アゾビスイソグチロニトリ〜を加え九
四塩化炭素溶液を還流させ、これに、前工程で得られた
３−トリフルオロアセトアミド（５）の四塩化炭素溶液
を加えてゆくことＫよシ、反応の完結が達成出来る。

得られたメチ／Ｉ／４−０−ベンシイ／ｌ／−６−ブロ
モー３−トリフｐオロアセトアミ′ドー２．８．６−ド
リデオキクーα−Ｄ−リボヘキソビフノシド（６）の脱
臭化水素化反応は弗化銀、ジアザビシクロウンデセン等
によって行なわれる。好ましくは、ピリジン中、弗化銀
を用いる。

以下に参考例および実施例をあげて本発明を具体的に説
明する。

（参考例１） α−Ｄ−メｆｌＬ’マンノピラノシド８．９２にりをジ
メチルホルムアミド トキシトμエン１６．６８１ｙ及びｐ−ト〜エンス〃ホ
ン酸２００？を加え、７０℃にて、減圧下（５０〜１５
　０ｗｓＨｔ　）加熱攪拌し、反応終了后、氷水８８１
ｗ及び重曹５．８０ｋｆｌＣ反応液を注入して析出する
結晶を戸数した０このものをｎ−プロパノ−ｌｖｌｏｏ
ｋｆより再結晶して１５．３ｋｇツメ’Ｆ−ｉｖ　　２
，３．４．６−ジー０−ベンジリアー’Ｊ−（１−Ｄ−
マンノピラノシドを得た０（収率９０％）融点１０８−
１７２℃ （参考例２） メチ／Ｉ／２．８：４．６ージーＯ−ベンジリデン−α
ーＤーマンノピラノシド３．８７−をテトラしドロフラ
ン４０ｋｇＶＣｆｇかし−２５〜−４５℃にてｎ−ブチ
ｉｖｖチクムヘキサン溶液１３．７５７を加え、　　゛
同温度にて１．５時間撹拌した０反応終了後塩化アンモ
ニウム１．　６　９　ｋ，を含む氷水６０）ｃｆＫ反応
液を注入して析出する結晶を水３ｋｆ１およびトルエン
１２紛で順次洗浄して、乾燥するとメチ／ｌ／　４　、
　６−０−ベンジリデン−２−デオキシ−α−り一エリ
スロヘキソビラノシド１．　８　５　ｋ，が得られた。

（収率６　７　％　）　ＦＡ点ｔ７ｏ−ｉ７ｔ℃（参考
例３） メチ／ｌ’４，６ー０ーベンジリデン−２−デオキシ−
α−り一エリスロヘキソピフノシト５．１７ｋｆ及び酢
酸アンモニウム１４．０１６をメタノ−ｐｌｏｏｋｆＫ
ｇかし、これに室温にて９５％５％ナトリフムシツノボ
ロヒドリド９フ４加え、４時間攪拌した◇反応液に１０
％水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後
、塩化メチレン２　６　ｋＦで３回抽出した。有機層を
食塩水２６ｋｆで洗浄し、４％酢酸水２２に７で２回抽
出し、１０％水酸化ナトリウム水でアルカリとした後、
さらに塩化≦チ・・２０に２で３回抽出し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濾過することによシ、メチｌｖ３ー
アミノー４．６ー０ーベンジリデン−２．３−ジデオキ
シ−α−Ｄ−リボヘキソピラノシドの塩化メチレン溶液
６　０　ｋｇが得られた０（収率４９％）（４）の融点
は１１２−１１８℃（参考例４） 先に得られたメチ／ｖ８ーアミノー４．６ー０ーベンジ
リデン−２．３−ジデオキシ−α−Ｄ−リボヘキソピラ
ノシドの塩化メチレン溶液５　５．Ｏ　ｋｐにピリジン
４００Ｐを加え、氷水冷下、無水トリフルオロ酢酸２，
８３辱を加え、同温度にて３０分間反応させた。反応液
を重ＩＪ　４．　０　ｋ，を含む水４６ｋｐＫ注入して
、塩化メチレン層を水３２ｋｆで洗浄し、溶媒を溶去し
た０得られた残渣を四塩化炭素８６に，で洗い、濾過す
ると、メチル４　、　６−〇ペンジリテ°ンー３ートリ
フルオロアセトアミド−２．３−ジデオキシ−α−Ｄ−
リホヘキソビラノシドの四塩化炭素溶液３９にりが得ら
れた。（収率９０％）（５）の融点は６５−７５℃ＮＭ
Ｒ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣＪ、　）δ（ｐｐｍ）　２
．００（２Ｈ，ｍ）、８．３５（ＩＨ，ｓ）、１．６−
３．８５（２Ｈ，ｍ）、３．８−４．８５（４Ｈ，ｍ）
７．３（５Ｈ，ｂｓ）、７．７（ＩＨ，ｂｓ）（参考例
５） メチル４．６−０−ベンジリデン−３−トリフルオロア
セトアミド−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−リボヘギソ
ビヲノンドの四塩化次素溶液６４５ｋｌＫＮ−ブロモコ
ハク酸イミド３０？及び炭酸バリウム４１２を加えて、
１時間加熱還流して反応液を冷却後、不溶物をＦ去して
得られる四塩化炭素ｅ８液を２０％ハイポ水溶液２００
ｍｊで２回、飽和重曹水２００ｍ４次いで飽和食塩水２
００ｍノで順次洗浄し、有機層を濃縮して得られる残渣
をイソプロピル７ルコール ことによプメチル４−０−ベンシイ）ｖ−６−プロモー
３−トリフルオロアセトアミド−２．８．６−ドリデオ
キンーα−Ｄ−リボヘキソピラノシド５６、２ｆを得た
ｏ（’Ｉ’ｓ：率９２％）融点ｔｏｓ−ｉｉｏ’ｃＮＭ
Ｒ　（９　０ＭＨｚ　、　ＣＤＣ　Ｉ，　）δ（ｐｐｍ
）　２．０−２．２５（２Ｈ．ｍ）。

３、４−１７（２Ｈ．ｍ）　、３．５０（３Ｈ．　ｓ）
、４．０−４．４（ＩＨ。

ｍ）　、４．５−５．３（３Ｈ，ｍ）　、　７．８−８
．１．　（６Ｈ，ｍ）（参考例６） 先に得られたメチル４−０−ベンゾイル−６−プロモー
３−トリフルオロアセトアミド−２。

３、６−　）リゾオキシ−αーＤーリボヘキソヒ゛フ／
シ）’１４８ｆ’ｅピリジン８．　２　ｋｖに溶かし、
弗化銀１４８２を加え室温にて１日投拌した０反応液を
エーテル６　ｋｐに注入しシリカケ／Ｉ／２８６２を加
えて、を濾過しだｏｐ液を濃縮して、エーテ／Ｉ／１１
で希釈し、飽和硫酸銅水〆液１１で２回洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾幼し、ｐ過温Ｗ．溶去すると、メチ
Ａ／４−０−ベンゾイル−８−計りフルオロアセトアミ
ド−２．３．６−　）リゾオキシ−αーＤーエリスロヘ
キセンー５ービフノシド１００２が得られたＯ（収率８
６％）融点６９−７８℃ ＮＭＲ（　９０ＭＨｚ，ＣＤＣｊ１３）δ（ｐａｍ）　
ＩＪ５−２３５（２Ｈ，ｍ）。

８、４８（３Ｈ，ｓ）、４．５−５．０（４Ｈ，ｍ）、
５．５−５．７５（　ＬＨ，ｍ）　、７．３−８．２（
６Ｈ，ｍ）（実施例１） ノシド（８） メチ／Ｉ／４−０ペンシイ／Ｌ’−３−）リフルオロア
セトアミド−２．３．６−ドリデオキシーα−Ｄ−エリ
スロヘキセンー５−ピラノシド５０ｆｔ−酢酸エチル５
００ｍｊに溶かし、１０％パラジウム−硫酸バリウム１
６ｊ’を加え、常圧、室温で水素気流下１時間攪拌し、
濾過、留去すると、メチル４−０−ペンシイ、Ａｚ−３
−）リフルオロアセトアミド−２．３．６−トリデオキ
シーα−り一エリスロヘキソビラノシド４０？が得られ
た。

（収率８０％） ＮＭＲ　（　９０１ｖ１１（ｚ　、　ＣＤＣＪ，　）δ
（ｐｐｍ）　１２５（８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）１、
７−２．２　（２Ｈ　、　ｍ　）　＋　８．５７　（３
Ｉ（　、　ｓ　）　、３．８４　（ＩＨ　。

ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　４．１−４．６（２１（、
ｍ）、５．２８（ＩＨ。

ｄ，２Ｈｙ，）、　６．６２（ＩＨ，ｂｄ，　Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、　７、３−７．７（３Ｈ。

ｍ）、７．９−８．２（２Ｈ，ｍ） （５ｉＩ！施例２） メチ／Ｌ’４−０−ベンゾイル−３−トリフルオロアセ
トアミド−２．３．６−ドリデオキシーα−Ｄ−エリス
ロヘキソピラノシド５０２をメタノ−／１１５００〜に
溶かし、室温にて５、７Ｎ−ナトリウムメチラートを１
１．８Ｆ加え同温度で１日攪拌した０酢酸を加えて中性
とした後、反応液を留去して、アセトン１Δを加え溶か
した後、丞 無水硫酸マグネシウム１０２で乾燥し、Ｐ．ｆ＆後濃縮
し九〇得られた残渣をｎ−ヘキサン５００ｍＪで洗浄、
戸数後乾燥することによシ、メチル３−　ト　リ　フル
オロアセ　ドア　ミ　ドー　２．３．６−）　　リ　デ
オキシ−α−り一エリヌロヘキソピラノシド３４．７ｙ
が得られた。（収率９７％）融点１４５−１４７℃ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣ１１，）δ（ｐｌ）ｍ
）　１．３２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝１３２Ｈｚ）１．５−２
．２５（２Ｈ，ｍ）、２．３８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈ
ｙ、）３．５５（３Ｈ，ｓ　）、３．４−３．８（２Ｈ
，ｍ＞　、４．４２（ＩＨ。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｐｈはフェニル基をあらわす。） で表わされるメチル４−Ｏ−ベンゾイル−３−トリフル
   オロアセトアミド−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｄ
   −エリスロヘキソピラノシドを脱ベンゾイル化反応に付
   することを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるメチル３−トリフルオロアセトアミド−２
   ，３，６−トリデオキシ−α−Ｄ−エリスロヘキソピラ
   ノシドの製法。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｐｈはフェニル基をあらわす。） で表わされるメチル４−Ｏ−ベンゾイル−３−トリフル
   オロアセトアミド−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｄ
   −エリスロヘキセン−５−ピラノシドを還元することに
   より式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｐｈはフェニル基を示す。） で表わされるメチル４−Ｏ−ベンゾイル−３−トリフル
   オロアセトアミド−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｄ
   −エリスロヘキソピラノシドを得、次いで脱ベンゾイル
   化反応に付することを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるメチル３−トリフルオロアセトアミド−２
   ，３，６−トリデオキシ−α−Ｄ−エリスロヘキソピラ
   ノシドの製法。